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CD47
靶点的“战国时代”
2023-10-07
·
药智网
核酸药物
PD-1
赛道愈发内卷,全球药企都在寻找“下一个
PD-1
”。伴随自身释放出的泛癌药潜力,及
吉利德
、
艾伯维
和
辉瑞
等MNC巨头的助力,
CD47
赛道逐渐火热,
CD47
靶点的战国时代也正式开启。01下一个
PD-1
?没那么简单尽管如今
PD-1
已成“内卷之王”,但淹没不了它成就年销售额几十亿美元甚至超百亿美元“全球药王”的历史。由于
CD47
的作用机制与
PD-1
类似,又能广泛表达在不同的癌细胞,所以
CD47
被看成是下一个
PD-1
。从作用机制看,
CD47
与
SIRPα
结合后向巨噬细胞传递“别吃我”信号,从而抑制其吞噬作用,同时也造成巨噬细胞无法将
肿瘤
抗原提呈给特异性免疫细胞。因此,阻断
CD47
-
SIRPα
通路具备泛癌种治疗的潜力,总体作用机制和
PD-1
/
PD-L1
有诸多相似之处。正因如此,全球药企都希望再现
PD-1
的传奇,从
CD47
赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计,目前全球已有超百款针对
CD47
靶点的药物处于临床研究阶段,涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中,仅国内就有36款产品进入临床阶段,涉及
天境生物
、
康方生物
和
信达生物
等超30家药企。不过,由于
CD47
容易出现安全性问题,研发失败率高,至今没有一款
CD47
靶向药物能获批上市。靶向
CD47
药物安全性问题图片来源:广发证券这是因为,
CD47
不光表达在
肿瘤
细胞,还表达在人体内红细胞上,在杀伤
肿瘤
时会波及到红细胞,引发
贫血
、
血小板减少症
等血液毒性问题。此前已有不少
CD47
在研药物栽在了安全性问题上。例如,此前有3款在研药物都因发生严重溶血反应而折戟沉沙。可见,由于结构的独特性、表达的广泛性、临床验证安全隐患较大和技术门槛较高等多因素制约,靶向
CD47
药物的研发难度显著高于抗
PD-1
单抗,
CD47
想成为“下一个
PD-1
”并不容易。02针对Fc结构域的改造策略,为何接连败北?为了解决细胞毒素的问题,各大药企都采取了不同的研发策略。在
CD47
药物研发上,抗体亚型的选择十分关键。一般而言,针对免疫细胞上靶点,多选
IgG4
抗体,如K药、O药;针对
肿瘤
细胞表面靶点,多选择IgG1抗体,如
美罗华
、
赫赛汀
等。由于
CD47
在
肿瘤
细胞表面表达,理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体,但由于
CD47
在正常细胞中的广泛表达,IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。这意味着,IgG1单药可以展现出一定的抗
肿瘤
活性,但可能存在安全性问题。而临床上,Fc效应器功能较弱的
IgG4
、IgG2亚型单抗单药基本无效,多以联合用药为主。IgG亚型图片来源:
宜明昂科
招股书为此,
吉利德
Magrolimab
选择在Fc端采用
IgG4
亚型而非IgG1亚型,通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标,并选择联合化疗药物
阿扎胞苷
治疗高风险
AML
(
急性髓系白血病
)和
MDS
(
骨髓增生异常综合征
,无法进行诱导化疗的患者)。但最终结果说明,这一策略行不通。图片来源:广发证券另一边,
ALX Oncology
同样在Fc结构域上做文章,却是采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞,因而不会对红细胞造成伤害。实际上是放弃了
CD47
抗体引发的杀伤作用,仅利用其将
肿瘤
细胞充分暴露,联合其他疗法杀死
肿瘤
。但是,这种研发策略仍未改变
CD47
靶向药对红细胞的强结合特性,依然会发生影响疗效的“抗原沉默效应”,依旧行不通。03新策略、新技术路线,
CD47
靶点的“战国时代”针对Fc结构域的改造策略接连败北,最终能否成药的希望,便落在了针对
CD47
亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对
CD47
亲和力的改造策略,其实就是只结合
肿瘤
细胞的
CD47
,不结合红细胞等正常组织的
CD47
,实现方式有两种:要么利用特殊的
SIRPα
结合
CD47
的结构域,要么筛选只针对
肿瘤
CD47
的特殊偏向性抗体。例如,
辉瑞
斥资22.6亿美元收购的
Trillium Therapeutics
,以及国内药企
宜明昂科
、
天境生物
和
康方生物
,都是采取这种策略来研发CD47药物。全球范围内主要临床阶段的靶向
CD47
的融合蛋白和单抗图片来源:
宜明昂科
招股书
Trillium Therapeutics
的改造策略是利用特殊的
SIRPα
结合
CD47
的结构域,通过天然变体V2的Domain1(一种特殊的
SIRPα
亚型)来结合
肿瘤
细胞表面的
CD47
,研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。
宜明昂科
也采用了上述改造策略,不过结构设计存在差异。据招股书显示,
宜明昂科
开发的
IMM01
(SIRPαV2D1-Fc融合蛋白)具有与
CD47
结合的一个工程化的人类SIRPα结构域,在体外研究中,并不与人体红细胞结合,并对该结构域采取了去糖基化的修饰,降低了该分子的免疫原性,减少血液毒性,避免抗原沉默,并具有更好的药代动力学特征。另外,
IMM01
选择了具有Fc受体结合能力更强的lgG1型抗体,能引发更强的Fc效应功能,使其能够发挥对巨噬细胞的全面激活属重要的双重作用机制,兼顾了疗效和安全性。目前,
宜明昂科
布局了7款
CD47
药物,其中进度最快的
IMM01
正在推进多项联合疗法(包括
阿扎胞苷
、
替雷利珠单抗
、
伊尼妥单抗
、
硼替佐米
+
地塞米松
)。
宜明昂科
的
CD47
研发管线图片来源:宜明昂科官网另一边,
天境生物
和
康方生物
选择筛选只针对
肿瘤
CD47
的特殊偏向性抗体的改造策略。其中,
天境
利用红细胞反向筛选方式筛选到主要结合
肿瘤
CD47
的抗体
Lemzoparlimab
(
TJC4
,来佐利单抗),并选择
IgG4
亚型,不过临床研究结果显示,在未采用“预激剂量”给药的情况下均显示出良好的安全性和耐受性,此前已于2023年4月在中国启动了治疗
MDS
的Ⅲ期临床研究。
康方
也基于反向筛选思路开发了
Ligufalimab
(AK117,
莱法利单抗
),同样选择
IgG4
亚型抗体。根据临床研究显示,无论单药或联合化疗、联合双抗±化疗,
AK117
在
血液瘤
或
实体瘤
中总体安全性良好且无种族差异,而且AK117是目前国内唯一针对
三阴乳腺癌
适应症的
CD47
靶向药物,联合
阿扎胞苷
治疗
MDS
的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。另外,
信达生物
研发了
CD47
单抗Letaplimab(IBI188),正在开展
非霍奇金淋巴瘤
、
卵巢癌
等多种适应症。根据Ia期临床研究结果显示,
IBI188
安全性良好,单药使用后整体
贫血
发生率为15%,3例3/4级不良反应。除了上述研发策略外,目前市场上也有一些药企尝试多种双抗的研发,包括
CD47
/
PD-L1
双抗(如
迈威生物
的
6MW3211
、
百奥泰
的
BAT7104
)和
CD47
/
CLDN18.2
双抗(如
康方
的
AK132
、
宝船生物
的
BC007
)。04结语国产药企在
CD47
赛道上的布局相当积极,涌现了不少敢于尝试的探索者,既有不同以往的研发策略,也囊括了单抗、联合用药、融合蛋白和双抗等各种技术路线。不过,国产药企若想先于海外药企摘得全球首款
CD47
药物,还需时间验证。参考资料:1.《
天境生物
-IMAB.US-根植
肿瘤
免疫,持续创新超越-220102》,广发证券2.《《CD47前途之辩》,医药投资部落,2023-09-253.《CD47废墟之上,如何筑起高楼?》,猎药人俱乐部,2023-09-26声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Trillium Therapeutics, Inc.
迈威(上海)生物科技股份有限公司
Gilead Sciences, Inc.
[+9]
适应症
贫血
急性髓性白血病
卵巢癌
[+7]
靶点
CD47
PD-1
SIRPα
[+2]
药物
Anti-dyskinesia therapeutic(Bio3 Research)
Burfiralimab
利妥昔单抗
[+15]
标准版
¥
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