Lemzoparlimab

2024年，中国创新药BD交易市场格外火热。根据研究报告显示，2024年我国药企共完成94笔license-out交易，总交易金额高达519亿美元，同比增长26%；其中首付款41亿美元，同比上涨16%。图1.2018-2024年中国药企licence-out交易数量及首付款（数据来源：医药魔方）进入2025年，这一势头仍在延续。据悉，在刚刚过去的第一季度，就已经出现了超20笔涉及中国药企全球授权的交易，这其中就包括罗氏豪掷超10亿美元淘金信达生物，以及乐普生物就一款临床前ADC与ArriVent达成一笔超12亿美元的重磅合作。事实上，这还只是序幕，在专利悬崖的压力下，海外大药企当前对于中国创新药空前热情，并计划进一步“扫货”。这意味着，BD交易有望在今年再创新高。而在一片热闹之中，不少国内药企已经尝到了甜头。比如映恩生物，其成立仅六年license-out就已卖出超60亿美元，这推动其在近期成功登陆港交所，并以113%的涨幅创下18A企业历史最高纪录。另外吃到BD红利的还有百利天恒，2024年其不仅实现了扭亏为盈，并且净利大幅增长575%来到37.08亿元，而这离不开一笔史诗级BD——2023年年底，BMS就BL-B01D1与百利天恒达成了总交易额84亿美元的天价协议，光首付款就高达8亿美元。 图2.2020-2024年中国药企licence-out“退货”率（动脉网统计，截至2025年4月）但任何事物都有两面性，BD失败的消息同时也在传来。据动脉网不完全统计，截至2025年4月20日，在2020年已完成的62起license-out交易中，目前有25起已明确终止合作，“退货率”为40%。而2021年和2022年的“退货率”当前也已来到20%左右，并且有不少都是在今年宣布“分手”，比如诺诚健华的奥布替尼以及石药集团的ADC项目EO-3021等。事实上，这只是冰山一角，埋在水下的还有更多。这意味着，在经历过去两年疯狂的BD浪潮之后，国产创新药当前已经来到“清算”阶段。01“分手”，很难体面进入2025年，国产创新药在BD层面的纠纷就一直不断。而在这之中，闹得最激烈的无疑是诺和诺德与亨利医药：2025年2月，诺和诺德指控亨利医药涉嫌欺诈，在2023年底达成交易前，创始人黄某故意隐瞒了ocedurenone的负面临床试验数据，因此向其索赔8亿美元。无独有偶，三叶草生物近期同样深陷BD纠纷。2025年3月，三叶草收到全球疫苗免疫联盟（GAVI）的书面通知，对方声称要单方面终止预购协议，并要求三叶草退还预付款项2.24亿美元。GAVI表示，截至2025年仅收到约1200万剂疫苗，远低于合同约定数量，因此要求退还预付款。但三叶草目前拒绝退款，认为该要求缺乏依据，并将采取必要措施维护自身权益。除此之外，石药与Elevation Oncology以及诺诚健华与渤健等，近期也都因为“分手”有一些小摩擦。对此，某资深投资人表示，“毕竟是几亿甚至是高达几十亿美元的合作，所以一旦出现问题，想要和平解决并非易事。”那么，到底是因为什么让双方最终走到“分手”这一步？无法体面的关键原因又在哪？这得从多个维度来看，首先一点就是后续临床数据欠佳。以最近终止合作的石药与Elevation为例，2022年7月，Elevation以近12亿美元总价从石药引进Claudin18.2 ADC项目EO-3021/SYSA1801，但不到三年后，其美国临床一期数据让Elevation深感失望，ORR仅为22.2%，与初期47.1%的数据差距较大，无法再向下推进。图3.全球CLDN18.2 ADC研发管线（动脉网统计，数据截止：2024.05）其次是管线竞争格局的千变万化。2024年8月，默沙东宣布退回科伦博泰SKB315的权益，虽然该靶点备受期待，但截至2024年4月，全球已有4款Claudin18.2 ADC进入临床Ⅲ期，目前还处于Ⅱ期的SKB315显然不具备优势。对此，某资深投资人表示，“对于那些同质化竞争激烈、临床进度滞后的靶点，海外药企宁可放弃首付款，也会果断选择终止合作。”然后是“买方”自身战略的调整，这也会使国产创新药被迫出局。以Coherus为例，2024年1月其选择“退货”君实生物JS006，而这其中的导火索源于一次收购，2023年9月，Coherus收购了SurfaceOncology，在重新清点管线后，为将资源分配给管线中最有前途或最具竞争力的候选产品，Coherus认为，终止与君实生物在TIGIT项目上的合作符合利益最大化原则。事实上，在当前市场寒冬下，“买方”的战略调整只会更加直接和迅速。最后是政策层面的变化，这里特指“朝三暮四”的FDA。2019年，在美国癌症研究协会会议上，FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur鼓励中国制药公司为美国市场带来更多PD-1/PD-L1抑制剂，以此加大竞争，进而降低美国用药价格。但真当中国企业拿出一堆PD-1、PD-L1时，FDA又拒绝认账，开始挑各种毛病，这让国内企业始料未及。以首个闯关FDA的国产PD-1信迪利单抗为例，这原本是一笔跨时代的BD交易，但在2022年12月还是无奈按下了暂停键：礼来将权利退回给信达生物。这其中的关键因素在于FDA碰壁——FDA拒绝信迪利单抗治疗非鳞状非小细胞肺癌的在美上市申请，认为该申请仅基于在中国进行的Ⅲ期临床，不足以在美国获得批准。但舆论却站在了另一边，因为信迪利单抗在美国获批之后，将比现有的同类产品价格降低40%，这显然动了默沙东等美国企业的蛋糕，因此果断选择将其挡在门外。除此之外，行业风口的转移以及同质化竞争引发的内卷旋涡等，也会促使BD合作的泡沫破裂。不难发现，虽然“退货”的理由各有不同，但其实都可以归纳为一个关键因素，即生存焦虑。02“退货”之后，失去的不仅仅是钱一旦合作终止，就意味着后续里程碑款项就成为了“过眼云烟”，这对于国内药企来说，无疑是一笔巨大的损失。据SRS ACQUIOM统计，2023年我国创新药里程碑达成率仅为22%，并且阶段越往后，达成率越低。 图4.生物制药领域2023年年中到期的各研发阶段里程碑事件达成情况（图源：研发客）这也就是说，绝大多数国产创新药最后只能拿到首付款，而首付款恰恰是最低的一笔收入。因为我国创新药License out长期遵循“高总金额、低首付”的叙事逻辑，所以首付款往往只占到总交易额的2%～5%左右，以石药集团Claudin 18.2 ADC为例，其与Elevation的合作首付款仅2700万美元，后续的11.68亿美元里程碑付款需要跨越三期临床试验到商业化阶段才能获得，但从最后的结果来看，因为在I期就已经终止合作，所以石药最终只拿到一小部分收入。对此，某药企负责人谈道，“作为‘甲方’的MNC，始终掌控着交易的核心话语权。再加上国内药企都渴望与MNC合作来换取现金流，所以在交易的过程中更容易妥协，因而造成首付款金额普遍较低。但这对于MNC来说，则是利好，因为当项目推进受阻时，其只需要付出极小的代价。”事实上，这并不是国内药企在合作终止后唯一吃亏的地方，突然停止的管线以及市场信心的崩盘等，同样是亟待收拾的残局。2023年9月，天境生物发布公告，全面终止与艾伯维就CD47单抗在研药物——来佐利单抗(lemzoparlimab)等产品的合作协议。作为一家尚未有产品实现商业化的创新药企业，天境生物的现金流严重依赖BD收入，但随着艾伯维的退出，其只有通过砍管线来勉强度日。于是到2024年7月，天境生物创新管线仅剩3条；2025年1月，其又宣布暂停开发CD73单抗Uliledlimab（尤莱利单抗）。而接连传出的“负面”消息，会引起一系列连锁反应，最为明显的就是后续很难再找到合适的“买方”。对此，某资深投资人谈道，“对于一家‘硬实力’还不够强的biotech来说，当一款产品在需要大量烧钱的阶段时，合作被终止就等于提前‘死亡’。一是突然没了现金流来源；二是其市场信心会严重受挫，后续只有在临床试验中披露非常好的数据时，才能够再度找到‘买方’，但这种可能性微乎其微。”究其原因，还是在于买卖双方风险承担的不对等，于是，“NewCo”模式开始脱颖而出。据统计，2024年中国创新药企通过NewCo模式达成的交易金额已突破600亿元，较2023年增长54%。进入2025年，NewCo模式仍然保持高增长态势，光是在今年1月，就已经有5家公司通过NewCo模式成立。 图5.NewCo模式与License-out模式差异对比（动脉网制图）与传统的license-out相比，NewCo模式最为明显的差异就在于买卖双方更深度的绑定。因为它完全脱离主体，需要重新成立一家新的公司，并由买卖双方共同运营，这与license-out将所有决定权都交由MNC显然更加合理，其不仅可以规避风险，同时也可以将利益最大化和长期化。国内药企显然也意识到了这一点，以康诺亚为例，过去半年，其已经快速完成了3笔NewCo交易，潜在总金额11.4亿美元，占其总营收的比例高达95%。而能有如此表现，这与其战略选择不无关系：通过快速临床推进建立数据壁垒，以灵活授权交易获取生存资源，在风险可控的前提下探索国际化和平台化转型。03保持理性，切忌将BD当做“救命稻草”不少行业人士推测，经过这两年汹涌的海外BD浪潮之后，未来几年国产创新药“退货”事件会愈发增多。这并非危言耸听，但这也并不是什么新鲜事，因为在欧美成熟市场，创新药交易的变换更迭早已习以为常。据Cotellis数据库统计，FDA批准的新药中，80%的新药都经过一次或一次以上的交易。这也就是说，“被退货”其实才是大概率事件，这与创新药“九死一生”的定律十分契合。对此，某资深投资人谈道，“BD本身就像在‘赌石’，尤其是当前越来越多的交易开始聚焦在早期甚至超早期管线，这一特性会体现地更为明显。毕竟早期分子面临的变数非常多，一旦有任何风吹草动都有可能立马终止，即便是像辉瑞这类头部MNC，其临床成功率也不到5%。”因此，在当前一片热闹之中，我们更需要理性看待BD这一事件的本质。 图6.中国创新药融资总金额与License-out交易总金额对比（数据来源：医药魔方）一方面，在退出与生存压力并重的市场环境之下，BD的确可以解燃眉之急，甚至是帮助一部分国内药企逆天改命。近一两年，这样的成功案例比比皆是，数据刚好也可以验证这一点，据华泰研究报告显示，2024年1-11月我国创新药BD的首付款高达62.73亿美元，比企业直接融资金额的39.77亿美元多出近一倍，BD显然已经成为国产创新药最重要的现金流来源。但在另一方面，也需要认识到，能够被BD，并不意味着完美结局，因为其不仅要面临被抄底的境遇，同时还要承受与MNC交易带来的巨大对赌压力。事实上，在无比考验长期主义的创新药领域，比起license out刚开始市场反应的急不可待的欣喜，随后的困难与挑战反倒更值得警惕，尤其是在“中美关税战”愈演愈烈的当下，海外交易的不确定性会更强，相应地，交易失败的概率也会更大。所以，BD应该是一种权衡利弊后的选择，而不是一次“病急乱投医”的尝试。下一步，对于国产创新药来说，想要成功出海，一定是需要新的东西来证明自己，比如领先全球的研发进度，或者对标全球更优的临床数据，再或者大幅领先的全球销售额等，而这实际上就是创新药亘古不变的市场逻辑，即过硬的临床数据以及巨大的商业化前景。只有这样，即使有一天被退货，也有“再嫁”MNC的机会和底气。* 参考资料：1.《中国ADC的泡沫正在破裂》——医曜；2.《中国创新药License-out“集体”被退回，行业开始最后清算？》——MedTrend医趋势；3.《假的中国创新药退货潮》——瞪羚社。*封面图片来源：123rf如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

康方生物用实力诠释了“强者没有寒冬”。 10月11日，康方生物以61.28港元每股（较上一交易日折让约4.99%）的价格配售3170万股，募资净额为19.2亿港元，这是康方生物年内第二次进行股票配售。据业内人士指出，本次认购的投资者以长线基金为主。 康方生物在本次股票配售完成后，公司预计现金、其他短期金融资产定期存款总额超过82亿港元。 在公司原有现金储备丰厚的背景下，相信公司未雨绸缪的募资很可能是基于公司年内推进了多项全球多中心临床，由于AK112海外临床由合作伙伴Summit负责，相信其中最重要的主角是CD47抗体AK117（连开两项MRCT）。 “天坑靶点”CD47，显然市场拥有很大分歧，为何康方生物选择死磕？值得细品。 01 CD47一路受挫，AK117前路光明 说CD47是“天坑靶点”不是没有道理的。 2023年可以说是CD47管线集中“爆雷”的大年，吉利德花费49亿美元收购的核心管线Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS三期临床ENHANCE失败（随后2024Q1完全将Magrolimab的余下临床全部移除出研发管线），艾伯维在同年决定终止与天境生物Lemzoparlimab的合作（合作潜在总价20亿美元）；除了MNC押注的分子纷纷折戟外，最早布局CD47靶点的先驱Arch Oncology也宣布终止其在CD47抗体上的研发工作，而另一家核心管线为CD47药物的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床，转向ADC的研究开发。 可从全球CD47单抗与融合蛋白研发情况看到，2019年以前进入临床的管线几乎“全军覆没”。 巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞，能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞，属于人体的先天性免疫。而CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的最有前景的靶点之一，由于CD47在于肿瘤细胞上高表达，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47相关管线，通过阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。 那么，过往遇挫的管线问题出在哪里？ 成药难点基于两个大的层面：1）血液毒性：CD47还维持着人体内的红细胞平衡，部分初代CD47抗体与正常的红细胞结合导致血凝反应、血小板减少等副作用，造成严重血液毒性；2）疗效不足：这个层面牵扯到CD47药物在有效性和安全性上的平衡，一方面抗原沉默可能削弱部分CD47药物有效性，另一方面部分开发者为了降低血液毒性副作用在改良药物时选择了IgG4亚型的Fc端，阉割了抗体的杀伤力，使得药物效力进一步下降。 针对这些问题和经历了先驱们的早一代改良方法的失败（包括：改造抗体Fc端、预激给药等），新一代药物的开发者普遍的改造方式集中在这几个方面：1）海选只识别癌细胞CD47的抗体（或红细胞反筛选）；2）将CD47做成双抗或者主开联合疗法临床，发挥“1+1＞2”的作用；3）将目光放在SIRPα上（特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略）。 康方生物的AK117，在成药性上无疑是颇具希望的。 康方生物的的AK117，是一款不诱导红细胞凝集的CD47阻断抗体，在红细胞凝集试验中其在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集（Hu5F9-G4在低至4.1nM的浓度下可诱导），这背后机制AK117与两个CD47蛋白结合构像相关。 另外，在已经完成的I期爬坡试验中，AK117最高给药队列为45mg/kg QW，各个剂量爬坡队列受试者中均未发生剂量限制性毒性（DLT）和未出现有临床意义的贫血。 疗效层面，康方生物在ASH 2023大会公布的高危骨髓增生异常综合征 （HR-MDS）的Ib期临床数据显示：在27例可评估的患者中，完全缓解（CR）率为48.1%，总缓解率（ORR）为 85.2%。 尽管样本量不大，这样的初步数据丝毫不弱于过往吉利德、艾伯维同类管线的疗效表现。 02 布满荆棘路途终点的奶与蜜 AK117，为何值得康方生物这样“大动干戈”？是时候谈论市场空间问题。 CD47靶点的核心适应症市场必然离不开骨髓增生异常综合征（MDS），然而该适应症市场潜力往往被投资者极大的低估。 MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，又被称为“白血病前期”，其特征是骨髓、红细胞和巨核细胞祖细胞的发育异常，导致骨髓不能正常生成血细胞，出现外周血全血细胞减少、骨髓细胞增生以及病态造血，约1/3的MDS患者可进展为急性髓系白血病（AML）。当前，MDS治疗方案仍比较有限，患者多因细胞减少症相关的并发症或AML而死亡。 目前，全球每年MDS新增病例约10万例，中国MDS每年新发患者数量约2万人，以目前常用的药物阿扎胞苷为例，国内药物市场至少在10亿以上量级；美国MDS每年新发病例约4万人，死亡7000例/年。 目前低危MDS患者采用对症支持治疗手段为主，主要治疗目标为改善细胞减少症并减少输血，患者总体生存期差异很大（3-9年）且在5年内转化为AML概率为5-50%。 据高盛研报提供的数据显示，红细胞成熟剂罗特西普（Luspatercept ）在2023年实现了10亿美元的全球销售（其中美国的销售额为8.11亿美元），推测约5亿美元可能与低危MDS适应症市场相关；另外，美国Biotech公司Geron则是预计自家端粒酶抑制剂Imetelstat在低危MDS的总可寻址市场（TAM）为35亿美元。 相比低危MDS，中高危MDS占MDS总人群45%，患者中位年龄值较大，患者的中位生存期约18个月，急切需要更有效的创新治疗药物。 目前中高危MDS主要采用去甲基化药物（阿扎胞苷和地西他滨）或造血干细胞移植进行治疗，其中老年不耐受移植的患者主要采用去甲基化治疗，但存在ORR率较低、缓解维持时间短；另外，接受去甲基化治疗失败后的患者预后非常差，中位总生存期小于6个月，不到1/3的患者能存活1年，拥有大量未满足需求，据第三方机构推算，高危MDS预期市场规模至少在10-20亿美元。 血液瘤领域，AK117目前另一个主要适应症是急性髓细胞白血病（AML），AML成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。尽管AML相关药物研发竞争激烈，数据显示2021年其市场规模接近10亿美元，预计2027年将达到约20亿美元。 03 联用背后的坦途 尽管过往CD47研发前辈们适应症探索集中在血液瘤，但谁说CD47不能干实体瘤？ 2024年，康方生物不仅在8月开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球二期临床，随后在9月便开展AK112联合AK117对比K药一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌三期临床，这也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法三期临床。 据康方生物介绍，CD47的上调，除了可抑制巨噬细胞的吞噬作用以外，也可抑制VEGF/VEGFR抑制剂的抗肿瘤作用；因此，同时阻断VEGF和CD47，可有效抑制抗血管生成治疗而诱导的免疫抑制途径，同时加强巨噬细胞吞噬作用，提高抗肿瘤疗效。 从康方生物的研发管线布局看，AK112与AK117的联用贯穿多个瘤种，包括胃癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠等。另外，AK117与AK104联用主要集中在胃癌领域。 以复发/转移性头颈部鳞状细胞癌为例，过往EXTREME方案、K药联合化疗的中位OS普遍在1年左右，患者预后较差。 康方生物在2024 ESMO大会公布的AK112联用AK117组合二期研究数据显示（入组30人、56.7%的患者为CPS≥20）：10例患者的AK112单药组ORR为30%、DCR为80%、中位PFS为5个月，20例患者的AK112联用AK117组ORR、DCR和PFS分别为60%、90%和7.1个月（20例患者中包括11例CPS≥20和9例1≤CPS<20患者）。 与AK112单药组对比，AK112与AK117的组合使得ORR翻倍的同时PFS也有很大的提升。若以该项二期临床与K药的KEYNOTE-48横向比较，可以得出AK112的AK117组合在ORR层面可能具备超越的潜力；另外，K药联合化疗组在KEYNOTE-48研究中面向PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者取得了4.9个月的中位PFS，而AK112与AK117的组合在没有引入化疗的情况下在早期数据做出了7.1个月的mPFS，或许可以期待一下未来AK112与AK117更多的组合。 安全性方面，30名患者中有20名患者 (66.6%)发生了治疗TRAE，仅有1名患者经历了3-4级 TRAE，未发生TRAE导致治疗停止或死亡。 （图源：医药杂谈社） K药单药作为目前PD-L1阳性(CPS≥ 1）复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线疗法，基于AK112与AK117组合表现出的潜力和K药历史数据对比，很有可能做出“围殴式”的优效。 在未来，AK112+AK117或加上化疗的策略，能否对K药单药或加化疗的一线疗法进行全面迭代？我们拭目以待。 结语：从康方生物整体的布局来看，AK112的海外临床的成功与否是一个决定性的奇点，那么AK117的成药与否，不仅是公司的一次豪赌，同时也是公司管线全面开花迭代冲击K药宝座的一个关键僚机。若皆成，大概率将会把康方生物带到一个无与伦比的高度。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。