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/ Active, not recruiting临床1期 一项在健康受试者中评价TG103注射液对缬沙坦胶囊、华法林钠片、阿托伐他汀钙片和地高辛片的药代动力学影响的I期临床试验
主要目的:
队列1:在中国健康受试者中评价TG103注射液对缬沙坦胶囊和华法林钠片的药代动力学(Pharmacokinetics,PK)影响。
队列2:在中国健康受试者中评价TG103注射液对阿托伐他汀钙片和地高辛片的PK影响。
次要目的:
队列1:在中国健康受试者中评价TG103注射液多次给药的PK特征和免疫原性;评价TG103注射液对华法林钠片药效动力学(Pharmacodynamics,PD)的影响;TG103注射液、缬沙坦胶囊和华法林钠片的安全性和耐受性;初步探索中国健康受试者中TG103注射液对QTc间期的影响。
队列2:在中国健康受试者中评价TG103注射液多次给药的PK特征和免疫原性;评价TG103注射液、阿托伐他汀钙片和地高辛片的安全性和耐受性。
一项多中心、非随机、开放、平行对照、单次给药,评价TG103注射液在肾功能正常和肾功能不全受试者中的药代动力学特征的Ⅰ期临床试验
主要目的:
评价肾功能正常和肾功能不全受试者单次皮下注射TG103注射液后的药代动力学特征。
次要目的:
评价肾功能正常和肾功能不全受试者单次皮下注射TG103注射液后的免疫原性; 评价肾功能正常和肾功能不全受试者单次皮下注射TG103注射液后的安全性和耐受性。
中国健康受试者不同部位皮下注射TG103注射液的生物利用度比较研究
主要目的:比较中国健康受试者在不同给药部位皮下注射TG103注射液的相对生物利用度(bioavailability, BA)。
次要目的:评价中国健康受试者不同给药部位皮下注射TG103注射液的免疫原性; 评价中国健康受试者不同给药部位皮下注射TG103注射液后的安全性 和耐受性。
100 项与 天境生物技术(天津)有限公司 相关的临床结果
0 项与 天境生物技术(天津)有限公司 相关的专利(医药)
短短过了几个月,天境杭州与赛诺菲的BD就掀起了波澜。2024年九月,天境杭州以大约2.5亿人民币的首付款拿到了CD73单抗的尤莱利单抗(Uliledlimab)的大中华区开发及商业化权益,且该药的后续临床推进主要是由天境杭州负责。
而昨晚海外的天境生物(I-MAB)却传来消息,公司宣布放弃CD73单抗的开发,转而将重点放在推进CLDN18.2/4-1BB双抗Givastomig(TJ-CD4B)的开发上,同时,I-MAB在美股股价迎来了大涨。
一次对管线研发的放弃,得到的却是股价大涨的结果,背后的逻辑是什么?
01
天境生物情况回顾
先叙述本次天境生物的决策,需要先了解两个点:其一,天境生物此前完成了境内境外的拆分,境外的天境生物在纳斯达克名为I-MAB;其二,赛诺菲与天境生物的BD发生在分拆之后,也就是说与其交易的是国内的天境杭州,而本次宣布放弃开发的是境外的I-MAB。
首先是天境生物的坎坷历程。天境生物原本是由三境生物和天视珍合并,2020年在美国纳斯达克上市,也就是现在的I-MAB。之后的故事并不美好,天境生物股价的峰值与中国biotech整体板块的估值巅峰可以对应,在2021年Q2-Q3左右,超过了60亿美元,之后便是一路下坡,如今市值已经不到一亿美元。其中比较知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47单抗在以19亿美元巨额资金BD给艾伯维后被退货。
之后便是“分家”。在国内资本市场的寒冬阶段,天境生物面临国内的杭州天境的一次巨额对赌压力:如果杭州天境在境内没有上市成功,天境生物就需要拿出2亿美金来回购股东们手里的股票。在天境生物自身市值都不到2亿美元的情况之下,这笔资金无疑是个巨额数字,于是拆分境内资产给杭州天境的股东,成了一个无奈之下的选择。
而境外的天境生物则专注于在海外发展,让自己成为一家美国底色的biotech。它带走的管线包括一条CD73单抗和两条双抗。当然,三条临床阶段管线的权益都不包括大中华区,大中华区的权益属于境内的天境生物。
(I-MAB管线)
之后便是第二个点,境内的天境生物,它现在的名称为TJ biopharma,手上留有多条临床III期阶段接近商业化的资产,不过可以看到在权益上,即将商业化的资产天境的权益都限于中国或大中华区。
(天境杭州管线)
而赛诺菲和天境杭州就是在这样的背景之下达成BD的,这在当时被看成是境内天境生物的一次翻身仗:将大中华区的权益卖出了总付款19.5亿人民币的高价格。
而如今境外的I-MAB选择终止研发CD73单抗,不免有些戏剧性,境外的I-MAB决策宣布,I-MAB获得了投资者认可,但在部分市场投资者的眼里:赛诺菲间接当了一回“接盘侠”。
02
CD73单抗本身
在管线上,如何看待CD73单抗,为什么境外的I-MAB要选择放弃该管线的开发?
先从机制开始叙述。CD73单抗同样是与PD-1单抗联用,来提高免疫细胞功能的。如图所示,CD73是一种酶,将单磷酸腺苷(AMP)水解成腺苷(途中的ADO),而腺苷在肿瘤微环境中一方面可以削弱免疫细胞如T细胞,NK细胞的杀伤效应,另一方面可以促进肿瘤的血管生成与肿瘤细胞的增殖。
(图片来源:I-MAB官网)
从这个角度出发,阻断AMP转化成腺苷,就可以增强免疫细胞的抗肿瘤作用,因此才会有从CD73这个腺苷转化酶上下手的思路。
(图片来源:药闻窗)
竞争格局如图所示,阿斯利康的Oleclumab遥遥领先,2022年开始三期临床,预计2026年5月读出顶线数据,主要适应症是NSCLC,这与天境生物的尤莱利单抗是一样的。这个靶点也主要是在2020-2022年极度热门。
早期的数据来看,可以从阿斯利康的Oleclumab与Durvalumab(PD-1单抗)联用的情况来窥探一二。根据该临床II期试验,两者联用ORR达到了30%,高于Durvalumab单药治疗的ORR17.7%,PFS的HR达到了0.44,从HR上看有显著的差异性。
不过,该II期临床还做了另一项联用试验:durvalumab与monalizumab(NKG2A抗体)联用,该联用试验的ORR要比Oleclumab的效果要好,达到了35.5%,PFS的HR达到了0.42。
对于阿斯利康而言,二者两条管线是共同推进的,III期临床试验PACIFIC-9的设计上,也被设计成PD-1单抗单用,以及分别于两种药物联用的三个组。
也就是说,对于阿斯利康而言,CD73单抗只是它之后免疫联用疗法中备选的一项,同一个临床III期试验共同推进,最后根据结果,看未来商业化主要推哪款单抗。
就II期临床来看,CD73单抗疗效相比较而言略微占劣势。
另一家推进该靶点的巨头是BMS,管线为BMS-986179,不过BMS-986179给人的感觉是推进速度并不快,换句话说,并没有那么受重视。其2016年就开展了临床I期试验,2021年才完成,自此之后,clinical.gov网站上便查不到它的任何临床试验。也就是说,从2021年之后,该药的研发推进便中断了。
同样的趋势还发生在诺华的CD73单抗——NZV930上,其临床试验并不是结束,而是终止(terminated)。
MNC在国际市场上对该管线的态度是值得寻味的,它到底是不是一个好的靶点,或者说有一些问题国外无法解决,但是国内可以解决?
事实上,国内一些知名的biotech对CD73单抗并没有放弃,典型例子是康方的AK119,它将与AK112联用,在多种实体瘤上发挥功效。从这个角度再去看MNC在靶点上的困境,会不会是该管线需要配合强力的双抗,才能打出漂亮疗效的战绩?而康方的双抗正好能够提供CD73单抗最前沿的双抗平台。
但联用方面,I-MAB面临一个问题:单抗与双抗的适应症错配,无法将自身的管线进行联用(其CD73联用的是特瑞普利单抗)。CD73一般首先推的适应症是NSCLC,阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重点推进其双抗Givastomig上,其主要靶点claudin18.2是众所周知的消化道靶点,其主要推的适应症也是胃癌,目前获得了FDA的孤儿药认定。
这种情况下,对于一家持续亏损的biotech而言,总要做出取舍。是选择一条单药使用无法发挥很好效果,必须至少有PD-1联用的管线,还是一条走在前沿,FDA给了孤儿药认证的双抗管线?I-MAB选择了后者,并且该选择得到了投资者的认可。
03
I-MAB的双抗生力军Giva
如上文所述,I-MAB做出的优先推进Givastomig(以下简称Giva)的决定获得了投资者的认可,股价获得了大涨。该药两个靶点:claudin18.2和4-1BB,其中一个不用多介绍,胃癌,胰腺癌等消化道癌症的热门靶点,4-1BB也并不算冷门,是非常值得开发的免疫共刺激靶点,在双抗和三款的第二,第三靶点上,4-1BB都是一个较为热门的选择。
(图片来源:I-MAB官网PPT)
该双抗结构和作用机制如poster所示,在CLDN18.2高表达的肿瘤细胞中,它可以一边连接CD8+T细胞,一边连接肿瘤细胞,达到类似TCE细胞的效果。
(图片来源:I-MAB官网PPT)
如图所示,临床前的联用模型中,联用的红色曲线,在加入Giva的情况下,达到了非常具有差异化抑制肿瘤生长效果。
此外,在安全性方面,在食蟹猴研究中,Giva在重复剂量高达100 mg/kg/week时耐受性良好,且不会对肝功能产生不利影响,并且未观察到外周细胞因子释放或免疫激活。
目前Giva已经在2024年ESMO上展现了其初步疗效和安全性。
(图片来源:I-MAB官网PPT)
临床试验设计如图所示,最后确定的剂量为12mg/kg,Q2W。
疗效如下图所示,有待临床Ib/II期试验的进一步观测。安全性方面,34.9%患者报告了三级以上不良反应事件,一例患者发生了四级不良反应(血小板计数下降),没有五级不良反应。
总体而言,疗效方面的有效性可以进一步期待。I-MAB既然做出了这样的选择,那么就应该有它自身的考量。目前有一种猜测是该药与BMS发生BD交易的可能性。主要的依据是Giva正在与O药联用临床试验,受到了该潜力的驱动引起了投资者的热情。
结语:本次I-MAB境外的一通操作确实是壮士断腕,也在股价上取得了积极的反映,总体来说本次事件让人们重新把目光落回了CD73抗体上,这个靶点到底还有多大的潜力,要配合怎样的药物去打组合拳。国内康方还在推,国外MNC却大多已经放弃,这其实说明了很多问题,至少可以确定的是,CD73需要有很强的配套管线,一家家底不够殷实的biotech在它身上黑暗中摸索,或许得不到太过理想的收益。这或许就是本次放弃的底层逻辑。
至于赛诺菲之后会选择如何做,也是非常有悬念的事情。
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药械追踪
No.1 / 阿斯利康英飞凡治疗肌肉浸润性膀胱癌获美FDA纳入优先审评
2024年12月6日,阿斯利康英飞凡(度伐利尤单抗)新适应证获上市申请美国FDA受理并纳入优先审批,用于治疗肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)。该适应证药品使用者付费法案(PDUFA)日期为2025年第二季度。
此次新适应证上市申请基于NIAGARA Ⅲ期临床研究,中期分析结果证实英飞凡联合化疗与单独化疗相比主要终点指标无事件生存期(EFS)和次要关键指标OS方面均带来具有统计学和临床意义的改善:与单独化疗相比降低32%的复发风险和25%的死亡风险。
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No.2 / 伊坦长效生长激素上市申请获国家药监局受理
2024年12月9日,天境生物与济川药业联合宣布,伊坦长效重组人生长激素注射液(伊坦长效生长激素)治疗儿童生长激素缺乏症(PGHD)的生物制品上市申请(BLA)已获中国国家药监局受理。作为国内申报阶段和已上市产品中首款且唯一一款融合蛋白长效生长激素,该创新疗法有望为儿童生长激素缺乏症患者带来安全、有效且更具便利性的治疗方案。
伊坦生长激素是Genexine开发的一款长效生长激素,通过刺激肝脏中胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生,对各种细胞和组织发挥生长刺激作用。 该药物半衰期长,注射次数显著减少(每周与每天相比),安全性也有所提高,因此具有成为同类最佳的潜力。Genexine、天士力和康桥资本于2015年10月成立了一家合资企业(JV)天视珍,以2000万美元的价格收购了该药物和另外两种药物在中国的权利。天境生物科技有限公司与天视珍生物技术有限公司于2017年进行合并。2021年11月,天境生物和济川药业达成战略合作,天境生物成为该产品的药品上市许可持有人(MAH),并以商定的价格向济川药业供应,而济川药业负责商业化。济川药业支付了约3400万美元预付款,交易总价高达3.12亿美元。
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企业动态
No.1/ 欧盟批准诺和诺德收购Catalent及三家生产基地
2024年12月6日,诺和诺德宣布已获欧盟委员会批准,收购总部位于美国新泽西州的全球合同研发生产组织(CDMO)Catalent, Inc.(简称“Catalent”),以及从Novo Holdings A/S收购三家生产基地。
此前,诺和诺德在今年2月达成并购协议,计划以165亿美元收购Catalent,并以110亿美元从Novo Holdings手中收购Catalent位于比利时、意大利和美国的三家灌装-成品基地,以增加司美格鲁肽产能。诺和诺德承诺将继续服务这三家工厂的所有客户。5月,Catalent股东投票批准了这项待完成的交易。此外,该收购已在多个司法管辖区获得当局批准。Novo Nordisk预计收购将于2024年底前完成。
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关于 G B I
”
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12月7日,CDE网站显示,天境生物的伊坦生长激素(eftansomatropin alfa,TJ101)申报上市。
在2023年半年报中,天境生物曾提到伊坦生长激素对比Norditropin(诺泽)治疗儿童生长激素缺乏症的III期研究达到非劣效性主要终点。
伊坦生长激素是Genexine开发的一款长效生长激素,通过刺激肝脏中胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生,对各种细胞和组织发挥生长刺激作用。2015年10月,天士力子公司Tasgen(后来被天境生物收购)与Genexine达成协议,获得伊坦生长激素的中国权益。2021年11月,天境生物将该产品的商业化权益授权给济川药业。
来源:天境生物官网
此次完成的III期研究(代号:CTJ101PGHD301)是一项开放标签、阳性药物对照的临床试验,共纳入336例3-10岁儿童生长激素缺乏症患者,旨在对比伊坦生长激素(1.2mg/kg,每周1次)和诺泽(0.034mg/kg,每天1次)的有效性和安全性。研究的主要终点为第52周受试者的年化身高生长速率(AHV)。
结果显示,伊坦生长激素组患者的AHV为10.76厘米/年,Norditropin组患者的AHV为10.28厘米/年,达到非劣效性要求(P<0.0001)。安全性方面,伊坦生长激素耐受性良好,未见报告治疗相关不良事件导致的停药事件。
目前,国内已有多款生长激素获批上市,包括尤得盼(LG Chem)、安苏萌(安科生物)、诺泽(诺和诺德)和金赛增(金赛药业)等。金赛增是一种聚乙二醇重组人生长激素,注射频率为每周1次。
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