An IIT Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of IMC-001 for Injection on Improved Atherosclerotic Plaque Stability in Patients Receiving Optimal Medical Therapy Following a Recent Acute Coronary Syndrome (ACS)

This study is an IIT clinical study to evaluate the efficacy and safety of IMC-001 for injection on improved atherosclerotic plaque stability in patients receiving optimal medical therapy after a recent acute coronary syndrome (ACS). The study was a single-center, simple randomized, controlled study, in which the experimental group was given IMC-001 and the best drug treatment, and 8 subjects were included, and the control group was given only the best drug treatment, and 6 subjects were included.

开始日期2025-02-19

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宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业

[+2]

NCT06647862

/ Recruiting临床3期

A Randomized, Controlled, Double-Blind, Multicenter, Phase Ⅲ Study to Evaluate the Efficacy and Safety of IMM01 (Timdarpacept) in Combination With Azacitidine in Patients With Newly Diagnosed Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML1-2)

This study is a randomized, controlled, double-blind, multicenter, phase Ⅲ clinical study to evaluate the efficacy of IMM01(timdarpacept) in combination with azacitidine versus placebo in combination with azacitidine in patients with newly diagnosed chronic leukemia monocytic (CMML1-2).Primary endpoint are Complete remission rate and Overall survival.

开始日期2024-11-11

申办/合作机构

宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业

CTR20243920

/ Recruiting临床3期

一项评价注射用IMM01（替达派西普）联合阿扎胞苷治疗初治的慢性粒单核细胞白血病（CMML1-2）患者的随机、对照、双盲、多中心Ⅲ期临床研究

1.由独立评审委员会（IRC）基于IWG2006 MDS 疗效评价标准评估初治的CMML1-2 患者的完全缓解率（CR 率）。 2.评估注射用IMM01 联合阿扎胞苷与安慰剂联合AZA 治疗初治的CMML1-2 患者的总生存期（OS）。

开始日期2024-10-30

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宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业

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2004-11-01·JOURNAL OF IMMUNOLOGICAL METHODS

Binding of a monoclonal antibody positively correlates with bioactivity of the F4 fimbrial adhesin FaeG associated with post-weaning diarrhoea in piglets.

Article

作者: Goddeeris, B. M. ; Verdonck, F. ; Cox, E. ; Snoeck, V.

Piglets are susceptible to F4 (K88)+ enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC)-induced neonatal and post-weaning diarrhoea. The F4 fimbriae are composed of some minor subunits and the major subunit FaeG that also constitutes the adhesin. Parenteral vaccination of sows with an F4-containing vaccine protects the suckling piglets against neonatal F4+ ETEC-induced diarrhoea, but no commercial (mucosal) vaccine exists against F4+ ETEC-induced weaning diarrhoea. To develop a vaccine, a bioactive F4-receptor (F4R) binding FaeG molecule is required that binds to the F4R following oral immunization and induces a FaeG-specific immune response. The present study reports the altered binding of the FaeG-specific monoclonal antibody IMM01 with bioactive versus non-bioactive F4 fimbrial adhesin FaeG. The correlation of altered IMM01 binding with altered FaeG bioactivity permits the use of an IMM01-based ELISA as a fast, specific and sensitive in vitro selection for potent F4 or (recombinant) FaeG antigen formulations, useful in an F4+ ETEC vaccine.

Journal of hematology & oncology

SIRPα-Fc fusion protein IMM01 exhibits dual anti-tumor activities by targeting CD47/SIRPα signal pathway via blocking the “don’t eat me” signal and activating the “eat me” signal

Letter

作者: Liu, Dandan ; Zhang, Li ; Yu, Jifeng ; Peng, Liang ; Tian, Wenzhi ; Guo, Huiqin ; Song, Yongping ; Zhao, Gui ; Liu, Sijin ; Chen, Dianze ; Tu, Xiaoping ; Zhang, Wei ; Li, Song ; Bai, Xing ; Zhang, Ruliang ; Yang, Chunmei ; Jiang, Zhongxing

Abstract:

A novel recombinant SIRPα-Fc fusion protein, IMM01, was constructed and produced using an in-house developed CHO-K1 cell expression system, and the anti-tumor mechanism of IMM01 targeting the CD47-SIRPα pathway was explored. The phagocytosis and in vitro anti-tumor activity of IMM01 were evaluated by antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP), antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), and complement-dependent cytotoxicity (CDC) assays. In vivo mouse tumor model studies were used to explore therapeutic efficacy as well as the mechanism of action. An in vitro binding assay revealed that IMM01 has a strong binding affinity to CD47 with an EC50 of 0.4967 nM. IMM01 can induce strong ADCP and moderate ADCC, but not CDC. IMM01-induced strong phagocytosis against tumor cells was attributed to dual activities of blocking the "don’t eat me" signal and activating the "eat me" signal, and IMM01 exhibits strong and robust in vivo anti-tumor activities either as monotherapy on hematological malignancies, or in combination therapy with PD-L1 monoclonal antibody (mAb), PD-1 mAb, and HER-2 mAb on solid tumors. Finally, IMM01 demonstrated a favorable safety profile with no human RBC binding activity or hemagglutination induction. IMM01 inhibits the growth of tumor cells by the following three possible mechanisms: (1) directly activating macrophages to phagocytize tumor cells; (2) activated macrophages degrade phagocytized tumor cells and present tumor antigens to T cells through MHC molecules to activate T cells; (3) activated macrophages can convert "cold tumors" into "hot tumors" and increase the infiltration of immune cells through chemotaxis by secreting some cytokines and chemokines.

Molecules (Basel, Switzerland)

Crystal Structure of Human CD47 in Complex with Engineered SIRPα.D1(N80A)

Article

作者: Zhang, Li ; Liu, Dandan ; Peng, Liang ; Yu, Jifeng ; Guo, Huiqin ; Tian, Wenzhi ; Song, Yongping ; Zhao, Gui ; Liu, Sijin ; Li, Song ; Zhang, Wei ; Tu, Xiaoping ; Chen, Dianze ; Bai, Xing ; Zhang, Ruliang ; Yang, Chunmei ; Jiang, Zhongxing

Background: Targeting the CD47/SIRPα signaling pathway represents a novel approach to enhance anti-tumor immunity. However, the crystal structure of the CD47/SIRPα has not been fully studied. This study aims to analyze the structure interface of the complex of CD47 and IMM01, a novel recombinant SIRPα-Fc fusion protein. Methods: IMM01-Fab/CD47 complex was crystalized, and diffraction images were collected. The complex structure was determined by molecular replacement using the program PHASER with the CD47-SIRPαv2 structure (PDB code 2JJT) as a search model. The model was manually built using the COOT program and refined using TLS parameters in REFMAC from the CCP4 program suite. Results: Crystallization and structure determination analysis of the interface of IMM01/CD47 structure demonstrated CD47 surface buried by IMM01. Comparison with the literature structure (PDB ID 2JJT) showed that the interactions of IMM01/CD47 structure are the same. All the hydrogen bonds that appear in the literature structure are also present in the IMM01/CD47 structure. These common hydrogen bonds are stable under different crystal packing styles, suggesting that these hydrogen bonds are important for protein binding. In the structure of human CD47 in complex with human SIRPα, except SER66, the amino acids that form hydrogen bonds are all conserved. Furthermore, comparing with the structure of PDB ID 2JJT, the salt bridge interaction from IMM01/CD47 structure are very similar, except the salt bridge bond between LYS53 in IMM01 and GLU106 in CD47, which only occurs between the B and D chains. However, as the side chain conformation of LYS53 in chain A is slightly different, the salt bridge bond is absent between the A and C chains. At this site between chain A and chain C, there are a salt bridge bond between LYS53 (A) and GLU104 (C) and a salt bridge bond between HIS56 (A) and GLU106 (C) instead. According to the sequence alignment results of SIRPα, SIRPβ and SIRPγ in the literature of PDB ID 2JJT, except ASP100, the amino acids that form common salt bridge bonds are all conserved. Conclusion: Our data demonstrated crystal structure of the IMM01/CD47 complex and provides a structural basis for the structural binding interface and future clinical applications.

项与替达派西普相关的新闻（医药）

2025-03-10

·佰傲谷BioValley

CD47群星陨落，这款能行吗？

小编有话说 y 在前几年，“别吃我”信号通路CD47-SIRPα，可谓是最热门的开发领域之一。随着诸多管线的临床推进安全性问题频发，吉利德、天境医药等先锋企业的先后撤离，CD47靶向药物的开发仿佛按下了减速键。但是CD47所代表的巨大前景，还是在吸引着广大企业前赴后继。在CD47群星陨落的时代下，ALX Oncology显露出其野心。 2025年3月5日，ALX Oncology公司在其研发日活动中，透露出希望通过加速批准路径将其CD47阻断剂Evorpacept推进上市。但此前曾数次失利 Evorpacept是一款SIRPα-Fc融合蛋白，旨在阻断CD47与其受体SIRPα结合，促使巨噬细胞攻击肿瘤细胞。Evorpacept也是目前少数还在开发的CD47抑制剂之一。但是Evorpacept的开发也一路波折：首先，2023年8月，ALX Oncology终止了Evorpacept分别针对MDS和AML的两项临床试验，原因是疗效未有显著改善。延伸阅读：跌落的CD47，又一家企业削减项目其次，2024年7月，Evorpacept针对HER2阳性胃癌的2期临床ASPEN-06的数据更新出现反差。根据2023年10月所披露的数据显示，Evorpacept联合治疗组的客观缓解率 (ORR) 显著高于对照组（52% vs 22%）；但是2024年7月更新的数据显示，Evorpacept联合治疗组的ORR下降至40.3%，而对照组上升至26.6%。这一数据更新也直接导致当时ALX Oncology公司股价大跌30%。尽管先后经历了MDS和AML失败，ALX Oncology公司仍然将未来押注在Evorpacept上。仍被看好的Evorpacept 在研发日活动期间，ALX Oncology公司披露了Evorpacept接下来的开发策略，包括：在2025年上半年启动Evorpacept联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌、和Evorpacept联合西妥昔单抗治疗结直肠癌（CRC）的临床计划；将于2025第二季度公布Evorpacept两项针对晚期头颈部鳞状细胞癌的2期试验ASPEN-03和ASPEN-04的顶线结果，以及Evorpacept联合PADCEV治疗尿路上皮癌的1期临床试验ASPEN-07的最新结果；将于2025年下半年公布Evorpacept联用ENHERTU治疗乳腺癌的1b期临床试验I-SPY的顶线结果；将基于Evorpacept的ASPEN-06数据，与FDA进行沟通讨论，预计将于2025年第二季度提供胃癌注册路径的监管指南。在ASCO 2025年会上，ASPEN-06数据更新显示：Evorpacept联合治疗在通过新鲜活检或ctDNA her2阳性证实her2阳性表达的患者中，确认客观缓解率（cORR）为48.9%，中位缓解持续时间（mDOR）为15.7个月，而对照组的ORR和mDOR分别为24.5% 和9.1个月，无进展生存期风险比为0.64。另外，ALX Oncology在研发日上还推出了一款新型EGFR ADC候选药物ALX2004。ALX2004在临床前显示出积极的抗肿瘤活性，该公司计划在2025年第一季度向FDA提交ALX2004的IND申请。同时，为了支持Evorpacept的乳腺癌和CRC新计划，ALX Oncology进行了战略优先排序和资源优化活动，大幅减少了临床前研究，包括主要在临床前研究职能部门进行裁员30%，将现金流延长至2026年第四季度。小结事实上，尽管CD47靶向药物的开发命途多舛，多款管线折戟。但CD47仍是充满希望的靶标。国内多家企业都有相关布局，其中宜明昂科的四大核心管线全部围绕CD47，并且进度最快的IMM01已经推进2期临床开发。延伸阅读：苦头吃尽，吉利德终放弃CD47 参考资料： 1.https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/05/3037351/0/en/ALX-Oncology-Highlights-Focused-Evorpacept-Development-Plan-Clinical-Progress-and-Corporate-Updates-at-R-D-Day-Webcast-Event.html 2.https://ir.alxoncology.com/static-files/f504366f-7bdf-49f2-8e22-31b983b588ae 3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/alx-lays-30-staff-pay-more-trials-cd47-blocker 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

临床结果临床2期ASCO会议临床1期抗体药物偶联物

2025-03-10

·靶点圈

CD47靶点的全梳理：下一个"PD-1"？

Vol.01 -CD47靶点概述- 图1 CD47的简史 CD47的结构特点 CD47(也称为IAP、MER6或OA3)是一种细胞表面整合素相关糖蛋白，属于免疫球蛋白(Ig)超家族，有多种异构体。在结构上，由高度糖基化的N端细胞外结构域(ECD)、5次跨膜结构域和短的C端结构域(CTD)组成。其ECD包含V-set免疫球蛋白超家族结构域，可与配体结合，而CTD存在可变剪接。这种结构使得CD47能够在细胞表面发挥功能，并与多种配体和蛋白质相互作用。图2 小鼠和人CD47的基因和蛋白质结构 CD47的氨基酸序列 Extracellular Helical Cytoplasmic 19-141,198-207,257-268 142-162,177-197,208-228,236-256, 269-289 163-176,229-235,290-323 CD47的蛋白异构体 CD47亚型：CD47 mRNA经历选择性剪接形成五种亚型，产生多种异构体，人有5种，小鼠有10种，差异源于基因外显子数量不同。还可经翻译后修饰，如糖基化、糖胺聚糖修饰、焦谷氨酸修饰、蛋白水解切割等产生不同蛋白形式。图3 CD47的可变剪接和翻译后修饰可产生多种CD47蛋白形式功能差异：不同异构体表达具有组织特异性，在细胞适应生理病理变化、记忆巩固等过程中发挥作用，但在某些功能上存在争议，其胞质尾和各结构域也有不同功能。表1 CD47亚型和结构域的功能 CD47的配体及功能 CD47能与多种配体和蛋白结合，在细胞功能调节中意义重大。 ①信号调节蛋白α(SIRPα)：CD47与SIRPa结合可保护造血干细胞和红细胞不被吞噬，在肿瘤免疫逃逸中起关键作用，还参与癌症干性维持和免疫耐药等过程。 ②血小板反应蛋白1(TSP1)：CD47与TSP1结合可调节下游信号，影响细胞凋亡、增殖、黏附等过程，还抑制血管生成、炎症反应和血小板激活聚集，对肿瘤生长和转移有抑制作用。 ③SIRPc：也能与CD47结合，但其结合亲和力比SIRPa低约十倍。在T细胞的跨内皮迁移、白细胞迁移和T细胞增殖中发挥重要作用。此外，CD47还能与多种整合素(如αIIbβ3、α2β1等)、窖蛋白-1(caveolin-1)、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)和NADPH氧化酶1(NOX1)相互作用，在不同细胞中调节细胞黏附、迁移、增殖等过程。在细胞质中，CD47与BNIP3、PLIC-1、ENO1、AKAP13和G蛋白等结合，参与细胞死亡、迁移和增殖等调控。图4 CD47结构及其配体蛋白表2 CD47相关/相互作用蛋白及其主要功能的完整列表 Vol.02 -CD47的调控与功能- CD47的细胞功能 CD47是一种多功能蛋白，广泛存在于免疫细胞(树突状细胞DC、巨噬细胞、单核细胞和T细胞等)中，在调节细胞和代谢可塑性方面具有关键的细胞自主功能。图5 CD47在调节细胞可塑性和代谢可塑性中的细胞自主功能 CD47的调控机制 CD47在转录、转录后和翻译后水平受多种因素调控，如转录因子、细胞因子、miRNAs、lncRNAs等，且翻译后修饰影响其功能。图6 CD47表达的调节和修饰 CD47的免疫系统功能 CD47在固有免疫和适应性免疫中均有重要作用，其与SIRPα相互作用，构成细胞间通讯系统，对免疫系统功能双向调节，抑制巨噬细胞等的吞噬作用，影响肿瘤免疫逃逸。图7 先天免疫和适应性免疫中的CD47 CD47相关信号通路图8 CD47调节的细胞内信号通路 Vol.03 -CD47在癌症及肿瘤微环境中的作用- CD47在癌症中的作用在多种恶性肿瘤中高表达CD47，与预后不良相关，促进肿瘤发生和转移，在血液肿瘤和实体瘤中均发挥重要作用。调控CD47的表达和相关信号通路，可通过多种机制影响肿瘤细胞命运，如调节巨噬细胞吞噬、激活抗肿瘤免疫反应、诱导肿瘤细胞凋亡等。 CD47在肿瘤微环境中的作用通过与肿瘤浸润细胞相互作用，影响肿瘤细胞的免疫逃逸，CD47与TSP-1的相互作用也影响肿瘤微环境的代谢和肿瘤生长。 CD47的功能串扰 CD47的经典和非经典功能之间存在串扰，共同调节细胞复杂反应。因其在多种癌症中高表达，阻断CD47-SIRPα相互作用成为潜在癌症治疗策略，但CD47在正常细胞广泛表达，治疗时会产生脱靶毒性，限制临床应用。图9 CD47的经典和非经典作用 Vol.04 -CD47的靶向治疗及临床进展- 图10 CD47/SIRPα临床试验时间表和主要进展 CD47作为免疫检查点阻断 CD47-SIRPa作为免疫检查点，阻断其相互作用可促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，激活免疫系统。图11 阻断肿瘤细胞中CD47/SIRPα的作用机制 CD47作为预后标志物 CD47 可作为肝细胞癌、肺鳞状细胞癌、胰腺癌、甲状腺癌的预后标志物。图12 CD47 作为多种癌症的预后标志物 CD47的抗体研发与临床应用多种抗CD47抗体处于临床试验阶段，单独或联合治疗展现出一定疗效，联合治疗方式多样，可增强治疗效果。图13 基于CD47的免疫治疗作用机制 (1)单克隆抗体：抗CD47单克隆抗体(如Hu5F9-G4、B6H12、MIAP410)和抗SIRPa单克隆抗体可阻断CD47-SIRPa相互作用，增强巨噬细胞吞噬作用，部分已进入临床试验阶段。 (2)重组融合蛋白：如ALX148、IMM01、TTI-621，通过融合SIRPa胞外域和抗体Fc片段，增强免疫反应，部分已在临床试验中评估其治疗癌症的效果。 (3)双特异性抗体(BSAb)：同时靶向CD47和其他抗原，如IMM2902、D3L-001等，在多种癌症治疗中展现出潜力。 (4)miRNA：如miR-133a、miR-222等，通过结合CD47mRNA的3'-UTR抑制其表达，影响肿瘤细胞增殖、迁移等，但存在脱靶效应等问题。 (5)小分子抑制剂：如GramicidinA、AP-III-a4等，通过干扰CD47-SIRPa结合或调节相关蛋白合成发挥作用，为癌症治疗提供了新方向。 (6)肽类：靶向CD47或SIRPa的肽类(如Pep-20、RS-17、SP5等)可破坏CD47-SIRPa信号通路，具有低免疫原性等优势。 (7)工程化T细胞和巨噬细胞：CD47-CAR-T细胞和CAR-巨噬细胞可增强对癌细胞的杀伤作用，是癌症免疫治疗的新途径。表3 靶向CD47的临床药物清单 Vol.05 -CD47在疾病中的应用进展- 图14 癌症基因组图谱(TCGA)数据库的CD47的表达水平 CD47在血液肿瘤中的应用进展淋巴瘤：在B细胞淋巴瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中，CD47高表达，抑制其表达可增强巨噬细胞的吞噬作用。在DLBCL中，黄连素可下调CD47，增强吞噬并清除癌细胞；在CLL中，CD47抗体可促进肿瘤细胞凋亡。在T细胞淋巴瘤(TCL)中，CD47表达可变，靶向CD47-SIRPa可增强吞噬、改善生存，且CD47能促进TCL转移。髓系肿瘤：在急性髓系白血病(AML)和慢性髓系白血病(CML)中，白血病干细胞(LSC)中CD47表达增加，与不良预后相关。在AML中，CD47与FLT3-ITD突变密切相关。在多发性骨髓瘤(MM)中，多数患者CD47高表达，阻断CD47可激活巨噬细胞，清除MM细胞。 CD47在实体瘤中的应用成果肺癌：在小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)中，CD47均高表达，与肿瘤分期、转移、复发和患者生存相关。在NSCLC中，CD47高表达与中性粒细胞凋亡和吞噬减少有关，阻断CD47-SIRPa信号通路可抑制肿瘤生长。胶质母细胞瘤(GBM)：GBM细胞中CD47高表达，与干细胞特性和不良预后相关。CD47敲除可增加巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，联合放疗或化疗可增强治疗效果。乳腺癌：乳腺癌患者中，高CD47水平与低生存率相关。在三阴乳腺癌(TNBC)中，联合注射STING配体cGAMP和CD47抗体可抑制肿瘤生长。卵巢癌：在子宫内膜异位症相关卵巢癌(EAOC)中，CD47高表达与肿瘤分级和预后不良相关，抑制CD47可逆转其促进细胞增殖、迁移和抑制吞噬的作用。胆管癌(CCA)：CD47在CCA中的表达高于在HCC中。CD47-SIRPα轴的中断增强了所有巨噬细胞亚型的巨噬细胞吞噬作用，从而抑制了CCA的生长和转移。食管癌：在食管鳞状细胞癌(ESCC)中，43.2%的患者CD47高表达，且癌组织中CD47表达高于癌旁组织。CD47高表达与淋巴结转移、预后不良相关。胃癌：早期胃癌患者中49.6%高表达CD47，CD47阳性患者5年生存率较低。其表达与巨噬细胞浸润、不良临床结局及对氟尿嘧啶辅助化疗的抵抗相关。结直肠癌：35.3%的原发性结直肠癌患者病变中，癌细胞表达CD47。CD47阳性患者总生存时间短，其表达与肿瘤侵袭、转移及不良病理特征相关。肝癌：在常规肝细胞癌(HCC)中，21.7%的肝细胞癌患者CD47高表达，与病理特征和不良预后相关，阻断CD47可增强巨噬细胞对HCC细胞的吞噬。胆囊癌：17.4%的胆囊癌患者表达CD47，与血管侵犯、神经侵犯等不良临床病理特征相关，在肿瘤发生发展中起重要作用。胰腺癌：61.3%的胰腺导管腺癌患者肿瘤细胞CD47高表达，与不良预后相关。在胰腺神经内分泌肿瘤中也高表达。 CD47在非肿瘤性疾病中的免疫疗法借鉴癌症免疫疗法原理，CD47在多种非肿瘤性疾病治疗中展现潜力。 ①在动脉粥样硬化中，CD47表达与病情相关，阻断CD47可减轻炎症、缩小斑块； ②在神经系统疾病方面，参与神经元发育调节，在脑出血、脑缺血和阿尔茨海默病等病症中，阻断CD47能发挥神经保护等作用； ③在肌肉干细胞中，CD47与细胞增殖相关，或可用于对抗肌肉萎缩； ④在糖尿病领域，CD47与1型糖尿病发病有关，阻断它可能改善胰岛素分泌； ⑤在自身免疫性疾病中，CD47-SIRPα参与疾病发展，调节其功能或为治疗提供方向。 Vol.06 -CD47靶向治疗的挑战与应对策略- 表4 靶向CD47的已终止的临床试验面临挑战 ①由于CD47在造血系统广泛表达，靶向治疗可能对正常细胞的损伤导致免疫系统过度激活和脱靶毒性，如贫血、溶血等不良反应。 ②CD47不是唯一的免疫逃逸检查点分子，CD47-SIRPa阻断触发吞噬作用不足，单独靶向效果可能不佳，在实体瘤中的疗效也有限。 ③肿瘤细胞会对CD47靶向治疗产生耐药性，且存在肿瘤异质性和免疫抑制细胞干扰。 ④目前缺乏可靠的预测生物标志物来选择适合CD47靶向治疗的患者，需开发有效的检测方法并确定相关阈值。图15 针对CD47的治疗方法存在挑战以及潜在的非预期副作用应对策略设计与红细胞结合弱的CD47抗体，或基于肿瘤细胞与红细胞差异设计抗体；靶向SIRPa或isoQC等，减少对正常血细胞的影响；现有癌症研究模型各有局限，需结合多种模型优势推动研究；未来应探索CD47抑制剂与新型靶向疗法、癌症疫苗联合治疗，同时优化药物递送以减少副作用。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的6000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园关注我们，持续更新相关内容参考文献 Che Z, Wang W, Zhang L, Lin Z. Therapeutic strategies targeting CD47-SIRPα signaling pathway in gastrointestinal cancers treatment. J Pharm Anal. 2025 Jan;15(1):101099. Chen C, Lu F, Huang H, Pan Y. Translating CD47-targeted therapy in gastrointestinal cancers: Insights from preclinical to clinical studies. iScience. 2024 Nov 26;27(12):111478. Polara R, Ganesan R, Pitson SM, Robinson N. Cell autonomous functions of CD47 in regulating cellular plasticity and metabolic plasticity. Cell Death Differ. 2024 Oct;31(10):1255-1266. Liu Y, Weng L, Wang Y, Zhang J, Wu Q, Zhao P, Shi Y, Wang P, Fang L. Deciphering the role of CD47 in cancer immunotherapy. J Adv Res. 2024 Sep;63:129-158. Jiang C, Sun H, Jiang Z, Tian W, Cang S, Yu J. Targeting the CD47/SIRPα pathway in malignancies: recent progress, difficulties and future perspectives. Front Oncol. 2024 Jul 5;14:1378647. Xing L, Wang Z, Feng Y, Luo H, Dai G, Sang L, Zhang C, Qian J. The biological roles of CD47 in ovarian cancer progression. Cancer Immunol Immunother. 2024 Jun 4;73(8):145. Tang XX, Shimada H, Ikegaki N. A Perspective on the CD47-SIRPA Axis in High-Risk Neuroblastoma. Curr Oncol. 2024 Jun 1;31(6):3212-3226. Wu F, Pang H, Li F, Hua M, Song C, Tang J. Progress in cancer research on the regulator of phagocytosis CD47, which determines the fate of tumor cells (Review). Oncol Lett. 2024 Apr 9;27(6):256. Zhang T, Wang F, Xu L, Yang YG. Structural-functional diversity of CD47 proteoforms. Front Immunol. 2024 Feb 15;15:1329562. Xu Y, Jiang P, Xu Z, Ye H. Opportunities and challenges for anti-CD47 antibodies in hematological malignancies. Front Immunol. 2024 Feb 23;15:1348852. Isenberg JS, Montero E. Tolerating CD47. Clin Transl Med. 2024 Feb;14(2):e1584. Chen Q, Guo X, Ma W. Opportunities and challenges of CD47-targeted therapy in cancer immunotherapy. Oncol Res. 2023 Nov 15;32(1):49-60. Wang C, Feng Y, Patel D, Xie H, Lv Y, Zhao H. The role of CD47 in non-neoplastic diseases. Heliyon. 2023 Nov 29;9(12):e22905. 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信使RNA免疫疗法

2025-02-25

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Biotech“退通”启示录：黄金坑 or 修罗场?

对于生物医药产业的投资者而言，港股通机制具有不一般的意义。港股18A板块设立之后，很大一部分的国内Biotech公司选择了港交所上市，而港股通机制则为内地投资者提供了投资这部分标的的便捷通道。但是，可以通过港股通交易的标的，不是一成不变的，而是在每年的3月和9月进行两次定期调整。上述规则的存在，不可避免地使得相当一部分港股上市的Biotech公司，由于市值和流动性的波动，出现在港股通中“进进出出”的现象。对于每一个通过港股通投资港股Biotech公司的内地投资者而言，如何审视和处理手中可能退出港股通的Biotech标的，是一项必须面对和思考的课题。毫不夸张地说，这是对投资者的认知、策略和心态的一次考验。那些告别港股通的Biotech 自从港股18A板块设立以来，已经产生了若干家进入港股通之后，因为各种原因，又从港股通名单中被调整出去的Biotech公司，整体数量在10~20家之间。从这10多家公司之后的表现来看，确实有一部分到目前为止股价仍然处于低谷，但是也有一部分，在被调整出港股通之后，走出了大牛行情。 2024年3月4日，基石药业由于市值不达标，被正式从港股通名单中调出，当天收盘价格为1.13港元/股。但是在此后的近一年的时间内，基石药业的基本面迎来了多个高光时刻。 2024年7月3日，基石药业的舒格利单抗成为全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC的PD-L1单抗；同时，基石药业在2024年上半年首次实现半年度盈利。在多个利好消息的推动下，基石药业的股价一路上涨，截至2025年2月底，其最新股价维持在3港元/股，一年不到的时间涨幅超过150%。目前，基石药业的市值在40亿港元上下，如果其股价持续上涨，重返港股通也极有可能。基石药业几乎是在被调出港股通的同时，股价就开始了华丽的逆袭，如果说这个案例有点过于理想，那么和铂医药的案例，可能更能说明问题。 2022年9月，和铂医药被调整出港股通，彼时股价在2.5港元/股。然而，和铂医药的业务并没有受到影响，自2022年以来，和铂医药与多个国际知名医药企业达成授权合作协议，合作领域涵盖了ADC、mRNA、单抗等多个创新领域。在良好基本面的支撑下，和铂的股价近期也实现了绝地反击。目前，和铂医药的股价也强势反弹至5.7港元/股，相比于2年多之前调出港股通时候的股价，也实现了翻倍。类似的案例还有从去年11月底至今，股价已经翻了4倍、市值回到50亿港币上方的歌礼制药。上述案例充分说明，告别港股通，绝非投资者或者公司的末日，只要公司基本面依然强劲，因为调出港股通而造成的短期波动，反而可能成为价值投资的介入良机。又一次港股通调整到来 2025年3月，是新一次的港股通调整时点。根据恒生指数公司最新公布的综合指数名单，康宁杰瑞、艾美疫苗、宜明昂科、科济药业、来凯医药、科笛等多家Biotech企业，大概率将在此次调整中暂别港股通。但是应该看到，上述列表中的多家企业，无论是其股价还是基本面走势，都正处于从底部向上反弹甚至反转的大趋势之中。宜明昂科作为一家多层次创新管线布局的biotech，宜明昂科既有能够提供足够安全垫的PD-L1/VEGF双抗，又有想象空间足够大的CD47靶向药布局，目前估值仅在20亿港币左右。 2024年8月初，宜明昂科宣布了一项总金额超20亿美金的重大海外BD。宜明昂科与纳斯达克上市公司Instil达成独家对外授权协议：宜明昂科将其两款在研创新管线产品IMM2510（PD-L1/ VEGF）和IMM27M(CTLA-4, ADCC加强型)大中华区以外的开发及商业化权利，授权Instil子公司SynBioTx Inc.，同时保留两款产品在大中华区的权利。 IMM2510的一期爬坡数据安全性良好，针对包括免疫疗法在内的多线治疗失败后的NSCLC疗效确切，已经于2024年12月启动联合化疗针对NSCLC一线治疗的Ib/II期入组，且正在开展多个实体瘤的单药及联合IMM27M的探索性研究。康方生物于去年9月在世界肺癌大会上公布了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）单药头对头Keytruda (K药)一线治疗PD-L1阳性的NSCLC III期临床数据取得强阳性结果，点燃了业界对于其未来替代K药等PD-1单抗的期待。根据最新数据，Keytruda 2024年销售金额达295亿美元，巨大的市场空间无疑令新一代肿瘤免疫药物PD-(L)1/VEGF们有“百花齐放”的机会。而宜明昂科的核心管线-替达派西普（SIRPα融合蛋白），又为其估值上限打开了巨大的空间。在近几年的全球CD47药物分子纷纷遭遇挫折的情况下，替达派西普(IMM01)拿出了优秀的II期临床数据，获得2024年 ASCO和ESMO等国际顶尖学术会议的口头报告资格。替达派西普(IMM01)在与阿扎胞苷联用治疗HR-MDS（较高危的骨髓增生异常综合征）的适应症上，取得了64.7%的ORR和33.3%的CR（51例可评估患者）；在与阿扎胞苷联用治疗CMML（慢性粒单核细胞白血病）的适应症上，取得了72.7%的ORR和27.3%的CR（22例可评估患者）；在与替雷利珠单抗联用治疗经PD-1抗体治疗后复发难治的cHL取得了69.7%的ORR和24.2%的CR（33例可评估患者），且安全性良好。替达派西普(IMM01)是基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，并具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子。该分子具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活巨噬细胞的“吃我”信号，解决了CD47靶点药物研发中的核心痛点，达到了疗效和安全性的完美平衡，相比同类竞品具有较大的差异化优势。 2024下半年，替达派西普(IMM01)两个适应症先后进入三期入组阶段。这是替达派西普(IMM01)面临的一次关键大考，如果该分子最终成药，那将是对整个行业产生颠覆性影响的一个重磅事件。对于价值投资者来说，这是一个被显著低估、具有长期投资价值且赔率极高的标的。此外，宜明昂科的IMM0306 (CD47/CD20)，也颇值得关注。这是全球首个进入临床阶段的CD47/CD20分子。 IMM0306与来那度胺联用的二期临床已完成受试者入组，初期临床表现亮眼，相关数据将会在ASCO会议展示。与此同时，IMM0306已对系统性红斑狼疮及视神经脊髓炎等自免适应症开展Ib/II期临床研究，初步疗效表现令人振奋。根据公司资料，该分子在I期爬坡阶段不同剂量组一针治疗后即达到B细胞深度耗竭（治疗自免疾病的重要机制），且安全性良好，初步显示了在自免领域的强大潜力。 2024年内，国内多款针对自免疾病的双抗达成大额对外授权，海外药企对自免领域创新药热情不减。在临床前的管线中，宜明昂科有一款靶向ActRIIA的Fc-融合蛋白也颇具想象空间，其进度仅次于来凯医药的LAE102。整体来说，宜明昂科的管线中，具备多个有望在未来1~2年进入爆发阶段的管线，即使暂时退出港股通，也丝毫不影响其基本面的向上趋势。来凯医药 2024年11月20日，来凯医药宣布，和全球医药巨头礼来公司达成了一项合作协议，礼来将支持和加速来凯医药在研管线LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。根据双方的协议，礼来将负责在美国执行一项I期临床研究并承担相关费用，而来凯医药则保留LAE102的全球权利。 LAE102是来凯医药自主研发的一款靶向激活素II型受体A (ActRIIA) 的单克隆抗体。在激活素II型受体这个代谢领域的下一个战略性靶点上，来凯医药的布局全面，且整体研发进度处于全球领先的位置，这也是其能够与全球巨头礼来达成合作的关键因素。有市场人士分析认为，如果与礼来的合作进展顺利，最终LAE102这款管线对外大额BD的预期非常强烈。也正是基于这样的基本面趋势，来凯医药的股价，在过去一年多时间内，从最低的3.15港元/股，最高反弹至超过17港元/股。但是，由于其过去12个月的平均市值未能达标，这次来凯医药也只能遗憾地暂时告别港股通。这是一个港股通调整规则与企业发展趋势和价值走向显著背离的又一个典型案例。科济药业从2024年9月底开始，由于在通用型CAR-T研发领域的进展，科济药业的股价从最低的2.48港元/股暴涨至目前的超过12港元/股。 2024年11月初，科济药业在ASH（美国血液学会）年会上，公布了其在研的通用型CAR-T疗法CT0590 I期临床试验数据。试验数据显示，CT0590首次人体I期共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月，3例达到客观缓解，1例达到未确认的客观缓解（因为患者原因无法及时再评估），其中2例达到严格的完全缓解（sCR）。在2例完全缓解的患者种，CT0590均实现了20个月及以上的持久缓解，这在以往通用型CAR-T报道中是从来没有出现过的。这是目前在通用型CAR-T领域最鼓舞人心的研究数据之一。然而由于过往12个月的平均市值低于40亿港元，科济药业此次仍然要面对从港股通名单中被调出的命运。结语从上述多个案例来看，作为一个通道型的投资工具，港股通的调整和企业的未来发展趋势，并没有必然性的联系。甚至在很多时候，港股通的调整和企业的基本面走向完全背道而驰。因此，以港股通的调整作为投资决策的唯一依据，并不可取。港股通的调入或者调出，本质是一场基于简单的流动性与市值规则的数字游戏，不可能改变一家企业的长期发展趋势。对于已经持有即将“退通”公司股票的内地投资人，一旦卖出手中的潜力股，在这些公司重新“入通”前，也将面临未来很长一段时间内无法再次投资这些公司的尴尬局面。进入2025年以来，港股创新药板块的热度有明显的上升，截至2025年2月24日，港股创新药ETF已经上涨了17%左右，这是该板块过去几年以来最好的开局。如果仅仅因为“出通”带来的情绪性恐慌，就直接看空相关标的，这显然不是一个理性的选择。对于企业长期趋势的判断，还是要回到对管线的核心价值、未来催化性事件等基本面要素的审慎研判，在对上述关键要素有确定性信心的基础之上，由于“出通”带来的股价波动，甚至可能是很好的长期投资的介入时机。

抗体药物偶联物信使RNA医药出海核酸药物

100 项与替达派西普相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
慢性粒单核细胞白血病	临床3期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2024-10-30
典型霍奇金淋巴瘤	临床3期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2024-06-01
难治性经典霍奇金淋巴瘤	临床3期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2024-06-01
骨髓增生异常综合征	临床3期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	-
实体瘤	临床3期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	-
急性冠状动脉综合征	临床2期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2025-02-19
动脉粥样硬化斑块	临床2期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2025-02-19
肝细胞癌	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2022-05-17
鼻咽癌	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2022-05-17
非小细胞肺癌	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）股份有限公司初创企业	2022-05-17

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05833984 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤	33	Timdarpacept tislelizumab	淵鹹顧鹽蓋艱鏇艱築蓋(鹽積餘憲廠鏇築簾夢齋) = 製窪獵憲觸鏇鬱窪糧壓鹹鏇獵積顧鑰簾餘獵鏇 (艱齋顧壓鹽夢鏇構壓襯 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT05140811 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	慢性粒单核细胞白血病一线	22	Timdarpaceptazacitidine	齋觸糧鏇壓築鑰窪製鏇(蓋積觸構蓋齋鏇壓鏇齋) = 夢艱鏇糧鏇鑰憲鹽築築顧獵築襯壓艱夢齋製鏇 (繭夢糧夢齋夢壓衊觸窪 ) 更多	积极	2024-09-13
NCT05140811 (phase 2 study of IMM01 combined with azacitidine (AZA), ASCO2024)	临床2期	高危骨髓增生异常综合征一线 DNMT3A \| ASXL1 \| U2AF1 ... 更多	57	IMM01 + Azacitidine	廠壓夢顧積壓遞膚衊襯(膚簾壓鏇築鏇蓋襯網獵) = only 1.8% 衊獵簾繭鹽鏇積艱鹹壓 (襯膚築鏇窪遞獵齋簾繭 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05833984 (IMM01-04, ASCO2024)	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤 PD-1	33	IMM01 (2.0mg/kg)	獵蓋壓觸築築選衊襯簾(壓廠願獵餘廠醖淵膚鹽) = 夢鹽鏇鹽觸網淵艱糧鏇製衊襯醖膚鬱蓋網網顧 (製壓願艱遞範觸選衊襯 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05833984 (IMM01-04, ASH2023)	临床2期	典型霍奇金淋巴瘤	32	IMM01 plus tislelizumab	鹽廠積壓憲鹹鹽遞鏇顧(鑰鏇醖餘願製鏇糧鬱網) = 遞鬱壓糧壓鹽獵夢膚獵壓醖淵夢顧顧淵簾壓鏇 (廠製糧齋觸顧簾簾襯廠 ) 更多	积极	2023-12-10
NCT05140811 (ASH2023)	临床2期	慢性粒单核细胞白血病一线	24	IMM01 + AZA	膚鬱選鑰鹹築構遞艱壓(構壓鬱獵廠夢鏇廠鬱觸) = 25.0% 醖鹹鏇繭積糧廠窪餘鬱 (鬱鹹獵積艱蓋壓顧遞範 ) 更多	-	2023-12-09
NCT05140811 (ASH2023)	临床2期	高危骨髓增生异常综合征一线	54	IMM01 + Azacitidine	廠獵鹽膚築構憲顧鏇獵(築鹽糧繭餘衊夢廠選網) = leukopenia (81.5%), thrombocytopenia (68.5%), neutropenia (66.7%), lymphopenia (57.4%), anemia (44.4%) and infection(16.7%) 鬱範糧餘範淵製鹹構鹹 (夢範艱鏇壓觸窪鑰願艱 ) 更多	-	2023-12-09
CTR20220791 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	HR阳性/HER2低表达实体瘤 \| 淋巴瘤	14	Tislelizumab+IMM01	膚簾廠襯製齋衊顧鹹鹹(衊範壓憲鬱築顧艱範鑰) = 鏇糧網夢顧鬱製膚願鹹鏇廠鏇衊願壓鏇選壓餘 (襯淵鏇廠齋壓選觸餘淵 ) 更多	积极	2023-05-26