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新药 | 从“不可成药”到“红海靶点”,
CD47
-
SIRPα
研发进展几何?
2023-04-21
·
CPHI制药在线
临床1期
ASCO会议
临床结果
关注并星标CPHI制药在线近日,国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示,
辉瑞
开发的1类新药
PF-07901801注射液
获批临床,拟开发用于治疗晚期血液系统恶性肿瘤患者。
PF-07901801
是一款在研
CD47
-
SIRPα
融合蛋白,由
Trillium Therapeutics
公司研发。2021年8月,
辉瑞
以22.6亿美元收购
Trillium Therapeutics
公司,获得
PF-07901801
。
PF-07901801
由抗体的Fc区和SIRPα蛋白的工程变体组成。
PF-07901801
IgG的Fc端通过与巨噬细胞表面的
FcγR受体
结合,能够提供"吃我"的信号,促进巨噬细胞的抗癌活性。目前
辉瑞
正在针对
PF-07901801
开展两项临床研究,分别为:一项I期临床研究,评价
PF-07901801
治疗
淋巴瘤
或
多发性骨髓瘤
的安全性和耐受性;以及一项Ib/II期临床研究,研究该产品联合抗
CD19
抗体tafasitamab和
来那度胺
治疗
弥漫性大B细胞淋巴瘤
的疗效和安全性。 一波三折的
CD47
-
SIRPα
通路研发历程
CD47
-
SIRPα
通路是2000年以来被鉴定的介导
肿瘤
细胞免疫逃逸的通路之一。
SIRPα
属于Ig超家族成员,是一种主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面的跨膜蛋白;
CD47
是
SIRPα
最主要的配体。
CD47
又称为整合素相关蛋白,是一种五重跨膜糖蛋白,在正常细胞表面广泛表达,通过与
SIRPα
结合,释放一种"别吃我"的信号,巨噬细胞由此避免误伤正常细胞。然而狡猾的
肿瘤
细胞也会表达高水平的
CD47蛋白
,进而通过与
SIRPα
结合,逃避吞噬细胞的清除。因此,
CD47
-
SIRPα
通路成为各大药企争相布局的靶点通路。 不过
CD47
-
SIRPα
通路的研发过程并非一帆风顺。2017年,ArchOncology开启了
CD47
药物的I期临床试验。不过在首例患者用药治疗的第2天,就因为红细胞凝集而死亡,ArchOncology终止了该款药物的研发。2018年,
新基
公司因临床疗效不佳和安全性问题终止了其
CD47
药物CC-90002的研发。 安全性问题成为阻碍
CD47
-
SIRPα
药物研发的"绊脚石"。这是因为在正常生理情况下,
CD47
还主导红细胞在体内的清除和平衡。在衰老红细胞表面,
CD47
表达量下调或构象改变,"别吃我"信号降低,"促吞噬"信号的表达提升,因此,
CD47
药物在杀伤
肿瘤
细胞的同时也会不可避免地误伤红细胞。由于安全性问题难解,
CD47
-
SIRPα
信号通路一度面临能否成药的质疑。 转机出现在2018年的ASCO年会上,
Forty Seven
公布了其自主研发的
IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4(Magrolimab)
CD47
单抗Hu5F9-G4(Magrolimab)与
利妥昔单抗
联合治疗
非霍奇金淋巴瘤
中的I期临床数据。研究共招募22名患者,结果显示,客观缓解率(ORR)为50%,完全缓解率(CR)为36%,治疗相关不良事件主要为1级或2级,最常见的副反应是
贫血
和输液相关反应,剂量限制性副作用较少见。 2020年,
吉利德
以49亿美元收购了
Forty Seven
公司,将
Magrolimab
纳入麾下,至此,
CD47
靶点成为继
PD-1
/
PD-L1
之后新的
肿瘤
免疫明星靶点。
CD47
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SIRPα
通路药物,国内研发进展
CD47
-
SIRPα
通路目前已成为内卷赛道,全球处于临床研究阶段的药物多达100多款,其中国内占半壁江山,药物种类涉及单抗、双抗、
SIRPα
融合蛋白等。 其中
信达生物
同时布局了3个研发方向:包括
CD47
单抗、
PD-L1
/
CD47
双抗、以及
SIRPα
单抗等。
Letaplimab
(
IBI188)
是
信达生物
研发的一款重组全人源抗
CD47
单克隆抗体,拟用于治疗包括
非霍奇金淋巴瘤
、
卵巢癌
等在内的多种
血液瘤
和
实体瘤
。
信达生物
公布的
IBI188
的Ia期临床研究结果显示,其安全性良好,单药使用后整体
贫血
发生率为15%,3例3/4级不良反应。
IBI-322
是
信达生物
研发的一款同时靶向
CD47
和
PD-L1
的新型双特异性抗体,可同时阻断
PD-1
/
PD-L1
和
CD47
/
SIRPα
通路。在2022年AACR年会上,
信达
公布了
IBI322
单药用于治疗
晚期实体瘤
患者的临床I期研究早期剂量递增/扩展部分的结果。研究显示,在接受有效剂量治疗并至少进行一次
肿瘤
评估的20例患者中,4例达到部分缓解(PR),7例达到疾病稳定(SD)。在接受有效剂量治疗的9例
NSCLC
患者中,3例达到PR,5例达到SD。
IBI397
是
信达生物
于2020年与
Alector, Inc.
合作引进的一款抗
SIRPα
抗体,具有差异化作用机制。首先
IBI397
并非直接阻断
SIRPα
与
CD47
的结合,而是通过刺激巨噬细胞上的
SIRPα
内吞和降解来降低
CD47
-
SIRPα
通路信号,接触免疫抑制;另一方面,IBI397的Fc端可以结合激活型的Fc γ受体来进一步提高
肿瘤
免疫反应,达到抑制
肿瘤
目的。另外在临床前研究中,
IBI397
也未出现清除红细胞或血小板的副作用。 在靶向
CD47
的双抗药物研发方面,走在前列的是
宜明昂科
。
IMM01
是基于
宜明昂科
自有研发平台开发的新一代
CD47
靶向分子,能够同时阻断来自
肿瘤
的"别吃我"信号,并通过IgG1激活患者免疫系统的"吃我"信号。在体外试验中,
IMM01
完全不与红细胞结合,避免引起严重
贫血
事件;加上糖基化修饰,
IMM01
大大降低了药物的免疫原性,改善了药物动力学参数,显著提高了药物的生物利用度。 除
IMM01
,公司还有多款靶向
CD47
的双抗:
IMM0306
(
CD47
×
CD20
)、
IMM2902
(
CD47
×
HER2
)和
IMM2520
(
CD47
×
PD-L1
)。
翰思生物
的
HX009
是其自主研发的一款抗
PD-1
/
CD47
双特异性抗体,拟开发用于治疗
肝癌
、
胃癌
和
结直肠癌
等
恶性肿瘤
。
HX009
通过同时激活固有免疫和获得性免疫应答以遏制
肿瘤
免疫逃逸、释放免疫检查点的免疫抑制,从而达到抗
肿瘤
的协同效应。I期临床试验显示,在至少进行过一次基线后
肿瘤
评估的18例患者中,3例达到PR,6例SD。 抗
CD47
-
SIRPα
药物从最早发现到现在,已经历了三代变革,其升级方向主要从基础研究的技术层面,来优化减轻药物的细胞毒性。目前,其主要解决方案包括:1. 筛选与
CD47
表位结合,但与正常红细胞上
CD47
微弱结合,不会引起红细胞凝集现象,最大限度地减少抗体注射后带来
贫血
等副作用。2. 开发SIRPα融合蛋白,只结合
肿瘤
细胞的
CD47
而非红细胞表面的
CD47
。3. 改进Fc结构域,对Fcγ受体无活性,从而降低
CD47
抑制剂对血液的毒 性。4. 开发
CD47
双特异性抗体,通过和
肿瘤
细胞表面的其他特异性靶点结合而避开与正常组织
CD47
的结合,降低
CD47
靶点相关毒性。 主要参考资料: 1. Advances in Anti-Tumor Treatments Targeting the CD47/SIRPα Axis. FrontImmunol. 2020; 11: 18. 2. Targeting CD47 for cancer immunotherapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 180. 3. https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947. 4. https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html. 智药研习社近期直播报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Trillium Therapeutics, Inc.
Pfizer Inc.
Gilead Sciences, Inc.
[+6]
适应症
肝癌
实体瘤
癌症
[+10]
靶点
PD-1
CD20
PDL1
[+5]
药物
来那度胺
Vislarafusp alfa
IMM-2520
[+9]
标准版
¥
16800
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