Vislarafusp alfa

前言5月9日，宜明昂科（香港联交所股票代码：01541.HK）在上海举办了首届研发日，邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家，与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起，为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析，以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享，为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普（Timdarpacept, 项目编号: IMM01）最具代表性。招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替达派西普 （Timdarpacept）正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。01 CD47靶点僵局——高风险与高回报并存CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击，曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终，另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。究其原因，免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到：“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。”宜明昂科创始人田文志博士图1：吉利德公布的Magrolimab亲和力，KD = 2-14.3pM图2：吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高，导致“抗原沉默”效应，用药剂量高达30mg/kg此外，也是因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物（如赫赛汀、雷莫卢单抗）联用。02破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡在CD47靶向药物的攻坚之路上，2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解，科学思考和精妙的分子设计，其重点候选产品替达派西普（IMM01）实现了疗效和安全性的完美平衡。图3: IMM01的分子设计和作用机制替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题， IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。此外，对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平（Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了抗原沉默，II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg（CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间）。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段，同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号，充分激活巨噬细胞，实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明，或许只是先前的解题思路错了，而并非CD47靶点败了。2023年12月，替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会（ASH）年会口头报告。现场数据显示：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率（ORR）达65.2%，完全缓解率（CR）为17.4%，疾病控制率（DCR）为100%。另外，IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次宜明昂科研发日上，中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征（MDS）适应症的II期数据，在51例可评估的患者中，ORR达到64.7%， CR达到29.4%，在治疗时间超过4个月的患者中，ORR 达到 85.3% ，CR达到44.1%，而在治疗时间超过6个月的患者中，ORR达到87.5%， CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长，疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告，表明行业权威对该项目临床数据的高度认可，以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床，商业化可期4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE) 许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍：“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞，可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞，诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应，从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外，临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”基于IMM01安全有效的分子设计，宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902 (CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床，该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外，公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)（I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示）、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病，宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外，亦有布局极具潜力的ActRII靶点。点击，了解宜明昂科！

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。创新药赛道投资充满了不确定性，截止到目前，个人认为，后PD-1时代还尚未出现能够改写肿瘤治疗格局的创新靶点及创新产品。即使当下火热的Claudin18.2靶点，既往文章也多次提到该靶点蕴含的隐忧。而曾被寄予更多期望的CD47靶点，则一直充满了坎坷。1CD47赛道快讯吉利德丨Magrolimab（CD47单抗）2024年2月15日，吉利德宣布暂停CD47抗体Magrilimab治疗实体瘤研究患者入组。2024年2月7日，吉利德宣布终止CD47抗体治疗急性髓系白血病（AML）的III期临床研究，即ENHANCE-3研究。也即意味着FDA对Magrolimab所有治疗AML和MDS的临床研究的临床研究要求暂停。2023年7月21日，吉利德将停止III期 ENHANCE研究，该研究探索Magrolimab（CD47抗体）与Azacitidine（阿扎胞苷）联合治疗高危骨髓增生异常综合症（MDS）的疗效。基于计划中的分析结果 ENHANCE研究已被终止，原因是研究结果无效。该研究中的安全数据与已知的Magrolimab特性和该患者人群中典型的不良事件一致。吉利德建议停止对MDS患者使用Magrolimab治疗。2023年9月26日，吉利德宣布停止CD47单抗magrolimab用于TP53突变急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究。根据一项特别分析，并经独立数据监督委员会审查后，吉利德认为，与标准治疗相比，magrolimab不太可能在TP53突变的AML患者中显示出生存获益。研究没有发现新的安全信号，各治疗组之间的安全性相当。早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。停止联用的原因是由于研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) ）出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。综上所述，随着三项三期临床均因无益及死亡风险升高而失败，吉利德彻底放弃了CD47抗体在血液瘤的探索。吉利德以49亿美元现金收购获得Forty Seven核心资产Magrolimab之后，在Magrolimab的临床开发上屡屡受挫，而另一家在CD47靶点上的先行者—ALX Oncology，开始将目光转向实体瘤领域。ALX Oncology丨ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）2023年10月3日，ALX Oncology 宣布ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）Ⅱ期临床ASPEN-06的中期数据取得初步疗效。ASPEN-06是一项随机，双盲多中心临床研究，该临床主要是评估ALX Oncology 联合trastuzumab + CYRAMZA + paclitaxel 治疗her2阳性胃/胃食管交界癌(GEJ)的疗效。2023年10月3日，CD47赛道的开拓者 ALX Oncology（纳斯达克代码：ALXO）宣布，其ASPEN-06临床试验二期中期数据取得积极的结果。该试验是一项随机多中心国际研究，评估ALX Oncology公司的CD47阻断剂evorpacept（ALX148，SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）+曲妥珠单抗+CYRAMZA®（雷莫西尤单抗）+紫杉醇联合用于治疗HER2阳性的胃/胃食管交界（“GEJ”）癌症患者。这个预先指定的中期分析包括54名二、三线胃/胃食管交界癌症患者的结果，其中包括一定数量之前接受过ENHERTU®（曲妥珠单抗）和免疫检查点抑制剂治疗的患者。患者每两周接受30mg/kg的evorpacept治疗，与曲妥珠单抗、CYRAMZA和紫杉醇的治疗周期相一致。• 与曲妥珠单抗+CYRAMZA+紫杉醇的对照组相比，evorpacept联合曲妥珠单抗+CYRAMZA+紫杉醇组显示出52%的整体疗效反应率（ORR），而对照组的ORR为22%。• evorpacept联合治疗组的中位持续反应时间（mDOR）尚未达到，而对照组为7.4个月。• evorpacept的安全性与先前的临床试验一致，并且耐受性良好。• 这些中期结果与RAINBOW研究中CYRAMZA+紫杉醇的疗效报告相比占有优势（ORR为28%，mDOR为4.4个月），RAINBOW研究是二线胃/胃食管交界癌症的治疗标准。ALX Oncology首席医疗官Sophia Randolph医学博士说：“ASPEN-06临床试验验证了evorpacept与抗肿瘤抗体联合疗法在实体瘤治疗中的潜力，这些数据突出了该药物作为一流基础免疫疗法的潜力。”。“此外，ASPEN-06是HER2阳性肿瘤的第一个全球随机研究，之前的KEYTRUDA®（pembrolizumab）和ENHERTU被监管允许。我们期待着在2024年第二季度报告正在进行的ASPEN-06第二阶段研究的最终分析，并计划在2024年末启动ASPEN-06的III期研究。”突然想起了Keynote811研究，在胃癌领域研究一直败给O药的K药，另辟新径绕过了Her2-胃癌，选择联合疗法探索Her2+胃癌，并取得成功。胜者为王的时代，别提怎样的多药联合。上述为ALX Oncology的pipeline。CD47赛道，也是经历了众多坎坷之后，逐步找准发力点的。在CD47赛道上，国内众多企业依然在血液肿瘤领域进行拓展，悲喜不同。宜明昂科丨IMM01（SIRPαFc融合蛋白）2023年11月8日，宜明昂科发布公告，FDA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01联合阿扎胞甘治疗慢性粒单核细胞白血病（CMML）的孤儿药资格认定。IMM01作为中国首个进入临床阶段的STRPa-Fc融合蛋白，正被开发用于与其他药物联合治疗多种血癌和实体瘤。2022年6月宜明昂科正式启动IMM01与阿扎胞苷联用的二期对列扩展试验，结合一期二期临床试验的初步数据，由于其双重控制及良好的安全性，IMM01很有可能成为与阿扎胞苷的联用对象，在不加剧血液毒性的前提下产生协同肿瘤杀伤作用。公开资料显示，宜明昂科拟于2024年第一季度在中国开展关键性临床试验。还有三个基于CD47的双特异性分子IMM0306 (CD47×CD20)、IMM2902 (CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1)，前两个均为已针对各自靶点进入临床试验的全球首创双特异性分子。天境生物丨Lemzoparlimab（CD47抗体）2023年9月22日，天境生物宣布艾伯维终止CD47抗体的合作协议，该决定由艾伯维基于此前的项目终止和策略调整所作出。协议终止从11月20日起效，天境生物重获CD47抗体的全球权益，协议终止不影响天境生物已经获得的2亿美元预付款+里程碑金额。Lemzoparlimab目前处于三期临床阶段，与阿扎胞苷联合一线治疗高危MDS。2024年2月7日，天境生物科技（杭州）有限公司与纳斯达克上市公司I-Mab达成协议，将I-Mab全部中国业务、团队及管线与公司现有管线及资产进行整合重组。与此同时，天境生物科技（杭州）有限公司还宣布完成超5亿元人民币C1轮融资。本轮融资由泰珑投资、和达大健康基金、I-Mab、杭州钱塘城发科技服务有限公司、Bruggemoon Limited、宁波开投瀚润资本共同投资。综上所述，创新药的投资必须要有一定的专业背景，盲目投资是最大的风险。我们还是要回顾CD47本身的作用机制和成药缺陷，以寻求合适的产品迭代升级。2CD47介绍明星靶点CD47，研发过程一波三折，也是饱受争议的一个靶点，因为从理论到实践是有很大的差距的，在新基药业暂停了相关试验后，更是让CD47蒙上了阴影。而随着龙头公司Forty Seven被Gilead以49亿美金的价格收购，受到的关注逐渐增多。相继有吉利德、艾伯维、勃林格殷格翰等大型药企布局该靶点，赛道逐渐又热络起来。收购方研发方价格勃林格殷格翰Surface Oncology3700万美元吉列德Forty Seven49亿美元艾伯维天境生物19.4亿美元辉瑞Trillium Therapeutics2500万美元在 医药界的苹果，抗病毒药物研发一哥吉列德公司的奇迹之路 一文中，对于吉列德公司有过介绍，大手笔收购目前临床开发速度最快的CD47龙头Forty Seven，相信是非常看好这赛道。但在搜集和整理资料的过程，越发觉得，CD47为何如此受争议。CD47信息英文名称：Cluster of Differentiation 47上市药物数量：0中文名称：分化群47临床药物数量：20靶点别称：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研发阶段：临床三期CD47信号路径资料来源：Forty Seven公开资料肿瘤细胞上高表达的CD47，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么，如果利用单抗等来阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这当然是一种理想的状态。但一旦可行，就可以具备广谱的抗癌能力。所以这赛道，具备超强的吸引力。CD47在肿瘤发展和维持红细胞平衡中扮演的作用但是CD47靶点成药最不可回避的问题就是安全性问题，CD47也参与维持体内红细胞的平衡：CD47在体内的红细胞表面也会表达，在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或发生构象改变，“别吃我”信号降低，同时磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号的表达提升，促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免的误伤红细胞。3成药理论缺陷在终止的几项试验结果，也验证了这一点。贫血、血小板减少症等已经成为部分在研CD47待选物的拦路虎。因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞， 也是我为何对于当下所谓的三抗和四抗等产品的持疑。人体免疫系统是非常精密的系统，触发的靶点越少，引起的副反应才会更低，才更具有成药的可能。 CD47靶向药物的4种抗肿瘤机制作用机理主要包括上图4个方面。其中，最为核心的两种作用机制是：阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能，如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。两种机制也是一把双刃剑，这两种效应中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强，那么必然会大量杀伤红细胞，造成严重的毒性问题。但相反，若完全摒弃Fc端介导的效应，只依赖CD47/SIRPα信号通路本身发挥的生物学功能，则并不足以激活显著的抗肿瘤应答。这种进退维谷的处境，让CD47药物的开发从一开始便陷入僵局。以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是，开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响，但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。安全性是提高了，但药效降低，也是可以预见的事实。所以，在临床试验方案策略制定时，CD47单抗与其他药物的联用，就成为主流方案。特别是联用本身需要巨噬细胞和自然杀伤细胞吞噬作用、依赖ADCC效应发挥抗肿瘤效果的靶向药。或是能够调节免疫系统的PD-1/PD-L1抑制剂。我们自然会想到，基于CD47的双特异性抗体也自然是另一个可能的研发方向。第二种解决方案是降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤，Trillium采用的就是这种策略。Trillium的产品TTI-621是SIRP 蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白，对红细胞只有微弱的结合能力（可能与红细胞膜上CD47的构象改变有关），因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能够与人血小板和白细胞结合，因此仍有可能导致血小板减少症或白细胞减少症。另外，提高安全性的方式就是通过“小剂量诱导+有效剂量维持”的给药方案，对于贫血副作用降低起到了一定的效果。国内布局CD47的企业不少，天境生物、信达生物、宜明昂科、康方生物都有参与。以自己跟踪过的康方生物的CD47的人源化单抗（AK117，IgG4 亚型）为例，看下具体国内Biotech企业在该靶点的工程化改造技术和相应的安全性数据。在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁报的形式展示公司自主研发的下一代靶向CD47的人源化单抗（AK117）的首次人体临床研究进展，标题为《一项评估下一代抗CD47单抗（AK117）用于治疗复发/难治性的晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期临床研究》。AK117正在澳洲开展晚期实体瘤和淋巴瘤患者的剂量递增临床试验，目前20mg/kg QW队列的受试者给药正在筹备中。AK117的研究显示：• AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在进行的10mg/kg QW队列的受试者中，均未发生药物相关的贫血症状，无与治疗相关的3级或以上不良事件，因此无需使用预激剂量（priming dose）；• 各队列受试者对药物耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)事件发生；• 受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率在3mg/kg QW队列达到并维持100%的水平；在临床前研究中，AK117在保有良好的抗原结合活性、促吞噬活性及抗肿瘤的药理学活性的同时，展示出了区别于其它抗CD47抗体药物的差异化特征：• AK117不引起红细胞聚集；• AK117介导巨噬细胞对红细胞吞噬的活性显著弱于对肿瘤细胞的吞噬；• 相较于其他CD47抗体所表现出的明显贫血症状，AK117在食蟹猴中仅出现轻微的红细胞变化，并且未观察到对血小板的毒性作用。2021年7月，AK117完成澳洲I期剂量爬坡试验，AK117在各个剂量爬坡队列受试者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未发生DLT（剂量限制性毒性）和未出现有临床意义的贫血，各队列受试者对药物耐受性良好，无需使用低剂量预激给药。获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，开展联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）的Ib/II期临床研究。理论到实践，真的有很长的路要走，中间的摸索过程，崎岖宛转。CD47这个准成药靶点，需要更多精巧的设计摸索，特别期待CD47靶点，能够通过解决毒副作用，即使减损疗效，也能通过联用和双抗等技术迭代实现成药的可能。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓