Amulirafusp alfa

前言5月9日，宜明昂科（香港联交所股票代码：01541.HK）在上海举办了首届研发日，邀请多位中外血液瘤、淋巴瘤领域的资深专家，与宜明昂科创始人、董事长田文志博士及其团队一起，为业内同仁、投资者和媒体带来了一场围绕CD47和肿瘤免疫治疗的科学盛宴。通过对CD47这个机遇和挑战并存的靶点进行系统的分析，以及公司核心产品CD47靶向药物差异化的分子设计和优异的临床数据分享，为我国抗肿瘤新药的开发提供了充满希望的解题思路。宜明昂科作为一家科研为导向的生物技术公司，在研产品均围绕先天免疫及适应性免疫布局，主要覆盖肿瘤领域，也针对自身免疫及代谢系统疾病。其中创新CD47靶向药物替达派西普（Timdarpacept, 项目编号: IMM01）最具代表性。招股书显示，该产品是国内首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前替达派西普 （Timdarpacept）正在被开发用于与其他药物联合治疗多种血液瘤和实体瘤。01 CD47靶点僵局——高风险与高回报并存CD47是一个关键的巨噬细胞检查点，在多种肿瘤细胞表面都有表达，其通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，从而使其逃逸巨噬细胞的攻击，曾被认为是继PD-1/PD-L1之后潜力巨大的肿瘤免疫靶点。然而，在过去两年时间里，全球范围内不少药企都在CD47靶向药物的研发上折戟。作为CD47靶点先行者的吉利德，其CD47单抗Magrolimab的两个核心临床试验都以失败告终，另外两家大药企艾伯维、罗氏的CD47研发也都碰壁。究其原因，免不了谈及CD47这个靶点的特殊性。宜明昂科创始人田文志博士在本次研发日上介绍到：“CD47除了在肿瘤细胞表面表达，也在血细胞，尤其是红细胞表面表达，而抗体的高亲和力导致其与红细胞不可避免的结合。即使有的抗体通过设计优化减少跟红细胞的结合，但也很难避免与其它血液细胞结合带来的“抗原沉默”效应，即：由于亲和力过高，受体占位太强，药物进入血液后先与正常血细胞结合。为了使足够的药物能进入肿瘤部位发挥疗效，必须加大剂量，从而增加了安全性风险。”宜明昂科创始人田文志博士图1：吉利德公布的Magrolimab亲和力，KD = 2-14.3pM图2：吉利德公布的Magrolimab外周血受体占位高，导致“抗原沉默”效应，用药剂量高达30mg/kg此外，也是因为抗体亲和力过强，为了减少对红细胞的杀伤，大部分CD47抗体优先选择Fc端效应较弱的IgG4，既不能充分激活巨噬细胞“吃我”信号，也不能介导ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。仅靠抗体阻断“别吃我”信号显然不足以发挥最优的抗肿瘤活性，因此在临床设计上通常都需要与其他能激活“吃我”信号的药物（如赫赛汀、雷莫卢单抗）联用。02破局CD47靶点—— 替达派西普实现疗效和安全性的完美平衡在CD47靶向药物的攻坚之路上，2015年成立于上海张江的宜明昂科创始人田文志博士早在2010年尚在美国从事抗体药物开发工作时就已开始了对于CD47靶点的探索。凭借对该靶点的深度理解，科学思考和精妙的分子设计，其重点候选产品替达派西普（IMM01）实现了疗效和安全性的完美平衡。图3: IMM01的分子设计和作用机制替达派西普是SIRPα-Fc融合蛋白。为解决CD47分子的安全性问题， IMM01与CD47结合区域采用了一个工程化的人类SIRPα结构域，在体外研究中，该结构域显示不与人体红细胞结合，具有很强的安全性优势。此外，对该结构域采取了去糖基化的修饰，降低了分子的免疫原性。IMM01的亲和力KD为~3nM (约为Magrolimab的千分之一)，适中的亲和力使得IMM01的外周血受体占位维持在10-15%的水平（Magrolimab用药后14天为90%以上），从而避免了抗原沉默，II期推荐剂量仅为2.0 mg/kg（CD47抗体剂量通常在20至45 mg/kg之间）。良好的安全性使得IMM01能够使用更强效的IgG1 Fc片段，同时阻断“别吃我”信号和激活“吃我”信号，充分激活巨噬细胞，实现卓越的单药活性。陆续披露的临床研究数据也进一步证明，或许只是先前的解题思路错了，而并非CD47靶点败了。2023年12月，替达派西普用于治疗抗PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的II期临床研究结果已入选了2023年美国血液学会（ASH）年会口头报告。现场数据显示：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL患者客观缓解率（ORR）达65.2%，完全缓解率（CR）为17.4%，疾病控制率（DCR）为100%。另外，IMM01联合替雷利珠单抗治疗耐受性良好，没有患者发生因药物相关不良反应导致的永久停药情况。在本次宜明昂科研发日上，中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授分享了替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危骨髓增生异常综合征（MDS）适应症的II期数据，在51例可评估的患者中，ORR达到64.7%， CR达到29.4%，在治疗时间超过4个月的患者中，ORR 达到 85.3% ，CR达到44.1%，而在治疗时间超过6个月的患者中，ORR达到87.5%， CR达到54.2%。显示出随着治疗时间的延长，疗效持续提高。中国医学科学院北京协和医学院血液病研究所王建祥教授今年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，宜明昂科将有5项临床研究成果展示，其中两项口头报告，分别为：替达派西普联合替雷利珠单抗治疗既往抗PD-(L)1抗体治疗失败后的cHL的II期临床数据及替达派西普联合阿扎胞苷治疗初治的高危MDS适应症的II期临床数据。核心产品两项II期数据成功入选口头报告，表明行业权威对该项目临床数据的高度认可，以及对CD47靶向药物的研发前景的巨大期待。03专注先天和适应性免疫疗法——核心产品进入注册临床，商业化可期4月17日，宜明昂科宣布，替达派西普联合替雷利珠单抗针对PD-(L)1单抗难治的cHL Ⅲ期临床研究方案获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE) 许可，标志着公司在CD47靶向药物研究之路上的重要里程碑。宜明昂科创始人、董事长田文志博士介绍：“替达派西普通过双重机制充分激活巨噬细胞，可以让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，并可以通过递呈肿瘤抗原给T淋巴细胞，诱导更多的肿瘤特异性T细胞反应，从而恢复并扩大了患者对替雷利珠单抗的敏感性及疗效反应。另外，临床数据也很好地印证了宜明昂科的科学判断。”基于IMM01安全有效的分子设计，宜明昂科还研发了几个CD47的双特异性分子，包括IMM0306 (CD47×CD20)，IMM2902 (CD47×HER2)，及IMM2520 (CD47×PD-L1) 。其中IMM0306已经进入II期临床，该项目的两项临床创新研究成果入选了2024年ASCO年会。此外，公司还布局了其他先天免疫和适应性免疫的相关品种，包括：IMM47 (CD24)、IMM2510 (VEGF×PD-L1)（I期数据将在今年6月ASCO年会上以在线形式展示）、IMM27M (CTLA-4，ADCC+) 及IMM40H (CD70) 等。对于自身免疫和代谢系统疾病，宜明昂科除围绕CD47靶点药物进行相关探索外，亦有布局极具潜力的ActRII靶点。点击，了解宜明昂科！

2024年美国癌症研究协会（AACR）于4月5日-4月10日在美国圣地亚哥盛大召开。AACR年会是全球范围内备受瞩目的癌症研究会议，汇聚了来自全球的癌症领域学者，共同分享最新学术、临床研究进展。美国癌症研究学会American Association for Cancer Research（AACR）成立于1907年，是世界上成立最早、规模最大的专注于加速攻克癌症的科学组织，目前，在129个国家和地区拥有超过50,000名会员；会员包括AACR研究院的256名研究员，54位诺贝尔奖获得者。AACR通过相关计划和服务，促进癌症及其相关的生物医学科学领域的研究发展，加速新的研究发现在致力于攻克癌症的科学家以及研究人员之间的传播，促进科学教育和培训，推动全球对癌症的病因、预防、诊断及治疗的深化理解。在这样一场盛会上，国内的多家抗体药物企业也公布了他们最新的临床数据，我们来一起看看有哪些吧！科伦博泰四川科伦博泰生物医药股份有限公司在2024年AACR大会上公布核心产品TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗公布如下两项研究结果：摘要报告编号CT247：抗TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗 （SKB264/sac- TMT）用于既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的2期研究的最新疗效和安全性结果。摘要报告编号CT038：抗TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗 （SKB264/sac- TMT）治疗既往接受过治疗的晚期胃癌或胃食管交界部(GEJ)癌症患者的2期研究的初步疗效和安全性结果。信达生物信达生物制药集团宣布在 2024 年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布多项最新临床前数据，包括公司旗下一系列双抗及抗体偶联药物（ADC）肿瘤管线。IBI3001是一款潜在全球首创针对B7-H3和EGFR的双特异性ADC，采用经临床验证的SYNtecanE®定点偶联平台。IBI3001具有多重抗肿瘤的机制：（1）增强的EGFR信号阻断；（2）EGFR与B7-H3介导的药物内吞与细胞杀伤；（3）强效的ADC旁观效应。经过优化的B7-H3臂不但加强了EGFR信号阻断的效果，同时也降低了EGFR靶点的毒性。IBI3001在多个实体瘤的体内外模型中都显示强效的肿瘤杀伤效果，且有高耐受性，治疗窗口高达40倍。IBI334是基于信达生物自主知识产权的Innobody平台所开发的一款针对B7-H3和EGFR的非岩藻糖修饰的双特异性抗体。在B7-H3一臂的辅助下，IBI334显示出对比EGFR单抗和c-met/EGFR双抗更强的体内外肿瘤抑制效果。IBI334作为一款有潜能治疗多种实体瘤的双特异性抗体，目前正处于临床验证阶段。IBI343是一款具有全球首创潜力的靶向Claudin 18.2的ADC分子，基于Synaffix的GlycoConnect®实现了对细胞毒素Exatecan的糖基定点偶联。IBI343在多种不同表达量的肿瘤细胞系上展现了良好的Claudin 18.2特异性的体外杀伤活性，并在多种人源肿瘤异种移植小鼠模型上展现了良好的肿瘤抑制活性。IBI343针对Claudin 18.2阳性HER2阴性胃癌的临床三期试验正在筹备中。来凯医药来凯医药入选了3份壁报，除一项临床研究外，其余两项均为自主研发候选新药的临床前数据：一种新型选择性PARP1抑制剂(LAE119)，和一种新型选择性USP1抑制剂(LAE120)。LAE119是一种强效、选择性PARP1抑制剂和PARP1-DNA捕获剂。它展现出比PARP2高出1000倍以上的PARP1DNA捕获活性。在酶学和细胞实验中，与包括AZD5305在内的大多数PARP抑制剂相比，LAE119都表现出显著更长的与PARP1结合的时间，并且对PARP1表达低的肿瘤细胞有更好的抑制活性。LAE119在BRCA2-/-DLD-1和MDA-MB-436动物模型中表现出强效的抗肿瘤活性,并且在血液毒性方面具有良好的安全性。LAE120是一种新型、强效USP1变构抑制剂,在同源重组缺陷肿瘤中显示出单药疗效以及与PARP抑制剂联用的抗肿瘤活性。其独特的化学结构与已报导的USP1抑制剂有很大的差异,能够诱导USP1蛋白发生构象变化。LAE120在MDA-MB-436和K562肿瘤模型中展现出良好的抗肿瘤活性，并且在与PARP抑制剂联用的动物实验中具有协同活性。在DRF毒理实验中，LAE120体现出良好的安全窗口，目前已经进入IND-en-abling阶段。康方生物康方生物独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）联合奥沙利铂和卡培他滨用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的Ⅲ期临床研究（AK104-302/COMPASSION-15）的期中分析阳性结果在2024年美国癌症协会年会（AACR）上以口头报告（Oral）的形式发布。COMPASSION-15研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究。COMPASSION-15研究中，PD-L1 CPS＜5（PD-L1低表达）和PD-L1 CPS＜1（PD-L1阴性）人群占意向治疗人群（ITT）的比例分别达49.8%和23%，PD-L1低表达/阴性人群在COMPASSION-15研究中的占比远高于历史其他免疫检查点抑制剂联合方案一线胃癌的Ⅲ期临床研究。既往研究已表明，患者PD-L1低表达/阴性接受免疫治疗的疗效普遍不佳。来源：康方生物截至期中分析，中位随访时间达18.7个月，卡度尼利联合治疗组和对照组接受后续系统治疗的比例分别为36.4% vs 50.5%，后续治疗使用PD-1/L1抑制剂的分别占11.1% vs 21.6%。研究结果显示，无论PD-L1表达，卡度尼利联合方案对比化疗可大幅度延长患者的总生存获益和降低死亡风险，对于肿瘤治疗客观缓解和远期生存的获益非常突出。即使对于PD-L1低表达人群也具有同样优异的疗效，有望弥补当下PD-1单抗一线治疗PD-L1低表达胃癌疗效有限的短板，为晚期胃癌患者提供更为全面高效的免疫治疗方案。和黄医药和黄医药宣布将于2024年4月5日至10日在美国加利福尼亚州圣地亚哥召开的美国癌症研究协会 (AACR) 2024年年会上公布和黄医药自主研发的化合物的数项研究的最新及更新后的数据。新型 CD38 靶向抗体偶联药物 (ADC) HMPL-A067 (HMA800067) 的初步临床前数据亦将公布，这是一种以达雷妥尤单抗 (daratumumab) 与细胞毒类载荷一甲基澳瑞他汀E (Monomethyl auristatin E, MMAE) 通过新型连接子偶联的药物。其在多个 B 细胞恶性肿瘤模型中，包括达雷妥尤单抗耐药的肿瘤模型中，均表现出显著优于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性。德琪医药德琪医药以壁报形式展示了正在中国和澳大利亚开展1期剂量扩展阶段研究的ATG-022。ATG-022是一款Claudin 18.2抗体偶联药物，其候选伴随诊断抗体的开发数据显示，由德琪医药自主开发的这款潜在伴随诊断抗体相较于其他在售试剂盒具有更高的灵敏度。普方生物普方生物在研的新型EGFR/cMET双特异性ADC抗体PRO1286在临床前模型中表现出广泛的抗肿瘤活性和良好的耐受性。PRO1286在临床前研究中表现出了良好的理化特性、PK/PD、抗肿瘤活性和耐受性。与其他EGFR和/或cMET靶向ADC相比，PRO1286的治疗指数更高。在广泛覆盖EGFR和cMET表达的肿瘤方面，它也可能有别于现有的EGFR和/或cMET靶向药物，无论是否存在相应的AGA。目前研究人员正在努力将DAR优化分子PRO1286推向临床，用于治疗多种EGFR或cMET表达的实体瘤。启德医药本次会议启德医药公布了GQ1005治疗HER2表达和HER2突变晚期实体瘤患者的1期研究结果。GQ1005是新一代HER2ADC，采用稳定、可裂解的连接子以拓扑异构酶(抑制剂(DXd)作为有效载荷。在临床前研究中GQ1005在多个肿瘤细胞系的异种移植模型中显示出与Enheru相当的抗肿瘤活性，且无明显毒性，表明其治疗指数更高。GLP毒性研究表明，GQ1005的耐受性良好，最高非严重毒性剂量为60mg/kg。康宁杰瑞康宁杰瑞生物制药宣布，HER2双抗偶联药物JSKN003在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究数据入选2024年美国癌症研究协会年会（AACR 2024），将以壁报形式公布。JSKN003为靶向HER2双表位的新型抗体偶联药物（ADC），由康宁杰瑞利用特有的糖定点偶联平台自主研发。JSKN003结合肿瘤细胞表面的HER2，通过HER2介导的细胞内吞释放拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，进而发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，JSKN003较同类药物具有更好的血清稳定性、更强的旁观者杀伤效应和同等的肿瘤杀伤活性，有效地扩大了治疗窗。目前JSKN003正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对HER2低表达乳腺癌适应症已在国内进入Ⅲ期临床阶段。宜明昂科公司将于AACR 2024年会上以壁报形式展示IMM0306单药I期临床、IMM27M I期临床数据和IMM5605项目研究临床前数据。 IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47xCD20双靶点特异性分子。宜明昂科正在开发IMM0306，用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。该分子对CD20的亲和力高于CD47，因此可优先与恶性B细胞上的CD20及CD47结合，进一步减少了其与正常细胞CD47靶点的结合。IMM27M是宜明昂科公司自主研发的新一代CTLA-4抗体，通过基因工程技术加强了ADCC活性，可以全面清除肿瘤微环境中的Treg细胞。IMM27M与同类药lpilimumab相比，在同等剂量下动物体内药效显著优于lpilimumab，较低剂量 (0.3mg/kg)即可完全清除肿瘤。IMM5605是针对CD38和CD47靶点双特异性抗体，基于公司内部筛选获得的CD38抗体采用“mAb-Trap”平台设计而成。临床前体外数据显示IMM5605能够通过ADCC，ADCP，诱导凋亡等作用机制对CD38阳性的血液肿瘤细胞进行有效杀伤，同时体内数据也显示了强大抑瘤效果。以上就是部分国内药物在AACR是公布的临床数据，有兴趣的同仁可直接访问AACR官方进一步的阅读。来源：AACR官网：https://www-aacr-org.libproxy1.nus.edu.sg/识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。