A Phase Ib/III Multi-center, Randomized and Positive Control Study to Evaluate IMC-002 Safety and Efficacy in in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD) Patients

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of IMC-002 in the treatment of NMOSD.

开始日期2024-10-10

申办/合作机构

宜明凯尔生物医药技术（上海）有限公司

NCT06535412

/ Not yet recruiting临床1/2期

A Multi-center, Randomized, Double-blind, Placebo Control Phase 1b/II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of IMC-002 for the Treatment of Active Systemic Lupus Erythematosus

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of IMC-002 in the treatment of active SLE.

开始日期2024-10-10

申办/合作机构

宜明凯尔生物医药技术（上海）有限公司

CTR20231000

/ Recruiting临床1/2期

注射用IMM0306联合来那度胺治疗复发/难治CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤的Ib/Ⅱa 期临床研究

Ib期：剂量递增阶段：评估IMM0306与来那度胺联合用药的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）（如有）和推荐2期剂量（RP2D）；初步评估IMM0306与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；评估IMM0306与来那度胺联合用药的免疫原性；评估IMM0306与来那度胺联合用药的药代动力学（PK）特征；探索IMM0306的暴露与疗效、安全性的相关性（如数据允许）；探索生物标志物与安全性的相关性；探索淋巴细胞亚群变化与疗效相关性； IIa期：队列扩展阶段评估IMM0306与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；进一步评估IMM0306与来那度胺联合用药的抗肿瘤疗效；进一步评估IMM0306与来那度胺联合用药的安全性和耐受性；注射用IMM0306与来那度胺联合用药在CD20阳性B-NHL受试者中的免疫原性；基于群体PK分析方法，表征IMM0306在晚期实体瘤受试者中的PK特征（如数据允许）；探索IMM0306的暴露与疗效、安全性之间的相关性（如数据允许）。

开始日期2023-06-07

申办/合作机构

宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业

100 项与阿沐瑞芙普α 相关的临床结果

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100 项与阿沐瑞芙普α 相关的转化医学

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100 项与阿沐瑞芙普α 相关的专利（医药）

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项与阿沐瑞芙普α 相关的文献（医药）

2023-03-01·Leukemia

IMM0306, a fusion protein of CD20 mAb with the CD47 binding domain of SIRPα, exerts excellent cancer killing efficacy by activating both macrophages and NK cells via blockade of CD47-SIRPα interaction and FcɣR engagement by simultaneously binding to CD47 and CD20 of B cells

Letter

作者: Jiang, Zhongxing ; Song, Yongping ; Zhao, Gui ; Tian, Wenzhi ; Chen, Dianze ; Zhang, Li ; Guo, Huiqin ; Bai, Xing ; Yu, Jifeng ; Yang, Chunmei ; Li, Song ; Liu, Sijin ; Peng, Liang ; Zhang, Ruliang ; Liu, Dandan ; Zhang, Wei ; Tu, Xiaoping

CD47, as the 'don't eat me' signal, interacts with the inhibitory signal-regulatory protein alpha (SIRPα) receptor expressed by myeloid cells and activated NK cells and is overexpressed in different malignancies, causing tumors to escape the phagocytosis of macrophages.Here, we describe the antitumor mechanism of IMM0306, a fusion protein of CD20 monoclonal antibody (mAb) with the CD47 binding domain of SIRPα , by activating both macrophages and NK cells via blockade of CD47-SIRPα interaction and FcγR engagement by simultaneously binding to CD47 and CD20 of B cells in different mouse xenograft tumor models.IMM0306 is a fusion protein of CD20 mAb with the CD47 binding domain of SIRPα on both heavy chains, that was constructed and produced using an inhouse developed CHO-K1 cell expression system; whose binding activity was analyzed by flow cytometry.The phagocytosis and in vitro anti-tumor activity of IMM0306 were evaluated by antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP), antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC), and complement-dependent cytotoxicity (CDC) assays.The ADCC assay showed that IMM0306 has strong ADCC induced by activating NK cells through enhanced Fc/ FcγRRIIIa interaction.In conclusion, our data demonstrated that IMM0306, a fusion protein of CD20 mAb with the CD47 binding domain of SIRPα , exerts excellent cancer killing efficacy by activating both macrophages and NK cells via blockade of CD47-SIRPα interaction and FcγR engagement by simultaneously binding to CD47 and CD20 of B cells.We conclude the mechanism of action of IMM0306 by blocking the CD47 'don't eat me' signal and activating the Fc-receptor 'eat me' signal of CD20 with a strong ADCP to make the B-cell fully killed, whereas CD47 mAbs and rituximab can only either block the CD47 'don't eat me' signal or activate the Fc-receptor 'eat me' signal of CD20 with limited ADCP to make the limited B-cell killed.The Fc segment of the recombinant protein in IMM0306 is IgG1 and has been modified by ADCC-enhanced genetic engineering.Therefore, it has strong in vivo efficacy (through ADCC and ADCP).For other CD47 BsAbs, because the CD47 antibody itself combines with red blood cells, IgG1 cannot be selected; otherwise, it will have severe anemia toxicity.Therefore, this data revealed that IMM0306 has a safer profile and superior therapeutic potential than other CD47 mAbs and BsAbs.

Haematologica

Lymphoma cell-driven IL-16 is expressed in activated B-cell-like diffuse large Bcell lymphomas and regulates the pro-tumor microenvironment

Article

作者: Hao, Mu ; Qiu, Lugui ; Wang, Yi ; Fang, Teng ; Wang, Jingya ; Guan, Xuwen ; Li, Ru

The activated B-cell–like subtype of diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL) displays a worse outcome than the germinal center B-cell–like subtype (GCB-DLBCL). Currently, targeting tumor microenvironment (TME) is the promising approach to cure DLBCL with profound molecular heterogeneity, however, the factors affecting the tumor-promoting TME of ABCDLBCL are elusive. Here, cytokine interleukin-16 (IL-16) is expressed in tumor cells of ABCDLBCL and secreted by the cleavage of active caspase-3. The serum IL-16 levels are not only a sensitive marker of treatment response but also positively correlated with unfavorable prognosis in DLBCL patients. While IL-16 shows few direct promotional effects on tumor cell growth in vitro, its bioactive form significantly promotes tumor progression in vivo. Mechanically, IL-16 increases the infiltration of macrophages by the chemotaxis of CD4+ monocytes in the TME enhancing angiogenesis, and the expression of cytokine IL-6 and IL-10, as well as decreasing T cell infiltration to accelerate tumor progression. This study demonstrates that IL-16 exerts a novel role in coordinating the bidirectional interactions between tumor progression and the TME. IMM0306, a fusion protein of CD20 mAb with the CD47 binding domain of SIRPα, reverses the tumorpromoting effects of IL-16,which provides new insight into treatment strategy in ABC-DLBCL.

Journal of Hematology & Oncology

Safety and efficacy of amulirafusp alfa (IMM0306), a fusion protein of CD20 monoclonal antibody with the CD47 binding domain of SIRPα, in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 1/2 study

Article

作者: Zhou, Keshu ; Yu, Li ; Jing, Hongmei ; Shi, Yuankai ; Meng, Wei ; Yang, Jianliang ; Song, Yongping ; Wang, Zhen ; Lu, Qiying ; Zhang, Mingzhi ; Li, Zhiming ; Tian, Wenzhi

BACKGROUNDAmulirafusp alfa (IMM0306) is a fusion protein of CD47 binding domain of signal-regulatory protein alpha (SIRPα) with CD20 monoclonal antibody on both heavy chains. This study aimed to evaluate the safety and preliminary efficacy of amulirafusp alfa in relapsed or refractory (r/r) B-cell non-Hodgkin lymphoma (B-NHL).METHODSWe enrolled patients with CD20 + r/r B-NHL who had previously received at least two lines of therapy to receive a single-dose of amulirafusp alfa in the first 2 weeks, followed by a multiple-dose period, in which the patients received the same intravenous dose every week in 4-week cycles. The primary endpoints were to evaluate the safety, determine the maximum tolerated dose (MTD) and the recommended phase 2 dose (RP2D) of amulirafusp alfa.RESULTSBetween May 22, 2020 and February 10, 2022, 48 patients with r/r B-NHL were enrolled and received amulirafusp alfa at the doses of 40-2000 μg/kg. As of the data cut-off date of April 18, 2024, no dose-limiting toxicity was observed, and the MTD was not reached. The dose of 2000 μg/kg was identified as the RP2D. All grades and ≥ grade 3 treatment-related adverse events (TRAEs) occurred in 48 (100%) and 33 (68.8%) patients, respectively. The most common ≥ grade 3 TRAEs were lymphocyte count decreased (28/48, 58.3%), white blood cell count decreased (10/48, 20.8%), absolute neutrophil count decreased (9/48, 18.8%) and anemia (5/48, 10.4%). At the doses of 800-2000 μg/kg, objective response rate in follicular lymphoma and marginal zone lymphoma was 41.2% (7/17, 95% confidence interval [CI] 18.4-67.1) and 33.3% (2/6, 95% CI 3.7-71.0), respectively.CONCLUSIONAmulirafusp alfa showed favorable safety profile and preliminary efficacy in patients with r/r B-NHL, meriting further investigation. Trial registration NCT05805943.

项与阿沐瑞芙普α 相关的新闻（医药）

2025-02-25

·医药投资部落

Biotech“退通”启示录：黄金坑 or 修罗场?

对于生物医药产业的投资者而言，港股通机制具有不一般的意义。港股18A板块设立之后，很大一部分的国内Biotech公司选择了港交所上市，而港股通机制则为内地投资者提供了投资这部分标的的便捷通道。但是，可以通过港股通交易的标的，不是一成不变的，而是在每年的3月和9月进行两次定期调整。上述规则的存在，不可避免地使得相当一部分港股上市的Biotech公司，由于市值和流动性的波动，出现在港股通中“进进出出”的现象。对于每一个通过港股通投资港股Biotech公司的内地投资者而言，如何审视和处理手中可能退出港股通的Biotech标的，是一项必须面对和思考的课题。毫不夸张地说，这是对投资者的认知、策略和心态的一次考验。那些告别港股通的Biotech 自从港股18A板块设立以来，已经产生了若干家进入港股通之后，因为各种原因，又从港股通名单中被调整出去的Biotech公司，整体数量在10~20家之间。从这10多家公司之后的表现来看，确实有一部分到目前为止股价仍然处于低谷，但是也有一部分，在被调整出港股通之后，走出了大牛行情。 2024年3月4日，基石药业由于市值不达标，被正式从港股通名单中调出，当天收盘价格为1.13港元/股。但是在此后的近一年的时间内，基石药业的基本面迎来了多个高光时刻。 2024年7月3日，基石药业的舒格利单抗成为全球首个在欧洲上市的、联合化疗一线治疗鳞状和非鳞状NSCLC的PD-L1单抗；同时，基石药业在2024年上半年首次实现半年度盈利。在多个利好消息的推动下，基石药业的股价一路上涨，截至2025年2月底，其最新股价维持在3港元/股，一年不到的时间涨幅超过150%。目前，基石药业的市值在40亿港元上下，如果其股价持续上涨，重返港股通也极有可能。基石药业几乎是在被调出港股通的同时，股价就开始了华丽的逆袭，如果说这个案例有点过于理想，那么和铂医药的案例，可能更能说明问题。 2022年9月，和铂医药被调整出港股通，彼时股价在2.5港元/股。然而，和铂医药的业务并没有受到影响，自2022年以来，和铂医药与多个国际知名医药企业达成授权合作协议，合作领域涵盖了ADC、mRNA、单抗等多个创新领域。在良好基本面的支撑下，和铂的股价近期也实现了绝地反击。目前，和铂医药的股价也强势反弹至5.7港元/股，相比于2年多之前调出港股通时候的股价，也实现了翻倍。类似的案例还有从去年11月底至今，股价已经翻了4倍、市值回到50亿港币上方的歌礼制药。上述案例充分说明，告别港股通，绝非投资者或者公司的末日，只要公司基本面依然强劲，因为调出港股通而造成的短期波动，反而可能成为价值投资的介入良机。又一次港股通调整到来 2025年3月，是新一次的港股通调整时点。根据恒生指数公司最新公布的综合指数名单，康宁杰瑞、艾美疫苗、宜明昂科、科济药业、来凯医药、科笛等多家Biotech企业，大概率将在此次调整中暂别港股通。但是应该看到，上述列表中的多家企业，无论是其股价还是基本面走势，都正处于从底部向上反弹甚至反转的大趋势之中。宜明昂科作为一家多层次创新管线布局的biotech，宜明昂科既有能够提供足够安全垫的PD-L1/VEGF双抗，又有想象空间足够大的CD47靶向药布局，目前估值仅在20亿港币左右。 2024年8月初，宜明昂科宣布了一项总金额超20亿美金的重大海外BD。宜明昂科与纳斯达克上市公司Instil达成独家对外授权协议：宜明昂科将其两款在研创新管线产品IMM2510（PD-L1/ VEGF）和IMM27M(CTLA-4, ADCC加强型)大中华区以外的开发及商业化权利，授权Instil子公司SynBioTx Inc.，同时保留两款产品在大中华区的权利。 IMM2510的一期爬坡数据安全性良好，针对包括免疫疗法在内的多线治疗失败后的NSCLC疗效确切，已经于2024年12月启动联合化疗针对NSCLC一线治疗的Ib/II期入组，且正在开展多个实体瘤的单药及联合IMM27M的探索性研究。康方生物于去年9月在世界肺癌大会上公布了依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）单药头对头Keytruda (K药)一线治疗PD-L1阳性的NSCLC III期临床数据取得强阳性结果，点燃了业界对于其未来替代K药等PD-1单抗的期待。根据最新数据，Keytruda 2024年销售金额达295亿美元，巨大的市场空间无疑令新一代肿瘤免疫药物PD-(L)1/VEGF们有“百花齐放”的机会。而宜明昂科的核心管线-替达派西普（SIRPα融合蛋白），又为其估值上限打开了巨大的空间。在近几年的全球CD47药物分子纷纷遭遇挫折的情况下，替达派西普(IMM01)拿出了优秀的II期临床数据，获得2024年 ASCO和ESMO等国际顶尖学术会议的口头报告资格。替达派西普(IMM01)在与阿扎胞苷联用治疗HR-MDS（较高危的骨髓增生异常综合征）的适应症上，取得了64.7%的ORR和33.3%的CR（51例可评估患者）；在与阿扎胞苷联用治疗CMML（慢性粒单核细胞白血病）的适应症上，取得了72.7%的ORR和27.3%的CR（22例可评估患者）；在与替雷利珠单抗联用治疗经PD-1抗体治疗后复发难治的cHL取得了69.7%的ORR和24.2%的CR（33例可评估患者），且安全性良好。替达派西普(IMM01)是基于宜明昂科自有研发平台研发、经基因修饰，并具有全球自主知识产权的新一代CD47靶向分子。该分子具有双重机制，能够同时阻断来自肿瘤的“别吃我”信号，并通过IgG1激活巨噬细胞的“吃我”信号，解决了CD47靶点药物研发中的核心痛点，达到了疗效和安全性的完美平衡，相比同类竞品具有较大的差异化优势。 2024下半年，替达派西普(IMM01)两个适应症先后进入三期入组阶段。这是替达派西普(IMM01)面临的一次关键大考，如果该分子最终成药，那将是对整个行业产生颠覆性影响的一个重磅事件。对于价值投资者来说，这是一个被显著低估、具有长期投资价值且赔率极高的标的。此外，宜明昂科的IMM0306 (CD47/CD20)，也颇值得关注。这是全球首个进入临床阶段的CD47/CD20分子。 IMM0306与来那度胺联用的二期临床已完成受试者入组，初期临床表现亮眼，相关数据将会在ASCO会议展示。与此同时，IMM0306已对系统性红斑狼疮及视神经脊髓炎等自免适应症开展Ib/II期临床研究，初步疗效表现令人振奋。根据公司资料，该分子在I期爬坡阶段不同剂量组一针治疗后即达到B细胞深度耗竭（治疗自免疾病的重要机制），且安全性良好，初步显示了在自免领域的强大潜力。 2024年内，国内多款针对自免疾病的双抗达成大额对外授权，海外药企对自免领域创新药热情不减。在临床前的管线中，宜明昂科有一款靶向ActRIIA的Fc-融合蛋白也颇具想象空间，其进度仅次于来凯医药的LAE102。整体来说，宜明昂科的管线中，具备多个有望在未来1~2年进入爆发阶段的管线，即使暂时退出港股通，也丝毫不影响其基本面的向上趋势。来凯医药 2024年11月20日，来凯医药宣布，和全球医药巨头礼来公司达成了一项合作协议，礼来将支持和加速来凯医药在研管线LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。根据双方的协议，礼来将负责在美国执行一项I期临床研究并承担相关费用，而来凯医药则保留LAE102的全球权利。 LAE102是来凯医药自主研发的一款靶向激活素II型受体A (ActRIIA) 的单克隆抗体。在激活素II型受体这个代谢领域的下一个战略性靶点上，来凯医药的布局全面，且整体研发进度处于全球领先的位置，这也是其能够与全球巨头礼来达成合作的关键因素。有市场人士分析认为，如果与礼来的合作进展顺利，最终LAE102这款管线对外大额BD的预期非常强烈。也正是基于这样的基本面趋势，来凯医药的股价，在过去一年多时间内，从最低的3.15港元/股，最高反弹至超过17港元/股。但是，由于其过去12个月的平均市值未能达标，这次来凯医药也只能遗憾地暂时告别港股通。这是一个港股通调整规则与企业发展趋势和价值走向显著背离的又一个典型案例。科济药业从2024年9月底开始，由于在通用型CAR-T研发领域的进展，科济药业的股价从最低的2.48港元/股暴涨至目前的超过12港元/股。 2024年11月初，科济药业在ASH（美国血液学会）年会上，公布了其在研的通用型CAR-T疗法CT0590 I期临床试验数据。试验数据显示，CT0590首次人体I期共入组5例受试者，中位随访时间为16.6个月，3例达到客观缓解，1例达到未确认的客观缓解（因为患者原因无法及时再评估），其中2例达到严格的完全缓解（sCR）。在2例完全缓解的患者种，CT0590均实现了20个月及以上的持久缓解，这在以往通用型CAR-T报道中是从来没有出现过的。这是目前在通用型CAR-T领域最鼓舞人心的研究数据之一。然而由于过往12个月的平均市值低于40亿港元，科济药业此次仍然要面对从港股通名单中被调出的命运。结语从上述多个案例来看，作为一个通道型的投资工具，港股通的调整和企业的未来发展趋势，并没有必然性的联系。甚至在很多时候，港股通的调整和企业的基本面走向完全背道而驰。因此，以港股通的调整作为投资决策的唯一依据，并不可取。港股通的调入或者调出，本质是一场基于简单的流动性与市值规则的数字游戏，不可能改变一家企业的长期发展趋势。对于已经持有即将“退通”公司股票的内地投资人，一旦卖出手中的潜力股，在这些公司重新“入通”前，也将面临未来很长一段时间内无法再次投资这些公司的尴尬局面。进入2025年以来，港股创新药板块的热度有明显的上升，截至2025年2月24日，港股创新药ETF已经上涨了17%左右，这是该板块过去几年以来最好的开局。如果仅仅因为“出通”带来的情绪性恐慌，就直接看空相关标的，这显然不是一个理性的选择。对于企业长期趋势的判断，还是要回到对管线的核心价值、未来催化性事件等基本面要素的审慎研判，在对上述关键要素有确定性信心的基础之上，由于“出通”带来的股价波动，甚至可能是很好的长期投资的介入时机。

抗体药物偶联物信使RNA医药出海核酸药物

2025-01-03

·今日头条

全球首款CLDN18.2抗体-佐妥昔单抗在华获批，中位总生存期超1年

近日，胃癌患者迎来了一个振奋人心的好消息，全球首款CLDN18.2的IgG1单抗——佐妥昔单抗，终于获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，与含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗联合，用于 CLDN18.2阳性、HER2（人表皮生长因子受体2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌的一线治疗。一、全球首款CLDN18.2的IgG1单抗——佐妥昔单抗震撼登陆中国佐妥昔单抗（Zolbetuximab，zolbetuximab-clzb，Vyloy®，威络益®）是由安斯泰来研发的一款针对CLDN18.2的IgG1单克隆抗体，同时也是全球首个获批的靶向CLDN18.2的抗体，以及全球首款CLDN18.2的IgG1单抗！ ▲截图源自“NMPA” 早在2024年10月18日，佐妥昔单抗就曾获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，与化疗联合，作为局部晚期不可切除或转移性HER2-、CLDN18.2阳性的胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的一线治疗。本次获批主要基于一项SPOTLIGHT的III期临床试验结果，中位OS分别为18.2个月（佐妥昔单抗组） vs 15.5个月（安慰剂组）；中位PFS分别为10.6个月（佐妥昔单抗组） vs 8.7个月（安慰剂组）。如今在2025年伊始，这款胃癌新药终于在中国获批上市了，为晚期胃癌患者带来了新的希望与选择！二、佐妥昔单抗暴击胃腺癌或胃食管连接部腺癌，中位总生存期超1年近期，全球知名期刊《新英格兰医学杂志》报道了“ 佐妥昔单抗治疗胃腺癌或胃食管连接部腺癌的总体生存期最终分析结果，以及对SPOTLIGHT、GLOW两项试验的综合分析和其他疗效和安全性终点的最新分析结果 ”。本次共入组1,072例胃腺癌或胃食管连接部腺癌患者，将其随机分为两组，即佐妥昔单抗组（537例）、安慰剂组（535例）。结果显示如下： 1、中位无进展生存期（PFS）：中位PFS分别为 9.2个月（佐妥昔单抗组）vs 8.2个月（安慰剂组）（95% CI，0.61～0.83，详见下图）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位总生存期（OS）：中位OS分别为 16.4个月（佐妥昔单抗组）vs 13.7个月（安慰剂组）（95% CI，0.67～0.89，详见下图）。 ▲图源“N Engl J Med”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、不良反应：佐贝妥昔单抗治疗期间最常见的不良事件是恶心（佐贝妥昔单抗组 76.0% 的患者、安慰剂组 56.2% 的患者），以及呕吐（佐贝妥昔单抗组 66.8% 的患者、安慰剂组 34.2% 的患者），与之前的统计结果相比，未观察到新的不良反应。三、更多Claudin18.2的新药/新疗法正在进行中…… 相信看了上面的数据，Claudin18.2阳性癌症患者，一定重燃了希望！好消息是，除了上面提到的佐妥昔单抗外，目前国内外还有多款针对Claudin18.2胃癌、胰腺癌等多款实体肿瘤的临床新药或新疗法正在进行研究中，包括但不限于： 1、IMC002 IMC002是一种基于抗CLDN18.2VHH抗体的自体CAR-T细胞疗法，具有高特异性，与CLDN18.2无交叉反应。一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究旨在评估IMC002对CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的安全性、可行性和初步疗效，包括但不限于晚期胃癌、食管胃交界处腺癌和晚期胰腺癌（NCT05946226）。约9-18名CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者将依次纳入三个剂量递增队列，以评估自体IMC002治疗的安全性和可行性。患者入组后将接受白细胞分离术和IMC002产品制备。如果病情迅速进展，患者可按照研究者的决定接受桥接疗法。在接受环磷酰胺、氟达拉滨和白蛋白紫杉醇淋巴细胞清除治疗后，患者将被分配到三个剂量递增组接受CAR-T细胞治疗。 2、LM-302 LM-302（TPX-4589）是一种针对CLDN18.2而开发的新型ADC，由重组人源化抗CLDN18.2IgG1mAb（LM-102）与细胞毒性有效载荷MMAE偶联而成。根据临床前数据，在高表达和低表达的胃和胰腺CLDN18.2肿瘤模型中，LM-302体外有效抑制肿瘤细胞增殖，体内减少肿瘤生长。此外，在GC肿瘤模型中，与佐贝妥昔单抗相比，LM-302表现出更好的内化和疗效。目前，针对CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者的LM-302的I期研究正在评估中（NCT05001516）。此外，目前正在进行一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估LM-302联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性（NCT05188664）。 3、TQB2103 TQB2103是中国生物制药自主研发的针对CLDN18.2的ADC药物。TQB2103与表面表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中释放细胞毒性有效载荷，从而通过脱氧核糖核酸（DNA）损伤选择性杀死肿瘤细胞。通过旁观者效应，它可以杀死相邻的阴性肿瘤细胞。目前正在进行一项I期临床试验，评估TQB2103注射液对晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性（NCT05867563）。 4、SYSA1801 SYSA1801是一种靶向CLDN18.2的ADC，可递送微管抑制剂MMAE。临床前研究表明，SYSA1801在表达CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多种细胞系和PDX中表现出显著的体内和体外抗肿瘤活性。I期试验纳入的33名耐药复发性实体瘤患者中，26名（78.8%）患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高达3mg/kg的SYSA1801。在17名可评估的胃癌患者中，ORR为47.1%（8名患者为PR），DCR为64.7%（3名患者为SD）。SYSA1801的最佳剂量正在探索中（NCT05009966）。 5、ASKB589 ASKB589是一种人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高亲和力和增强的ADCC。已公布ASKB589对晚期实体瘤患者的I/II期剂量递增和扩展研究的初步结果（NCT04632108）。本研究评估了ASKB589单药治疗（A部分）和与化疗联合治疗（B部分）的最大耐受剂量（MTD）、安全性和耐受性、PK、PD和疗效。在A部分9名可评估患者（≥10mg/kgASKB589）中，5名患者（45%）的肿瘤缩小，而2名患者获得部分缓解（PR）。此外，6名患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达89%。在B部分12名可评估患者（≥6mg/kgASKB589）中，所有患者的肿瘤均缩小，9名患者获得PR，客观缓解率（ORR）高达75%，DCR疾病控制率（DCR）更是达到100%。综上，ASKB589显示出高达20mg/kg剂量的可控安全性和良好的抗肿瘤活性。四、小编寄语根据上述的研究数据，对于HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管连接部腺癌且肿瘤为 claudin 18.2阳性的患者，佐妥昔单抗联合化疗可延长无进展生存期和总生存期，优于安慰剂联合化疗，且未观察到严重不良反应。未来，我们有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治疗药物问世，并且在联合治疗模式的探索上取得更大突破，从而显著提高胃癌患者的治疗效果，改善患者的生存质量和预后，为胃癌的攻克迈出坚实的一步。想了解胃癌更多靶向药的患者，可将治疗经历、近期病理报告、基因检查结果等，提交至全球肿瘤医生网医学部，初步评估用药方案。五、参考资料 [1]Shitara K,et al. Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(12): 1159-1162. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMc2409512#ap2 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

临床3期临床结果上市批准

2024-12-17

·今日头条

胃癌患者必须知道的明星靶点-CLDN18.2，抗癌路上的精准武器！

胃癌（GC）在全球范围内属于第五大常见癌症类型。伴随分子靶向治疗的兴起，针对HER2靶点的曲妥珠单抗，已然成为HER2阳性胃癌的一线治疗用药。另外，针对血管内皮生长因子受体2的单克隆抗体雷莫芦单抗与紫杉醇联合运用，在二线治疗过程中也展现出了对患者生存状况的改善作用。而用于PD-1的纳武单抗（Nivolumab）则获批应用于三线或后续治疗阶段。不过，对于那些不可切除或者已处于转移性晚期的胃癌患者而言，其预后状况依旧难以令人满意。所以，积极开发新型治疗策略已然成为当下极为紧迫的任务。除了上面提到的靶点和药物外，一个暴露于胃和胃食管结合部腺癌（GEJ）表面，极具治疗潜力的靶点——CLDN18.2，也是胃癌患者务必知晓的。特别是随着全球首款 CLDN18.2 靶向药佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab）震撼上市之后，更是使得CLDN18.2这一明星靶点再度引起广泛关注。一、胃癌患者必须知道的明星靶点——CLDN18.2 CLDN是体内上皮细胞粘附所必需的，对屏障功能至关重要，它是一个至少包含27种跨膜蛋白的家族，在信号转导和肿瘤发生中发挥作用，如肿瘤细胞的生长和存活、肿瘤增殖、转移和肿瘤组织中的癌症干细胞等。其中，1998年发现的CLDN18.2蛋白是在正常和恶性胃粘膜上皮细胞中，表达的紧密连接蛋白中的一种分子。在正常胃黏膜上皮中，CLDN18.2（Claudin18.2）表达严格局限于除胃干细胞区以外的胃黏膜分化上皮细胞。但在胃癌、胃食管结合部腺癌（GEJ）、食管癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等某些恶性肿瘤中，它也普遍表达。值得注意的是，在正常组织中，组织粘附复合物内的CLDN18.2表位完全无法接近；然而，在恶性转化时，细胞粘附被破坏，CLDN18.2表位暴露在胃和GEJ（G/GEJ）腺癌细胞表面，使其成为一个有希望的靶点，尤其在消化系统肿瘤中（如胃癌、胃食管结合部癌、食管癌和胰腺癌）异常过表达，比如，在胃癌或胃食管结合部癌中，在高达70%-80%的胃癌或胃食管结合部癌患者，以及60%的胰腺癌患者可检测到Claudin 18.2的高度表达。因此确诊胃癌、食管癌、胰腺癌等消化道肿瘤后，除了检测HER2、PD-L、MET等靶点外，还要再检测下是否存在Claudin 18.2。 ▼晚期胃癌CLDN18.2靶向治疗的发展 ▲图源“MDPI”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除二、针对CLDN18.2靶点的抗癌新药及新技术截至 2023 年 8 月，Clinical Trials.gov (NCT) 网站上，共有 43 项正在进行的针对CLDN18.2的临床试验，包括CAR-T疗法、ADC（抗体-药物偶联物）药物、双特异性抗体 (BsAbs)等。（一）全球首款CLDN18.2靶向疗法-佐贝妥昔单抗震撼上市，显著延长生存期！ 2024年3月26日，佐贝妥昔单抗（Zolbetuximab，VYLOY，代号IMAB362）获日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于CLDN18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌的治疗，它是首个同时也是目前唯一获得世界监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法。全球知名期刊《自然医学》报道了“ 佐贝妥昔单抗的Ⅲ期GLOW临床研究（NCT03653507） ”的惊艳数据，本次共入组507例既往未接受过治疗的CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌患者，将其分为两组，即佐贝妥昔单抗组（接受佐贝妥昔单抗+CAPOX治疗）、安慰剂组（接受安慰剂+CAPOX治疗）。结果显示如下： 1、中位无进展生存期（PFS）：接受佐贝妥昔单抗治疗的患者，PFS显著延长，中位PFS分别为 8.21个月（佐贝妥昔单抗组） vs 6.80个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月PFS率分别为 35% （佐贝妥昔单抗组） vs 19% （安慰剂组）；24个月PFS率分别为 14% （佐贝妥昔单抗组） vs 7% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、中位总生存期（OS）：佐贝妥昔单抗组患者的OS在统计学上显著延长，中位OS分别为 14.39个月（佐贝妥昔单抗组） vs 12.16个月（安慰剂组）（详见下图）。12个月的OS率分别为 58% （佐贝妥昔单抗组） vs 51% （安慰剂组）；24个月的OS率分别为 29% （佐贝妥昔单抗组） vs 17% （安慰剂组）。 ▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除（二）北肿公布CT041第1阶段试验最终结果：疾病控制率高达96.1% CT041（satri-cel）是一款靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的自体CAR-T细胞（嵌合抗原受体T细胞）。近日，北肿研发团队公布了关于“ CT041-CG4006的1期临床试验（NCT03874897）的最终结果 ”。本次共入组98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者，入组接受不同剂量的CT041（即CAR-T细胞）回输治疗，治疗剂量分别为2.5×108（89例患者）、3.75×108（6例患者）、5.0×108（3例患者），中位随访时间为32.4个月。结果显示：在全部98例患者中，91.8%（90例）基线有靶病灶，治疗后70例患者出现不同程度的肿瘤缩小，总缓解率为38.8% ，疾病控制率（DCR）高达91.8% ，中位总生存期（OS）长达8.8个月（95% CI：7.1,10.2），中位无进展生存期（PFS）为4.4个月（95% CI：3.7,6.6）。 ▼CT041治疗后疗效的泳道图 ▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除三、更多在研的Claudin18.2的新药/新技术除了上面提到的佐贝妥昔单抗、CT041（CAR-T）外，目前国内外还有多款在研的针对Claudin18.2的新药获新疗法，包括但不限于以下几类： 1、TQB2103 TQB2103是中国生物制药自主研发的针对CLDN18.2的ADC药物。TQB2103与表面表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，被内化并运输到溶酶体，在溶酶体中释放细胞毒性有效载荷，从而通过脱氧核糖核酸（DNA）损伤选择性杀死肿瘤细胞。通过旁观者效应，它可以杀死相邻的阴性肿瘤细胞。目前正在进行一项I期临床试验，评估TQB2103注射液对晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性（NCT05867563）。 2、ASKB589 ASKB589是一种人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高亲和力和增强的ADCC。已公布ASKB589对晚期实体瘤患者的I/II期剂量递增和扩展研究的初步结果（NCT04632108）。本研究评估了ASKB589单药治疗（A部分）和与化疗联合治疗（B部分）的最大耐受剂量（MTD）、安全性和耐受性、PK、PD和疗效。在A部分9名可评估患者（≥10mg/kgASKB589）中，5名患者（45%）的肿瘤缩小，而2名患者获得部分缓解（PR）。此外，6名患者病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）高达89%。在B部分12名可评估患者（≥6mg/kgASKB589）中，所有患者的肿瘤均缩小，9名患者获得PR，客观缓解率（ORR）高达75%，DCR疾病控制率（DCR）更是达到100%。综上，ASKB589显示出高达20mg/kg剂量的可控安全性和良好的抗肿瘤活性。 3、IMC002 IMC002是一种基于抗CLDN18.2VHH抗体的自体CAR-T细胞疗法，具有高特异性，与CLDN18.2无交叉反应。一项1期、开放标签、多中心、剂量递增研究旨在评估IMC002对CLDN18.2阳性胃肠道肿瘤患者的安全性、可行性和初步疗效，包括但不限于晚期胃癌、食管胃交界处腺癌和晚期胰腺癌（NCT05946226）。约9-18名CLDN18.2阳性晚期胃肠道肿瘤患者将依次纳入三个剂量递增队列，以评估自体IMC002治疗的安全性和可行性。患者入组后将接受白细胞分离术和IMC002产品制备。如果病情迅速进展，患者可按照研究者的决定接受桥接疗法。在接受环磷酰胺、氟达拉滨和白蛋白紫杉醇淋巴细胞清除治疗后，患者将被分配到三个剂量递增组接受CAR-T细胞治疗。 4、SYSA1801 SYSA1801是一种靶向CLDN18.2的ADC，可递送微管抑制剂MMAE。临床前研究表明，SYSA1801在表达CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多种细胞系和PDX中表现出显著的体内和体外抗肿瘤活性。I期试验纳入的33名耐药复发性实体瘤患者中，26名（78.8%）患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高达3mg/kg的SYSA1801。在17名可评估的胃癌患者中，ORR为47.1%（8名患者为PR），DCR为64.7%（3名患者为SD）。SYSA1801的最佳剂量正在探索中（NCT05009966）。 5、LM-302 LM-302（TPX-4589）是一种针对CLDN18.2而开发的新型ADC，由重组人源化抗CLDN18.2IgG1mAb（LM-102）与细胞毒性有效载荷MMAE偶联而成。根据临床前数据，在高表达和低表达的胃和胰腺CLDN18.2肿瘤模型中，LM-302体外有效抑制肿瘤细胞增殖，体内减少肿瘤生长。此外，在GC肿瘤模型中，与佐贝妥昔单抗相比，LM-302表现出更好的内化和疗效。目前，针对CLDN18.2阳性晚期实体瘤患者的LM-302的I期研究正在评估中（NCT05001516）。此外，目前正在进行一项I/II期、开放标签、多中心研究，旨在评估LM-302联合特瑞普利单抗（抗PD-1抗体）对晚期实体瘤患者的安全性和耐受性（NCT05188664）。四、小编寄语 CLDN18.2作为胃癌治疗领域的新兴靶点，为胃癌患者带来了新的希望。随着研究的不断深入和临床实践的逐步积累，基于CLDN18.2的治疗药物和方案将不断优化和完善。未来，我们有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治疗药物问世，并且在联合治疗模式的探索上取得更大突破，从而显著提高胃癌患者的治疗效果，改善患者的生存质量和预后，为胃癌的攻克迈出坚实的一步。胃癌患者及其家属应该与医生积极沟通，了解CLDN18.2靶点相关知识以及其在治疗方案中的应用可能性，共同参与到胃癌的精准治疗决策过程中，以争取更好的治疗效果和生存机会。五、参考资料 [1]Inamoto R,et al.Claudin18. 2 in advanced gastric cancer[J]. Cancers, 2023, 15(24): 5742. https://www.mdpi.com/2072-6694/15/24/5742 [2]Shah M A,et al.Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18. 2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(8): 2133-2141. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-023-02465-7 [3]Qi C,et al.Claudin18. 2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results[J].Nature Medicine, 2024:1-11. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03037-z 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
B细胞淋巴瘤	临床3期	美国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2021-01-15
视神经脊髓炎	临床2期	-	宜明凯尔生物医药技术（上海）有限公司	2024-10-10
系统性红斑狼疮	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2024-08-12
滤泡性淋巴瘤	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-06-07
套细胞淋巴瘤	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-06-07
弥漫性大B细胞淋巴瘤	临床2期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-05-01
边缘区B细胞淋巴瘤	临床2期	-	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2023-05-01
CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	临床2期	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2020-03-02
狼疮性肾炎	临床申请批准	中国	宜明昂科生物医药技术（上海）有限公司初创企业	2024-11-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05805943 (ASH2024) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	48	IMM0306	(壓糧壓鏇網壓齋願壓淵) = 襯鬱願簾積觸獵蓋醖衊窪鏇獵廠製製醖範積齋 (選範遞選鏇餘網餘顧淵 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT05805943 (ASH2024) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	48	IMM0306 (r/r follicular lymphoma (FL))	(壓糧壓鏇網壓齋願壓淵) = 憲遞夢蓋製遞壓壓憲蓋窪鏇獵廠製製醖範積齋 (選範遞選鏇餘網餘顧淵 ) 更多	积极	2024-12-07
NCT05771883 (NEWS) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤 \| 边缘区B细胞淋巴瘤	27	阿沐瑞芙普α + 来那度胺 (R/R滤泡性淋巴瘤（FL）)	(淵憲衊醖願願夢網範艱) = 衊積憲襯鏇構襯餘願餘艱簾艱鏇繭廠鬱獵範顧 (艱鑰蓋齋製窪衊鹽餘簾 ) 更多	积极	2024-12-06
NCT05771883 (NEWS) 人工标引	临床1/2期	滤泡性淋巴瘤 \| 边缘区B细胞淋巴瘤	27	阿沐瑞芙普α + 来那度胺 (R/R边缘区淋巴瘤（MZL）)	(淵憲衊醖願願夢網範艱) = 獵憲簾鑰齋鹽鹹顧網觸艱簾艱鏇繭廠鬱獵範顧 (艱鑰蓋齋製窪衊鹽餘簾 )	积极	2024-12-06
NCT05771883 (ESMO2024) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤 CD20-positive	11	Amulirafusp alfa lenalidomide6 mg/kg	(網齋蓋壓築夢膚遞簾艱) = Two DLTs (grade 4 PLT decreased without bleeding) were observed at 2.0 mg/kg IMM0306 + 20 mg Lenalidomide dose level. 顧觸獵艱憲壓餘鹽醖淵 (構觸顧鹽網鬱鑰構築網 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT05805943 (ESMO2024) 人工标引	临床2期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	16	Amulirafusp alfa (IMM0306) 2.0 mg/kg	(窪憲淵獵選鹹蓋觸繭獵) = 鑰餘鬱艱鏇膚選繭壓願簾醖鹹夢餘壓窪襯繭襯 (廠鹽構獵觸獵餘製繭願 ) 更多	积极	2024-09-15
NCT05805943 (phase I study of IMM0306, ASCO2024)	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	48	IMM0306 0.04 mg/kg	構簾膚醖夢夢遞夢衊繭(製淵窪壓願遞簾製選膚) = 簾鏇餘襯夢鏇醖範艱齋鹹齋衊廠範繭衊壓鏇餘 (鑰窪構觸憲艱願網糧蓋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05805943 (phase I study of IMM0306, ASCO2024)	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	48	IMM0306 0.1 mg/kg	構簾膚醖夢夢遞夢衊繭(製淵窪壓願遞簾製選膚) = 艱齋範鏇觸網襯鬱觸憲鹹齋衊廠範繭衊壓鏇餘 (鑰窪構觸憲艱願網糧蓋 ) 更多	积极	2024-05-24
NCT05771883 (Phase I, ASCO2024)	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤 CD20-positive	8	IMM0306 1.6 mg/kg + Lenalidomide 20 mg	齋願構襯襯醖積窪選遞(鬱糧築鬱餘淵積築膚築) = One pt experienced treatment related serious adverse event 憲鹹遞襯壓製繭淵積廠 (鹹繭築襯壓壓窪選構積 )	积极	2024-05-24
NCT05805943 (AACR2024) 人工标引	临床1期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤	48	IMM0306	(齋齋構鹹簾鹹窪齋製觸) = The most frequent treatment related adverse events (TRAEs) were WBC decreased (66.7%), anemia (64.6%), lymphocyte decreased (58.3%), ANC decreased (47.9%), PLT decreased (45.8%), infusion-related reactions (35.4%) 觸艱範廠壓網積觸餘蓋 (膚鬱糧憲簾夢鹹觸觸願 ) 更多	积极	2024-04-05
CTR20192612 (ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤 CD20 Expression	42	IMM0306	(鹹網顧糧壓積積淵憲襯) = Three treatment related SAEs were PLT decreased (grade 4), chest pain (grade 2) and diarrhea (grade 3). 餘鑰鏇顧鑰蓋製壓憲艱 (鏇網衊齋遞製襯夢蓋醖 ) 更多	积极	2023-05-31