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四面楚歌,
CD47
还值得期待吗?
2023-11-03
·
生物制药小编
临床1期
研究
CD47
抑制剂的生物制药公司,最近大多过的不太好。
吉利德
在其
CD47
靶向抗体Magrolimab上的数十亿美元赌注岌岌可危;
艾伯维
最近结束了与另一种抗
CD47
药物生产商
天境生物
的合作,并在去年8月终止了该候选药物的两项早期临床研究。
CD47
这个曾经看起来竞争激烈的领域,如今正是四面楚歌。一些业内人士推测,
CD47
抗体药物可能存在致命的缺陷。被认为是下一个PD-1CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,广泛表达于体细胞表面,可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、
血小板反应蛋白 (TSP1)
以及整合素相互作用,介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。其作用机制是与巨噬细胞表面的
SIRPα
结合,形成
CD47
-
SIRPα
信号复合物,进而促进“别吃我”信号的释放,这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用,保护正常细胞免受免疫系统的损害。癌细胞利用这个“被吃我”信号机制,在
肿瘤
细胞表面表达高水平的
CD47
,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中
CD47
信号可能促进巨噬细胞对
肿瘤
细胞的吞噬,从而限制
肿瘤
生长,这为抗
肿瘤
治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于
CD47
的作用机制与
PD-1
类似,又能广泛表达在不同的癌细胞,所以
CD47
被看成是下一个
PD-1
。全球药企都希望再现
PD-1
的传奇,从
CD47
赛道中挖出下一个“全球药王”。据统计,目前全球已有超百款针对
CD47
靶点的药物处于临床研究阶段,涉及单抗、双抗和融合蛋白等药物类型。其中,仅国内就有36款产品进入临床阶段,涉及
天境生物
、
康方生物
和
信达生物
等超30家药企。不过,由于
CD47
容易出现安全性问题,研发失败率高,至今没有一款
CD47
靶向药物能获批上市。难以解决的安全性难题
CD47
药物研发遇到的第一个问题就是对红细胞的误伤,这是因为
CD47
不仅表达于
肿瘤
细胞,还表达于正常的红细胞表面,在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。在杀伤
肿瘤
时会波及到红细胞,引发
贫血
、
血小板减少症
等血液毒性问题。第一代
CD47
单抗如Arch Oncdogy公司的
Ti-061
、
新基
公司的
CC-90002
以及
Surface Oncology
公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此,行业内对
CD47
药物的成药价值产生了严重质疑。直到2019年,
Forty Seven
公司展示了其自行研发的IgG4
CD47
单抗Hu5F9-G4(Magrolimab)的临床数据,优秀的疗效重新燃起了行业内对CD47的希望。为了解决细胞毒素问题,各大药企采用了不同的研发策略。其中抗体亚型的选择是一大关键,一般而言,针对免疫细胞上靶点,多选
IgG4
抗体,如K药、O药;针对
肿瘤
细胞表面靶点,多选择IgG1抗体,如
美罗华
、
赫赛汀
等。由于
CD47
在
肿瘤
细胞表面表达,理论上应选择Fc效应器功能最强的IgG1型抗体,但由于
CD47
在正常细胞中的广泛表达,IgG1抗体血液毒性问题可能难以解决。IgG1单药可以展现出一定的抗
肿瘤
活性,但可能存在安全性问题。而临床上,Fc效应器功能较弱的
IgG4
、IgG2亚型单抗单药基本无效,多以联合用药为主。
Magrolimab
就是选择在Fc端采用
IgG4
亚型而非IgG1亚型,通过削弱抗体的杀伤力来实现减毒目标,并选择联合化疗药物
阿扎胞苷
,但是结果也是差强人意。一些药企开始将注意力落在了针对
CD47
亲和力的改造策略和双抗的尝试上。所谓针对
CD47
亲和力的改造策略,其实就是只结合
肿瘤
细胞的
CD47
,不结合红细胞等正常组织的
CD47
,实现方式有两种:要么利用特殊的
SIRPα
结合
CD47
的结构域,要么筛选只针对
肿瘤
CD47
的特殊偏向性抗体。例如,
辉瑞
斥资22.6亿美元收购的
Trillium Therapeutics
,以及国内药企
宜明昂科
、
天境生物
和
康方生物
,都是采取这种策略来研发CD47药物。但是不管是哪种策略都会面临新的问题。药企相继折戟对于
CD47
来说,最严峻的一个问题是,一些生物科技巨头付出了很多努力,都无法将其转化为有效的治疗方法。鉴于
Magrolimab
让行业看到了新希望,2020年3月,
吉利德
发布公告称,将支付49亿美元现金来收购
Forty Seven
,获得该公司旗下的
Magrolimab
。随后更多的热钱涌入其中,
艾伯维
与
天境生物
达成了协议,
辉瑞
以22.2亿美元收购了两种抗
CD47
蛋白的生产商
Trillium Therapeutics
。但是大厂们的入局,以及相继的碰壁,又给
CD47
的药物研发泼上了冷水。去年1月份,由于研究人员报告的可疑意外严重不良反应(SUSARs)在各研究组间存在明显的不平衡,FDA部分暂停了
吉利德
Magrolimab
+
阿扎胞苷
的联合研究。虽然3个月后,FDA解除了临床搁置,但是几个月后的八月份,
Magrolimab
再次因为临床疗法问题碰壁,一项Ib期研究发现,在接受
Magrolimab
+
阿扎胞苷
治疗的
AML
患者中,28.7%发生了与抗
CD47
药物相关的
贫血
。今年7月份,
吉利德
因疗效问题,终止
CD47
单抗Magrolimab联合
阿扎胞苷
治疗高风险
MDS
的III期ENHANCE研究;8月份,FDA暂停了
Magrolimab
在
AML
患者中的部门临床试验;9月底,
吉利德
宣布停止
Magrolimab
用于
TP53突变急性髓系白血病(AML)
TP53
突变急性髓系白血病(AML)的ENHANCE-2研究,原因是与现有标准治疗相比,
Magrolimab
在
TP53
突变的AML患者中显示出生存获益的可能性并不大。今年9月,
艾伯维
全面终止与
天境生物
就
CD47
单抗在研药物——
来佐利单抗
等产品的合作协议。但其实在去年
艾伯维
就有想要终止合作的迹象,2022年8月,
艾伯维
就决定停止来佐利单抗联合
阿扎胞苷
和
维奈托克
治疗
MDS
和
AML
的全球1b期临床试验。一些好消息今年10月份,
ALX Oncology
公布了其
CD47
单抗Evorpacept治疗
Her2阳性胃癌
Her2
阳性胃癌的Ⅱ期临床试验的中期数据,并宣布将在2024年下半年进入III期试验,扭转了该领域近期的颓势。
ALX
首席执行官Jason Lettmann表示这一积极的结果证明了抗
CD47
疗法的故事仍在继续。与
吉利德
的
Magrolimab
选择在Fc端采用不同亚型的策略不同的是,ALX Oncology采取让“Fc域”灭活的策略。由于失活突变的Fc域无法募集巨噬细胞,因而不会对红细胞造成伤害。放弃
CD47
抗体引发的杀伤作用,仅利用其将
肿瘤
细胞充分暴露,联合其他疗法杀死
肿瘤
。10月3日,
ALX
宣布其
CD47
抑制剂Evorpacept(ALX-148)联合
曲妥珠单抗
、
雷莫西尤单抗
和
紫杉醇
治疗
HER2阳性胃或为食管交界处(GEJ)癌
HER2
阳性胃或为食管交界处(GEJ)癌患者的国际多中心ASPEN-06试验在预先指定的2期部分中期分析中获得积极结果。接受
Evorpacept
+
曲妥珠单抗
、
雷莫西尤单抗
+
紫杉醇
联合治疗的ORR为52%,而仅接受后三种药物治疗的对照组为22%。ALX计划明年报告该试验的最终分析结果。ALX也并非一帆风顺,该公司最近取消了
Evorpacept
用于治疗
骨髓增生异常综合征(MDS)
和
急性髓系白血病(AML)
的
CD47
项目。ALX解释说,
Evorpacept
在这两种
血液癌症
中的作用机制不同于在
实体瘤
中的作用机制。在针对
CD47
亲和力的改造策略方面,也有一些好消息传出。
辉瑞
收购的Trillium改造策略是利用特殊的SIRPα结合
CD47
的结构域,通过天然变体V2的Domain1(一种特殊的SIRPα亚型)来结合
肿瘤
细胞表面的
CD47
,研发了针对IgG1的TTI-621和针对IgG4的TTI-622两种均没有红细胞毒性的融合蛋白管线。近日,
辉瑞
的发言人对外表示其抗
CD47
候选药物Maplirpacept已经显示出与红细胞结合最少的情况,并且很少有
贫血
的报告病例。该发言人说,
Maplirpacept
对癌细胞和巨噬细胞都有作用,在超过75例患者的研究中,
Maplirpacept
作为单药疗法显示出“令人鼓舞的活性”。目前,
辉瑞
正在进行
卵巢癌
、
多发性骨髓瘤
和
弥漫性大b细胞淋巴瘤
的I期和II期试验。国内的药企也在各自的策略下顺利推进中。
宜明昂科
也是采用特殊的SIRPα结合
CD47
的结构域策略,目前,公司布局了7款
CD47
药物,其中进度最快的
IMM01
正在推进多项联合疗法;
天境生物
和
康方生物
选择筛选只针对
肿瘤
CD47
的特殊偏向性抗体的改造策略,
天境生物
的
来佐利单抗
已于2023年4月在中国启动了治疗
MDS
的Ⅲ期临床研究。
康方生物
莱法利单抗
是目前国内唯一针对
三阴乳腺癌
适应症的
CD47
靶向药物,联合
阿扎胞苷
治疗
MDS
的随机、双盲、全球多中心II期临床研究已于9月26日获FDA批准。还有一些企业在尝试双抗的研发,包括
CD47
/
PD-L1
双抗(如
迈威生物
的
6MW3211
、
百奥泰
的
BAT7104
)和
CD47
/
CLDN18.2
双抗(如
康方
的
AK132
、
宝船生物
的
BC007
)。虽然艰难坎坷一直都在,但是各个药企都在自己的创新之路上奔跑。参考来源:1.https://www.biospace.com/article/embattled-researchers-see-path-forward-for-anti-cd47-cancer-drugs/2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779146583620953723&wfr=spider&for=pc3.https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA4MzgzMDM5Mg==&mid=2651739174&idx=3&sn=056c6cc0bfbf749fbf5b42bdd97f4b40&chksm=840a8731b37d0e275dc824bb6ea94925ca05d4164f5a5da489151cda3be59feb08fddd65aacc&scene=274.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1779171563869776831&wfr=spider&for=pc5.https://it.sohu.com/a/713979727_1211245436.https://weixin.sogou.com/weixin?query=CD47&_sug_type_=&sut=1519&lkt=5%2C1698737045086%2C1698737046345&s_from=input&_sug_=y&type=2&sst0=1698737046455&page=2&ie=utf8&w=01019900&dr=1
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机构
Trillium Therapeutics ULC
迈威(上海)生物科技股份有限公司
Gilead Sciences, Inc.
[+13]
适应症
急性髓性白血病
血小板减少症
实体瘤
[+10]
靶点
CD47
THBS1
SIRPα
[+5]
药物
TI-061
CC-90002
Burfiralimab
[+16]
标准版
¥
16800
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