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MNC药企GLP-1管线的“差异化”突围之路
2024-01-08
·
药智网
临床3期
基因疗法
抗体药物偶联物
申请上市
引进/卖出
2023年10月4日,欧洲糖尿病研究协会 (EASD)年会上,Fractyl Health展示了其
Rejuva
基因治疗平台的临床前研究成果,利用腺相关病毒(AAV)载体,实现了单剂输注后28天,将小鼠体重降低27%,高于了对照组持续
司美格鲁肽
治疗的21%数据,完成“一次给药持久减重”的预期。2023年9月14日,
再生元
公布了其GLP-1新技术抗体束缚药物缀合物(ATDCs)的核心专利,让GLP-1与ADC技术结合,实现了更优秀的有效性、更高的稳定性以及更长的半衰期。两项新技术的面市,虽尚未得到足够的科学验证,且均处于临床早期,但新颖的构建思路,直指GLP-1领域停药反弹、终生服药的弊病,一旦获批极可能颠覆整个GLP-1减重市场。当然,
诺和诺德
与
礼来
等MNC企业能统治全球制药市场几十年,靠的可不是“坐以待毙”,现目前“继人手一个ADC之后,GLP-1已成为了MNC都想要拥有的存在”,并且。随着MNC药企的对GLP-1技术的不断革新,越来越多如ATDCs、GLP-1基因疗法等例子频频出现,MNC药企也不得不开始考虑构建自身GLP-1管线的差异化竞争优势。“差异化GLP-1”跨国药企加速构建为了GLP-1,跨国药企巨头已经开始了拼命,
礼来
、
诺和诺德
、
阿斯利康
、
辉瑞
、
罗氏
等MNC不断跳入GLP-1市场。截止目前,MNCTOP20药企中超过半数都已拥有了
GLP-1
管线,未来
GLP-1
极可能成为MNC人手一个的存在。数据来源:药智数据从管线数量上来看,
礼来
的GLP-1管线数量最高,其次是
诺和诺德
、
罗氏
与
阿斯利康
,剩下绝大多数MNC药企均只有1款GLP-1管线,且除头部MNC药企外,绝大多数GLP-1管线仅非MNC药企自研,而多以BD交易的模式,形成布局,如
罗氏
与
Carmot
的合作。从研究进度来看,在
GLP-1
减重适应症上,
利拉鲁肽
、
司美格鲁肽
与
替尔泊肽
是MNC药企中唯一获批上市的产品,而减重适应症进入临床III期的
GLP-1
管线则有6款,这也是
GLP-1
未来最有望获批上市的几款产品,剩下MNC减肥药物的研发进度则大多数处于临床早期。GLP-1减重适应症临床3期管线企业分类品种减重临床阶段
诺和诺德
多肽
CagriSema
临床III期
礼来
小分子
orforglipron
临床III期多肽
retatrutide
临床III期多肽
玛仕度肽
临床III期
阿斯利康
多肽艾蜜那肽临床III期
勃林格殷
格翰多肽survo dutide临床III期数据来源:药智数据并且,由于MNC药企对GLP-1的专注方向不同,MNC所走的方向也大有不同,比如
诺和诺德
主要围绕
司美格鲁肽
的扩展治疗与联合治疗,对多肽点新药的涉及并不多,而
礼来
却选择多靶点和小分子GLP-1同步推进。
诺和诺德
:药物联用与扩展上市产品:
司美格鲁肽
、
利拉鲁肽
在研GLP-1:
CagriSema
、NN-9389图片来源:
诺和诺德
半年报首先,
诺和诺德
在减重适应症上的推进,基本都是围绕着
司美格鲁肽
开展,过程中通过增加剂量、改变给药途径和给药频率等方式探索
司美格鲁肽
在肥胖减重适应症上更多的潜能。除了口服双靶点药物Amycretin外较少尝试多靶点方向,反而通过与其他药物联用等方式布局更多减重管线,如长效胰淀素类似物Cagrilintide、号称升级款
司美格鲁肽
的
Cagrisema
、PYY类似物NNC0165-1875。而就目前
诺和诺德
在GLP-1减重方面的布局来看,减重领域极有可能成为
诺和诺德
除
糖尿病
领域之外业绩增长的第二曲线。
CagriSema
:作为升级版的
司美格鲁肽
,
CagriSema
是一款复方制剂,是由2.4mg的注射用胰淀素类似物卡格列肽和2.4mg的
注射剂用司美格鲁肽
组成,临床数据显示其除了显著降低
2型糖尿病
患者血糖外,减重效果也优于
司美格鲁肽
单药治疗(15.6% VS 5.1%)。并且受此前
礼来
替尔泊肽
在头对头实验中打败
诺和诺德
的
司美格鲁肽
,近日
诺和诺德
也注册了
CagriSema
与
替尔泊肽
的头对头试验。看来
诺和诺德
对
CagriSema
的减重效果确有不小的信心,
诺和诺德
的反击之战似乎已经打响,未来两家的竞争局面将如何演变,值得期待。
礼来
:多靶点与小分子同步进行上市产品:
替尔泊肽
减重在研:orforglipron(LY-3502970)、retatrutide(LY3437943)、TT-OAD2、
玛仕度肽(IBI-362)
、
度拉糖肽
过去一年,
司美格鲁肽
与
替尔泊肽
似乎从未停止,
替尔泊肽
不仅是同类上市产品中首个双靶点激动剂(
GIP
/
GLP-1
)肥胖治疗药物,更是在头对头
司美格鲁肽
过程中表现出优于后者的减重效果,一跃成为了最强的
GLP-1
减重药品。而作为减重领域的又一个王者,
礼来
不仅在GLP-1的管线数量上碾压众多MNC, 在有效性上同样优势明显。并且其与诺德诺德最大的管线区别在于,其更专注于多靶点与小分子方向。小分子:Orforglipron(LY3502970),该品种原研公司为
中外制药株式会社
,是一种口服非肽类GLP-1受体激动剂。2018年9月,
中外制药
将
OWL833
的全球开发和商业化权利授权给
礼来
公司)。当前,该品种于全球和中国的最高阶临床均为Ⅲ期,适应症覆盖GLP-1 RA经典的
糖尿病
、
肥胖
等等。多靶点:
retatrutide
(LY3437943),作为
GIP
、
GLP-1
与GCG三重受体激动剂,原则上其可显著改善
2 型糖尿病
患者血糖控制、脂代谢和减轻体重,在其最新的临床2期研究结果中,
Retatrutide
治疗48周平均减重达到24.2%,开启了
GLP-1
减重的多受体时代。目前
Retatrutide
的三期临床也已开启,对于在这款药物的未来,
礼来
预期最高剂量可以减重22-24%。显然,
礼来
把这场竞赛的难度再次拔高了。
阿斯利康
:专注小分子
GLP-1
制剂上市产品:艾塞那肤(III)在研
GLP-1
:
ECC5004
、
AZD9550
作为最早布局
GLP-1
类药物的MNC,由于各种缘由,
阿斯利康
最终仍没能站上GLP-1RA的风口,甚至还舍弃了一款三期的双靶点药物,而近日,
阿斯利康
大手笔引进了一款中国
biotech
的小分子口服
GLP-1
类药物,继续押注
GLP-1
赛道,而不同于过去多靶点策略,如今
阿斯利康
似乎重新押宝了小分子口服
GLP-1
领域。目前
阿斯利康
艾塞那肽
全球减重适应症已进入了临床III期,而其余
GLP-1
新药则均处于临床前阶段。
ECC5004
:作为
阿斯利康
引进自
中国诚益生物
的一款每日一次、低剂量、小分子
GLP-1受体激动剂
,用于治疗
肥胖
、
2 型糖尿病
和其他
心脏代谢疾病
。临床1期试验的初步结果显示,
ECC5004
具有差异化的临床优势(胃中吸收率非常高,胃中停留时间少,胃肠道副作用产生几率大大下降),与安慰剂相比,具有良好的耐受性,并能促进血糖和体重的降低。虽然目前
ECC5004
尚处于1期临床的早期阶段,但结合之前
辉瑞
等口服GLP-1的持续受挫大环境,
ECC5004
实现最终反超,拿下首款也不无可能。
勃林格殷格翰
:专注
GCGR
/
GLP-1R
双重激动剂
GLP-1
减重在研:
Survodutide
(临床III期)首先,
勃林格殷格翰
在
GLP-1
赛道上的布局其实并不多,目前仅有一款针对减重适应症的
GLP-1
双靶点药物(
Survodutide
)在研,处于临床III期阶段。
Survodutide
:作为
勃林格殷格翰
在
GLP-1
领域的唯一布局,最初是与
Zealand Pharma
共同研发的一种
GCGR
/
GLP-1R
双靶点激动剂,不仅与
诺和诺德
的
Wegovy(司美格鲁肽)
以及
礼来
的
Mounjaro(替尔泊肽)
至少具有同等的疗效,而且它的双重抑制剂能同时作用于肝脏中的
胰高血糖素受体
和
GLP-1
以抑制食欲,这对于控制代谢功能至关重要。而也正是因为其特殊的作用机制,有可能帮助这款候选药从GLP-1重围中杀出,在减肥药市场占据属于自己的一席之地。目前,
Survodutide
已经于2023年10月正式进入III期临床研究(3项),获批前景进一步增大。Suvodutide具有新颖的作用机制,有可能降低食欲,同时增加肝脏能量消耗。
罗氏
:
GLP-1
/
GIP
双靶点同类最佳潜力在研
GLP-1
:
CT-388
CT
-388、
CT-996
CT
-996、
CT
-86812月4日,
罗氏
宣布以27亿美元的现金和4亿美元的里程碑付款收购专注于肠促胰岛素类药物的生物技术公司
Carmot Therapeutics
。目的很明确,即
Carmot
手中的三款GLP-1类药物。
CT-388
CT
-388:一款GLP-1/
GIP
受体双重调节剂,可以一周一次注射给药。2023年7月,用于治疗
超重
和
肥胖
成人的1/2期临床试验显示,患者的体重在4周内减轻了8.4%(15.4斤),同时腰围和臀围缩小,胰岛素敏感性标志物(HOMA-IR)得到改善。
CT-996
CT
-996:是一种小分子
GLP-1受体激动剂
,在1期临床试验中单剂量递增(SAD)试验部分的初步数据显示,
CT-996
CT
-996可以每天一次(QD)口服给药;耐受性数据与GLP-1类药物一致,大多数不良事件与胃肠道有关,严重程度较轻。
CT-868
CT
-868:是一种双GLP-1/GIP 受体激动剂,被开发用于每日一次皮下注射,已完成针对
超重
和
肥胖
但其他健康的成年志愿者的1期临床试验,针对患有
T2D
的
肥胖
患者的2期试验,以及针对有或无
T2D
的
肥胖
成人的作用机制(MOA)研究,以评估其对血糖稳态的影响。预计将在今年下半年开始针对
超重
和
肥胖
的
T1D
患者的2期概念验证临床试验。
安进
:超长效GLP-1制剂在研GLP-1:AMG133AMG133为一款
GIPR
抗体/GLP-1融合蛋白,可以同时发挥抑制
GIPR
、激活
GLP-1R
的效应,与
礼来
GLP-1R
/
GIPR
双靶点激动剂Tirzepatide的作用机制有所不同。
AMG133
激活
GLP 1-R
但抑制
GIPR
。功能基因组学数据表明,
GIPR
表达下调与BMI下降相关,因此激活
GLP-1R
的同时拮抗
GIPR
的分子设计理论上会产生更好的减重效果。今年1月,
安进
启动了
AMG 133
用于
肥胖
治疗的2期研究。2022年12月,
安进
公布了
AMG 133
最新临床1期数据,每四周给药一次,给药12周后,结果显示:经过12周低或高剂量
AMG133
的治疗后,与基线相比,体重分别减少了7.2%与14.5%,且病患在停止治疗后,减肥效果仍然很大程度上得到维持。安全性方面,大多数治疗引起的不良事件轻微且短暂。相较于
司美格鲁肽
、
替尔泊肽
等重磅产品来说,4周一次的给药频次绝对是
AMG 133
最大的优势,其疗效也表现出色。新疗法助力
GLP-1
研发未来纵观
GLP-1
药物发展史,依从性提升与产品疗效这两条主线贯穿了其升级和迭代历程。而目前随着GLP-1RA类药物技术的又一次迭代,多靶点协同、口服制剂、复方制剂以及长效化成为了
GLP-1
药物减重赛道主流。多靶点协同方面,由于
胰高血糖素受体(GCGR)
、
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)
、成纤维细胞生长因子21受体(FG21R)等与
GLP-1
一样,在代谢过程中扮演着重要的角色。因此原则上来讲,多靶点协同
GLP-1
可以实现更理想的减重效果,在有效性上高于单靶点
GLP-1
。目前主流的多靶点方向又有
GLP-1
/
GIP
双靶点、
GLP-1
/
GCG
双靶点、
GLP-1R
/FGF21R双靶点、
GLP-1R
/
GIPR
/
GCGR
三靶点等,也成为了MNC布局
GLP-1
差异化管线最简单的方式。数据来源:药智数据而口服小分子
GLP-1
研发上,由于小分子激动剂的开发起步早,但进展相对缓慢,由于
GLP-1R
的N端胞外域结构复杂,且需要发生特定的构象改变才能活化,因此开发小分子
GLP-1R
激动剂的难度较大。目前研发进度最快的小分子GLP-1产品为
礼来
的
Orforglipron
,三个适应症(
II型糖尿病
,
肥胖
,心血管风险)均已进入III期临床阶段。而在全球布局的
GLP-1
减重药品中,也有超过20%的项目属于小分子/口服
GLP-1
;国内25款
GLP-1
减重药物中,小分子/口服
GLP-1
也约占据管线总数量的20%。并且据行业人士分析,
司美格鲁肽
、
替尔泊肽
等MNC的GLP-1产品已经将单靶点有效性做到了极致,后来者想要在单靶点有效性上取得优势几乎不可能,而目前,除了上述多靶点与小分子药物这两个方向外,也有不少制药企业开始尝试全新的解题思路,直指传统GLP-1药物断药反弹、终生服药的弱点,实现弯道超车。GLP-1+基因疗法:由美国生物技术公司
Fractyl Health
开发的全新GLP-1的胰腺基因治疗候选药物GLP-1 PGTx,是一款将GLP-1与基因疗法结合的前沿治疗方式,其旨在通过单次给药提供长期代谢获益以治疗2期
糖尿病(T2D)
和
肥胖症
。目前其已实现了单剂输注后28天,将小鼠体重降低27%,高于了对照组持续
司美格鲁肽
治疗的21%数据,完成“一次给药持久减重”的预期。而目前针对该研究尚有大量内容需要验证,而与其他基因疗法相同,GLP-1 PGTx在后续研究中的安全性或成为焦点。
GLP-1
+ADC:同样是针对
GLP-1
频繁给药的弊端,再生元给出了另一种新的解决方案,即特异性靶向
GLP-1R
胞外结构域的抗体或其抗原结合片段与功能性激活
GLP-1R
的
GLP-1
肽模拟物组合的抗体-药物缀合物,其技术名为antibody-tethered drug conjugates (ATDCs)。有效将ADC与GLP-1结合,ATDC的诞生或许并非突发奇想,由于链接了GLP-1R抗体,ATDC在大大增加药物亲和力的同时也增加了药物的相对分子质量,提高了GLP-1多肽类似物的稳定性和半衰期。2023年9月14日公开的专利WO2023173132A1中,ATDC在单次给药后减重效果至少能持续4周。结语从
利拉鲁肽
到
司美格鲁肽
,再到
替尔泊肽
,
GLP-1
药物不仅在疗效上不断突破,更是在过程中诞生了多项核心技术。后续
GLP-1
产品的上市更是有望将市场推向更高的台阶。但是,随着
GLP-1
药物的内卷加剧,就连MNC药企们都在不断寻求属于自身的差异化布局,并且随着
GLP-1
基因治疗等创新疗法的入局,
GLP-1
类药物的技术也会不断迭代更新,对药企来说,把差异化打法做到极致是走出困境的最好出路。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
Novo Nordisk A/S
Eli Lilly & Co.
[+12]
适应症
糖尿病
2型糖尿病
肥胖
[+3]
靶点
glucagon
GIP
GCGR
[+3]
药物
Rejuva
司美格鲁肽 (诺和诺德)
Glucagon-Like-Peptide-1(Original Biomedicals)
[+17]
标准版
¥
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