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EGFR
靶点的详细介绍
2024-02-15
·
BiG生物创新社
临床结果
申请上市
临床2期
表皮生长因子受体(EGFR)
是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员,该家族还包括
HER-2
/NEU、
HER-3
和
HER-4
。
EGFR
基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上,含有28个外显子,是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体,属于
ERBB
家族,其家族成员主要包括EGFR(HER1)、HER2(ERBB2)、
HER3(ERBB3)
、
HER4(ERBB4)
四种同源受体。
EGFR
是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白,其结构由三个部分组成:胞外结构域(N端),穿膜结构域(疏水的α螺旋结构)和胞内结构域(C端)。胞外域包含622个氨基酸,由四个亚结构域组成:I结构域(氨基酸1-133位)、II结构域(氨基酸134-312位)、III结构域(氨基酸313-445位)和IV结构域(氨基酸446-621位)。胞内结构域含有542个氨基酸,由三个亚结构域组成:近膜端结构域(约含有50个氨基酸)、酪氨酸激酶结构域(含有250个氨基酸)和C 末端尾部(含有229个氨基酸),C末端尾部包含5个自磷酸化基序。这一受体家族在多种
肿瘤
细胞中普遍表达。当配体如
EGF
或
TNF-α
等结合到胞外连接位点,EGFR激酶结构域以从尾到头的方向不对称地形成一个同源二聚体或异源二聚体。在二聚化构象中,EGFR酪氨酸激酶区域能在ATP的存在下磷酸化,并触发细胞质调节域中特定酪氨酸残基的自动磷酸化,从而可以激活下游主要的信号通路。
EGFR
的胞外配体结合结构域包含620个氨基酸(25-645),分为4个亚结构域,即I(L1)、II(CR1)、III(L2)和IV(CR2)。L1和L2都是富含β-螺旋结构的亮氨酸结构域,并与生长因子结合。
CR1
和
CR2
都是富含二硫键的半胱氨酸区域。
CR1
在
EGFR
与其他
ErbB
家族成员的同源或异源二聚体形成中发挥作用。L1、
CR1
和L2形成C型,容纳
EGF
在L1和L2之间结合。
EGFR
胞外结构域(黄色)(PDBID:1IVO)。子域用颜色标记:L1、蓝色;CR1、绿色;L2、橙色;
CR2
的部分、灰色。与
EGF
相互作用的三个位点用红色圆圈标记。(参考资料:微信公众号药闻窗)(参考资料:微信公众号医药学术)01
EGFR
的生物学特性当
EGFR
激活时,下游信号通路发生级联反应,主要有以下三条:1.
EGFR
激活
Ras
/Raf/
MEK
/ERK1/2途径。
生长因子受体蛋白2(GRB2)
直接或者与骨架蛋白Shc协调合作能激活
EGFR
自动磷酸化,并激活
Ras
下游GTP依赖改变的SOS蛋白,起始信号经过级联反应Raf/MER/
ERK
来影响细胞增殖和细胞周期。2.
EGFR
激活
JAK
/
STAT
途径,促进核转运,刺激有丝分裂,使增殖有关的基因发生转录,导致细胞增殖和抑制凋亡。3.
EGFR
激活
PI3K
/
Akt
途径介导细胞存活。
EGFR
的酪氨酸激酶活性可能受多种致癌因素的影响,包括
EGFR
基因突变、基因拷贝数增加和
EGFR
蛋白过度表达等。其家族成员之间受体和配体的结合也介导
肿瘤
细胞和
肿瘤
微环境之间复杂的相互作用,并且EGFR酪氨酸激酶的异常激活抑制了
肿瘤
细胞的凋亡,促进了
肿瘤
的进展。
EGFR
还可能与整合素途径相互作用,激活
基质金属蛋白酶
,改变细胞粘附,刺激细胞运动和侵袭,促进转移。
EGFR
基因在体内分布广泛,哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面均能检测到,RNA-seq分析人各个组织器官中
EGFR
,其表达量在胎盘中最高,皮肤、肝脏和脂肪等组织中次之,小脑和脊髓等组织中表达量较低。(参考资料:微信公众号药闻窗)(参考资料:基因故事)02
EGFR
临床作用目前小分子
EGFR-TKIs
EGFR
-TKIs 可分为第一代、第二代、第三代和第四代。
EGFR
TKIs研究进展(线上方的绿色框表示FDA批准的药物,而线下方的黑色框表示TKI I期临床试验)第一代
EGFR
TKI在未经选择晚期 NSCLC 患者中曾仅表现出一般的抗
肿瘤
活性,客观缓解率(ORR)为 10-20%,中位无进展生存期 (PFS) 为3个月。但在从不吸烟者和亚洲患者中观察到更高的ORR。后续的转化研究发现,EGFR 激酶结构域中的体细胞致癌改变在两类人群中富集。最常见的激活
EGFR
突变类型是外显子19缺失和L858R 点突变,与野生型受体相比,其对EGFR TKI的敏感性提高了100 倍。前瞻性试验快速跟进并发现,
吉非替尼
或
厄洛替尼
在该类人群中的疗效达到史无前例的水平,ORR约为75%,中位 PFS为7-12 个月。但是,第一代
EGFR
TKI通常在一年内会产生获得性耐药,而且最常见的耐药机制是T790M,约见于60%患者。为克服
EGFR T790M
耐药突变,第二代和第三代
EGFR
TKI应运而生。与第一代
EGFR
TKI相比,第二代
EGFR
TKI可使患者中位总生存期(OS)提高约8个月。(并不是能抵抗或者适应该突变,仅因为第二代产品具备广谱性或者更强的结合性能)第三代
EGFR TKI奥希替尼
EGFR
TKI奥希替尼对
EGFR
敏感突变和T790M耐药突变的活性和选择性更强。
奥希替尼
与某些药物转运蛋白亲和力的下降,导致其在穿过血脑屏障后可更好地保留在脑脊液中,因此,
奥希替尼
在包括中枢神经系统(CNS)在内的患者中显示出优异的 ORR和 PFS。2015年,
奥希替尼
获FDA加速批准用于既往
EGFR
TKI治疗进展的
EGFR T790M
阳性NSCLC患者。随后,基于FLAURA研究结果,
奥希替尼
也获FDA批准用于
EGFR
敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。与第一代
EGFR
TKI相比,
奥希替尼
可使患者中位PFS和中位OS明显延长,CNS进展发生率降低。其他第三代
EGFR
TKI例如
阿美替尼
、
伏美替尼
也显示出良好的抗
肿瘤
活性和安全性,并正在进一步的随访和探索中。第一、二代药物治疗的患者耐药时约50%会出现
EGFR T790M
,以
奥希替尼
为代表的第三代药物可以很好地抑制T790M突变。然而第三代药物依然面临耐药难题,且第三代药物的耐药机制较为复杂,主要有以下三种类型:1、靶内突变,就是
EGFR
基因本身的再次突变导致耐药,主要耐药突变就是C797S突变,占比近 20%,
奥希替尼
用药时间越长发生率越高;2、靶外突变,就是
EGFR
基因以外的基因发生突变导致耐药,主要是
CCNE1
扩增和
MET
扩增,占比均接近10 %,
奥希替尼
早期耐药时较多见;3、病理类型转化,这种相对少见,主要是非
小细胞肺癌
转化为
小细胞肺癌
,也有罕见的上皮间质转化。目前正在研发的第四代
EGFR
靶向药正是针对C797S突变,在研第四代药物非常多,不过多数处于早期研究阶段,目前只有两个药物发表了初步的人体试验数据,分别是
BLU-945
和
BBT-176
。(参考资料:医药学术)(参考资料:医脉通肿瘤科)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/9Atv5cZh0gwR1ATmnfmrgg)【
肺癌
】1. 发病率。
肺癌
是肺的上皮细胞的
恶性肿瘤
。
肺癌
在我国
恶性肿瘤
中发病率第一,也是第一致死因素。综合前几年的数据,
肺癌
发病率是十万分之三十到十万分之二百八十三,平均十万分之五十一左右。全国
肺癌
发病率和致死率占第一位。
肺癌
病人死亡率连续18年排在
恶性肿瘤
死亡的第一位。无论是城市或者农村。目前每年确诊的
肺癌
病人约有80万人,每年死于
肺癌
的病人大约是65万。
肺癌
已成为我国
恶性肿瘤
死亡的第一杀手。预计到2025年我国
肺癌
总的病人发病率达到100万,成为世界第一号
肺癌
大国。2. 疾病特征。一期患者生存期:IA1,IA2,IA3, IB,五年生存期分别是90%,85%,80%,73%;二期患者生存期:IIA,IIB五年生存期65%,56%;三期患者生存期:IIIA,IIIB五年生存期41%,24%;四期患者生存期:IVA IVB 五年生存期10%,0%。3. 诊断病理检查是
肺癌
诊断的金标准,主要包括细胞学检查、组织学检查、免疫组织化学检查等。1)细胞学检查
肺癌
表面脱落的细胞会掺杂在痰液内,可通过检查痰液内是否存在癌细胞来进行诊断。这种检查方式具有无创、简单等优点,但敏感性较低,不易发现早期病变。2)组织学检查可通过病变组织切除手术或支气管镜下活检术、经皮肺穿刺等获取组织标本,将组织标本做成切片在显微镜下观察,判断是否存在癌细胞。这种检查方式还可明确病变部位、组织学分型及累及范围等。3)免疫组织化学检查主要是用于
肺癌
的诊断、鉴别诊断、指导靶向治疗等,可帮助判断
肺癌
的类型。综上所述,病理检查可以明确
肺癌
的类型、位置及累及范围等,所以病理检查是
肺癌
诊断的金标准。4. 目前治疗方式。对于
驱动基因阳性的非小细胞肺癌
来说,手里的牌主要是靶向药物。据统计,约有73.9%的
非小细胞肺癌
患者存在驱动基因突变。其中,约有45.9%的中国
非小细胞肺癌
患者存在
EGFR
突变,这表明,我国约有一半的
非小细胞肺癌
患者能在
EGFR
靶向药的帮助下实现生存获益。除
EGFR
突变外,
ALK
融合、
ROS1
融合和
RET
融合等也是近年来较为热门的驱动基因。
ALK
融合在
非小细胞肺癌
患者群体中约占2%~7%,
ROS1
融合约占2%-3%。对于
驱动基因阴性非小细胞肺癌
患者的一线治疗来说,虽然手里就没有拿到靶向药物这些“牌”,但随着免疫治疗的进展,如今已经有越来越多的免疫治疗药物为这类
晚期肺癌
患者带来新选择和新希望,这类
肺癌
患者手里的“好牌”已经越来越多了。对于
驱动基因阴性的非小细胞肺癌
患者来说,
PD-L1
表达情况是免疫治疗疗效的重要预测因子。有研究指出,
PD-L1
高表达(≥50%)的人群是单药免疫治疗方案获益的预测因素,而
PD-L1
低表达(1-49%)或阴性(<1%)的人群,一线治疗则可选择免疫联合化疗方案。03竞争格局(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/W5Ur3K_x66fzFgk1V9JAdQ)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/3pHtAGlPU8RuX53pMFCzRQ)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/6HBYle9UR44fg2tC5sAkfg)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/r5bdjPHLobuo-vzXRh5tJQ)(参考资料:浙商证券)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/4LRTzCFqHpdVU3ELoRlPrA)04
EGFR
耐药及突变
EGFR
的突变和耐药表皮生长因子受体(
EGFR
)是
非小细胞肺癌(NSCLC)
的第二大致癌因素,最近的临床实验表明,对于那些含有
EGFR经典激活突变的肿瘤
EGFR
经典激活突变的肿瘤,使用靶向
EGFR
突变的
酪氨酸激酶抑制剂
治疗效果远远好于传统化疗。其中经典的
EGFR
激活突变(外显子19缺失和L858R点突变)能使
EGFR
和其他
ERBB
家族蛋白在没有配体刺激的情况下持续磷酸化,在
EGFR
突变中占了80-90%的比重,并被定义为对EGFR酪氨酸激酶抑制剂有良好临床反应的强有力的预测因子。占据47%的EGFR外显子19 缺失突变是指来自密码子746-750的5个氨基酸的缺失,占据41%的L858R突变是密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代的错义突变,导致密码子858上的亮氨酸被精氨酸取代。但随着第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂的使用,临床上出现了
EGFR T790M
的耐药突变,即密码子790上的苏氨酸被甲硫氨酸取代,占所有耐药机制的50%左右。针对性治疗
EGFR T790M
的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂AZD9291的长期使用,出现了多种耐药突变。其中最常见的第三代
EGFR
耐药突变是发生在第20外显子上的
EGFR
C797S突变,占
AZD9291
二线治疗耐药病例的10%(Thr790也被称为“看门人”残基,因为它位于atp结合袋的疏水袋的入口,这决定了抑制剂在激酶中的特异性。将Thr790取代为更庞大的残基会导致抑制剂结合的空间位阻。),EGFR G796R/S/D突变位置与C797相邻,具有空间干扰AZD9291与
EGFR
相互作用的潜力。其余耐药突变还有L792H、L718Q、G724S和S768S等也参与
AZD9291
耐药。根据核苷酸变化的类型,将
EGFR
突变分为三类。I类突变涉及插入缺失,导致由第19外显子编码的E746到S752之间的4到6个残基缺失。II类突变涉及发生在第18到第21外显子之间的单一残基替换。III类突变包括主要发生在第20号外显子中的重复或插入。大多数酪氨酸激酶结构域突变(85-90%)在第19外显子中缺失,在第21外显子中L858R被替换。最近的研究也报道了一种罕见的第22外显子突变(E884K),它可能会降低对不同
EGFR
抑制剂的敏感性。细胞质区域的一些突变导致构象不稳定,激酶活性上调,并通过避免细胞凋亡而激活下游信号通路。相比于其他
癌症
,
EGFR
的突变与
肺癌
的发展相关性更高,根据美国临床肿瘤学会(ASCO)的统计,
EGFR
突变在总
肺癌
人群中占比高达30.6%,远超其他
癌症
。(参考资料:微信公众号药闻窗)(参考资料:猎药人俱乐部)(参考资料:医药学术)05
奥希替尼
的设计双突变“L858R”合并“T790M”的
EGFR
,构成
肿瘤
细胞疯狂生长的利剑。药物化学家猜测,在EGFR激酶中,看门氨基酸的性质对抑制剂的活性可能发挥重要作用,他们不断将目光转向靶向甲硫氨酸看门氨基酸残基的化合物上面。基于此,很快合成了一组复合预期设计目标的化合物,并进行了活性筛选试验。活性筛选中,研究人员发现了关键的苯胺嘧啶类化合物1,化合物1对双突变
EGFR
表现出较高的抑制活性(IC50=9nmol/L)和优良的选择性。然而,令人遗憾的是,化合物1在H1975细胞中表现出对
EGFR
自磷酸化较低的抑制活性,而且大量合成化合物1的类似物面临同样的尴尬问题。药物化学家猜测可能的原因是,双突变体
EGFR
的ATP亲和力增加,底物和抑制剂竞争ATP结合导致。将第一代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI设计成不可逆共价结合(靶向797位半胱氨酸残基)的
阿法替尼
策略,运用到解决现在的问题,研究人员进行了尝试,成功设计并合成出化合物2。果不其然,化合物2对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的
EGFR
肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性,同时具备一定的选择性。不过化合物2的药代性能不佳,药物化学家基于此,设计合成系列化合物,并最终筛选出满足预期目标的化合物3。之后研究人员不断进行摸索修饰,得到化合物4、5。但是药物复杂性远远不是上述的定向设计这么简单,药物化学家发现化合物5可能面临着严重副作用,这是因为其能够抑制
IGF1R
,而
IGF1R
与胰岛素受体酪氨酸激酶同源性较高,最终可能导致化合物5引起血糖紊乱的问题,除此之外化合物5还有其他毒副作用被发现。即便化合物5有诸多不完美,但是它距离最终发现药物化学家心目中理想的
EGFR-TKI
EGFR
-TKI已经不远了。以化合物5为先导化合物,对其进行进一步修饰改造,除了毒副作用需要重点考虑之外,结构改造还需要注重提高化合物亲脂性配体效率方面(LLE)。化合物6、7、8和9先后被设计并合成,最终优选出化合物9,化合物9不仅药动性能优良,其对
IGF1R
的活性也有了显著的降低,这一点相比其他化合物的优势独一无二。
奥莫替尼
与AZ首个上市的
奥希替尼
结构差异较大,但
阿美替尼
、
伏美替尼
则与
奥希替尼
结构类似,分子结构仅一个取代基的不同,其中,
阿美替尼
与
奥希替尼
结构的区别特征为吲哚1位取代基不同,
阿美替尼
为环丙基、
奥希替尼
为甲基;
伏美替尼
与
奥希替尼
结构的区别特征为三氟乙氧基与甲氧基区别、及苯基与吡啶基的区别。
贝福替尼
,怀疑阿美和
贝福替尼
的侧链改造是造成其产生不良反应的重要原因通过比较4个已上市药品结构及其化合物专利,我们发现虽然
阿美替尼
、
伏美替尼
与
奥希替尼
结构非常接近、仅1个取代基不同,但
阿美替尼
、
伏美替尼
二者的化合物专利授权范围却比
奥希替尼
宽泛,二者均获得了马库什结构的保护范围,反而是
奥希替尼
保护范围最狭窄、权利要求1仅保护了具体结构,这也说明了在小分子fast-follow药物设计过程中如果找到了活性更优、临床效果更好的分子结构,在申请化合物专利时有意识的去多做优化、筛选等工作,那么最终化合物专利的保护范围是可以大于首个上市药物的化合物专利。(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/5vrq0oHJCz3YP3UmHVEc8g)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/fYE7AHCSMDsmyZTeinvQgA)06EGFR序贯治疗vs直接替代
EGFR
突变患者,NCCN指南的一线推荐方案首先,第三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI作为目前该领域最强效的治疗药物,确实取得了最好的PFS数据。FLAURA研究是第一个头对头比较三代和一代靶向治疗的III期临床研究,结果显示,
奥希替尼
组和一代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI组的ORR分别为80%和76%,中位PFS分别为18.9个月和10.2个月;在
阿美替尼
的临床研究中,两组中位PFS分别为19.3个月和9.9个月,ORR分别为73.8%和72.1%;
伏美替尼
的III期临床研究中,两组中位PFS分别为20.8个月和11.1个月,均取得了比一代更好的疗效。但是临床治疗讲究的是全程管理,最重要的是给患者带来OS获益。三代药物可以一线使用,同样可以作为一代耐药后,部分患者的治疗选择。因此,三代药物优先用(3+X治疗模式)与一代进展后序贯三代药物(1+3模式),哪一种效果更好呢?FLAURA研究率先公布了OS数据,结果显示,两组的中位OS分别为38.6个月和31.8个月,HR=0.80,疾病死亡风险降低20%(P=0.046),但是,该研究两条生存曲线后存在较多截尾数据,如果延长随访时间,HR值极有可能超过0.80,置信区间上限超过1,而
阿美替尼
和
伏美替尼
虽然没有公布OS数据,但是,从首次公布的数据看,两条生存曲线在末端已经开始出现了逐渐接近的趋势。而今年ELCC公布的第一个口头汇报则显示,三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI一线应用和一代序贯三代,其实OS并无差异。这项名为APPLE的研究根据患者检测及治疗分为了三个队列:队列1:一线接受
奥希替尼
治疗,直至出现影像学进展;队列2:一线给予
吉非替尼
治疗,直至出现外周血ct-DNA T790M突变阳性或影像学进展;队列3:一线给予
吉非替尼
治疗直至影像学进展。队列2和3进展后允许接受
奥希替尼
治疗。在这项研究中,2组和3组的数据合并分析。最终,队列1和2/3合并后,分别入组53例和103例患者,队列2和队列3合并后,新队列有70%的患者疾病进展后接受
奥希替尼
治疗。结果显示,虽然给予三代靶向药物治疗降低了至颅脑进展时间(两组中位至颅脑进展的时间分别为34.3个月和22.3个月,HR=0.54),但是,患者的OS无差异(中位OS分别为未达到和42.8个月,18个月OS率分别为84.4%和82.3%)。现代
肿瘤
学治疗强调“个体化”,所谓个体化,即根据患者具体病情拟定合理的治疗方案,这其中即包括患者的基因突变状态、突变类型、合并突变等内容,同时也包括药物价格、可及性、整体安全性及药物特殊的安全谱、患者合并症、
肿瘤
本身的负荷等一系列因素。虽然基于循证医学研究数据而言,三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI相较于一代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI取得了更好的疗效数据,但是,循证医学证据及指南本身是基于群体得到的结论及相关推荐,而临床诊疗所面对的是病情迥异的个体,基于群体得到的研究结论可以在多大程度上应用到个体中,这中间需要结合患者的具体情况。因此,采用统一的模式,无差异的套用到病情千差万别的患者中,显然违背了个体化的诊疗原则。例如:如果患者初诊时存在脑转移,三代药物凭借其良好的入颅脑数据,可以作为优先治疗选择;如果患者术后局部复发,或者初诊IV期的患者,
肿瘤
负荷较小,尤其局限于胸腔内,则可以考虑一代靶向药物治疗;对于携带非经典突变的患者,二代药物则可以优先考虑。而如果采用联合治疗方案,尤其是联合含铂双药治疗,由于这一方案本身毒性较大,因此,对联合的靶向药物安全性具有较高要求,此时,
埃克替尼
可能是合理的选择,因为该药的耐受性更佳。目前,携带
EGFR
基因突变的患者一线有众多标准治疗选择,虽然三代
EGFR-TKI
EGFR
-TKI作为指南的优先推荐,但临床诊疗实践中还需要结合患者突变类型、共突变状态、药物安全性、可及性、OS获益、
肿瘤
负荷等综合考虑,给予个体化治疗。对于一代药物而言,
埃克替尼
因其良好的安全性,可以作为部分患者的一线标准治疗选择。对于
ALK
融合阳性的患者来说同样如此,一线治疗使用第二代
ALK靶向药阿来替尼
ALK
靶向药阿来替尼,患者的PFS高达34.8个月;但如果在一线治疗时选择第一代
ALK靶向药克唑替尼
ALK
靶向药克唑替尼,患者的PFS约为10.9个月,在发生进展后再使用
阿来替尼
,患者的PFS仅为8.9个月。第一代耐药后再用第二代的方案,显然不及一线治疗就用上第二代
ALK
靶向药来得好,因此,对于
ALK
融合阳性的患者来说,也不建议将“好牌”留在后面打。(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/7nslkPRL125uzposU-vjyA)(参考资料:https://mp.weixin.qq.com/s/xnmTMDJqk_HmBg--Z-16Hw)来源:西西弗斯的阿普唑仑 2024活动预告 3月8-9日,XDC唯新不破!2024 BiG ADC专题研讨会 关键词: 临床适应症拓展;靶点&立项;双抗ADC;联用策略;下一代linker-payload;核药▼▌更多分享嘉宾即将揭晓参会注册▼会议门票:审核制(免费);含1场主论坛+4场分论坛,不含餐晚宴门票:费用:2800元/人;含1场主论坛+4场分论坛,3月8日晚宴、3月9日午餐会员/特邀:审核制(免费,仅限BiG会员/特邀嘉宾);权益同晚宴门票共建Biomedical创新生态圈!如何加入BiG会员?
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机构
-
适应症
癌症
小细胞肺癌
肺癌
[+1]
靶点
EGFR
HER2
HER3
[+22]
药物
盐酸厄洛替尼
吉非替尼
甲磺酸奥希替尼
[+11]
标准版
¥
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