A Phase 1/2, Open-Label Study to Assess the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Anti-tumor Activity of BBT-176 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Who Progressed Following Prior Therapy With an Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor (EGFR TKI) Agent

This clinical trial is the first-in-human study of BBT-176. The purpose of this trial is to investigate the safety and tolerability of BBT-176 (Part 1) and to evaluate the anti-tumor activity of BBT-176 (Part 2).

开始日期2021-04-02

申办/合作机构

Bridge Biotherapeutics, Inc.

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2024-02-01·Translational lung cancer research

What the future holds: BBT-176, beyond third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors

Communications

作者: Fedele, Palma ; Laface, Carmelo

2023-08-15·Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research

BBT-176, a Novel Fourth-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor for Osimertinib-Resistant EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer

Article

作者: Lim, Sun Min ; Lee, Sang-Yoon ; Mitsudomi, Tetsuya ; Kim, Dong-Wan ; Fujino, Toshio ; Ahn, Jin Seok ; Jin, Taiguang ; Lee, Gwanghee ; Kim, Chulwon ; Lee, Yong-Hee

Abstract:

Purpose::

Resistance to third-generation EGFR inhibitors including osimertinib arises in part from the C797S mutation in EGFR. Currently, no targeted treatment option is available for these patients. We have developed a new EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI), BBT-176, targeting the C797S mutation.

Patients and Methods::

Recombinant EGFR proteins and Ba/F3 cell lines, patient-derived cells, and patient-derived xenografts expressing mutant EGFRs were used to test the inhibitory potency and the anticancer efficacy of BBT-176 both in vitro and in vivo. Patient case data are also available from an ongoing phase I clinical trial (NCT04820023).

Results::

The half maximal inhibitory concentration (IC50) of BBT-176 against EGFR 19Del/C797S, EGFR 19Del/T790M/C797S, and EGFR L858R/C797S proteins were measured at 4.36, 1.79, and 5.35 nmol/L, respectively (vs. 304.39, 124.82, and 573.72 nmol/L, for osimertinib). IC50 values of BBT–176 against Ba/F3 cells expressing EGFR 19Del/C797S, EGFR 19Del/T790M/C797S, EGFR L858R/C797S, and EGFR L858R/T790M/C797S were 42, 49, 183, and 202 nmol/L, respectively (vs. 869, 1,134, 2,799, and 2,685 nmol/L for osimertinib). N-ethyl-N-nitrosourea mutagenesis suggested that BBT-176 treatment does not introduce any secondary mutations in the EGFR gene but increases EGFR expression levels. Combined with the EGFR antibody cetuximab, BBT-176 effectively suppressed the growth of BBT-176–resistant clones. BBT-176 strongly inhibited the tumor growth, and in some conditions induced tumor regression in mouse models. In the clinical trial, two patients harboring EGFR 19Del/T790M/C797S in blood showed tumor shrinkage and radiologic improvements.

Conclusions::

BBT-176 is a fourth-generation EGFR inhibitor showing promising preclinical activity against NSCLC resistant to current EGFR TKI, with early clinical efficacy and safety.

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2024-09-25

·药智网

谁将迭代奥希替尼？

第三代EGFR TKI已经向大家展示这类药市场规模有多么可观：奥希替尼2015年获批上市，2023年总销售额已经达到57.99亿美元。在中国，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之势已经成型，第三代EGFR TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症已经是最主流的药物。但是，当第三代EGFR TKI在NSCLC适应症中横扫肿瘤时，下一代药物却始终不见进展，几款四代药都在临床前阶段折戟，或停留在临床早期停滞不前。谁将迭代奥希替尼？近日，美国创新药企业Black Diamond Therapeutics(BDTX)报告了其第四代TKI管线BDTX-1535的II期试验初步数据，目前在三代耐药基础上的良好疗效，或将预示着第四代TKI时代的到来。已识市场大 EGFR TKI可以说开创了小分子靶向药治疗癌症的先河，用其惊艳的疗效为EGFR基因突变的NSCLC患者带来了可贵的生存希望，而原研方自身也获得了非常可观的收益。 EGFR TKI药物发展历程上，两个划时代的爆款单品都出自阿斯利康：其研发了首个EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次获批于2003年，2005年在中国获批上市，一举改变了肺癌治疗的格局，根据IDEAL 2这项II期临床试验的数据，在接受过1-2种化疗的患者中，250mg吉非替尼试验患者的ORR达到了11.8%，mPFS为1.9个月，这个ORR或许在今天看来不算亮眼，但在当时只有多西他赛这类化疗手段的时代里，已经是相当有意义的突破。根据IDEAL 1和IDEAL 2两项II期临床，FDA加速获批吉非替尼上市。自此，吉非替尼作为First in class，开始润泽众多NSCLC患者，其销售额也于2013年达到峰值的6.47亿美元，纵横了NSCLC市场的新时代。图片来源：BDTX演示PPT 后来，二代TKI药物登场不久便遭到了三代药物的降维打击：2015年，阿斯利康的又一大单品奥希替尼横空出世，并迅速推进治疗线数。根据FLAURA研究，在一线治疗NSCLC适应症（EGFR敏感型突变）上，奥希替尼的mPFS达到了18.9个月，OS达到了38.6个月。目前，该药已经被用作一线治疗NSCLC中EGFR敏感型突变的主流药物。2024年H1，该药的销售额已经达到32.03亿美元。图片来源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer 而该类药物总体的市场规模上，根据中金企信国际咨询整理的数据，全球非小细胞肺癌药物市场规模2021年已经达到605亿美元，预计到2025年，全球非小细胞肺癌药物市场规模将增长至1086亿美元。巨大的市场，正等着新一代的药物再创记录。四代TKI漫漫研发路按理来说，第三代TKI出现已经接近十年，在上一个十年里，已经从第一代的商业化迭代到了第三代的商业化，但目前第四代药物的研发之路仍然坎坷。从机理上来说，在经历过前面多重治疗后，患者的基因突变情况已经变得相当复杂。以第三代TKI耐药来说，主要原因是EGFR-C797S突变，EGFR上第20号外显子编码的酪氨酸结构域797位半胱氨酸突变为丝氨酸(C797S)，该突变阻止了不可逆共价键的形成，是产生耐药的主要机制。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。而第四代TKI的主要方向是筛选对Del19/T790M/C797S三重突变均有作用的化合物。但最近十年的研发情况来看，相当多的管线都在途中停止。比较有代表性的四代试错管线则是blu-945，由buleprint自主研发。该药从机理上说，虽然对三重突变效果优于奥希替尼这些三代靶向药，但是面对单独Del19这类的单一突变效果弱于第三代抑制剂。大大限制了其使用范围。并且持续有效时间并不长。目前该管线已经停止推进，不再投入资金。另一项比较有代表性的管线是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。该化合物是非共价结合的TKI抑制剂。从最近几年的思路来看，不管是罗氏的CH7233163还是BBT-176，都被设计成非共价结合的形式，这其实是个很有意思的地方，因为这是第一代TKI的设计方式，后面的第二代和第三代基本是共价结合，共价结合大多数情况下都更加紧密。从罗氏的CH7233163来看，作为非共价键结合，相比于三代TKI而言，差异性在于不受C797S突变的干扰。但目前该药还没看到临床进度。 BBT-176最新进度汇报于2023年的WCLC，但还没有看到Ib期试验的数据，仅能看到入组情况。四代TKI，急需从临床I期突破。 BDTX-1535正在杀来最新的突破，已经发生在了BDTX-1535上。从目前的公开资料来看，BDTX-1535走的是广谱抑制的路线，直接对更加广谱的基因突变起到了有效的抑制作用。从BDTX自身进行的口头报告来看，未来NSCLC在基因突变敏感方向的治疗上，需要的也正是这些广谱基因突变抑制剂。临床前数据表明，BDTX-1535可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变，一方面是经典的19-del突变，这是三代抑制剂主要的靶，另一方面是耐药性C797S突变，这是突破三代桎梏的关键所在。从前文的四代研发漫漫路来看，如果能同时做到这两点，那么这个第四代抑制剂的成功便不是没有可能。此外，该药不错的脑渗透，也为其在NSCLC脑转移细分领域大展身手埋下了伏笔。在脑渗透领域，值得一提的是，该药还有被用于胶质母细胞瘤（GBM）的潜力。根据临床前数据，抑制胶质母细胞瘤中常见的EGFR细胞外结构域突变和改变，并避免了在早期可逆TKI中观察到的反常激活。其在GBM适应症的I期试验已经在2023年底读出了顶线数据，目前“window of opportunity”的二线治疗GBM试验正在进行。而在肺癌领域，其最新的临床II数据也在9月23日得到了公布。图片来源：BDTX演示PPT 从患者基线上来看，在疗效可评估的27名患者中中枢神经转移的比例为22%，内脏转移比例为33%，过往接触二线治疗的比例为44%，一线治疗的比例为52%，总体上来看，二线治疗这部分患者应该全部接受了三代TKI的治疗。一线治疗这部分患者应该也有一部分接受了三代TKI的治疗。而在突变分层上，第二层的C797S的突变比率达到了44%，与二线治疗比例可以相互印证。这部分患者是三代TKI耐药的主要群体。经过了200mg BDTX-1535的治疗后，主要需要关注的自然是那些耐药基因突变患者的疗效。在C797S或者PACC-NCM的突变患者中，初步的ORR达到了42%。这在耐药的患者中，这已经是后线治疗中一个相当惊艳的数字。目前19名患者中，还有14人在维持治疗。图片来源：BDTX演示PPT 至少在II期的中期数据上，该药已经做到了前人没有做到的事情，是第四代TKI研发历程上一个极其重要的里程碑。而后期，在2025年Q1，该药将披露一线治疗的初步结果，并根据FDA的反馈来推进之后的潜在注册路径。 EGFR TKI四代药的天，真的亮了。结语：虽然现在是大分子走红的时代，ADC和双抗各领风骚。但在NSCLC基因突变这类特定的适应症上，小分子靶向药仍然是治疗的不二选择，很庆幸看到四代药的到来，虽然坎坷，但也不晚。参考资料： 1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25. 2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030. 3.医药笔记 4.中金企信国际咨询 5.BDTX汇报PPT 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准加速审批临床2期申请上市

2024-07-19

·今日头条

疾病控制率近100%！2024奥希替尼耐药迎来13种“续命”新疗法

疾病控制率可高达100%！多款4代靶向药，抗体偶联药物，免疫联合方案纷纷出炉...2024，奥希替尼耐药的患者将有更多治疗选择！（注：不想看数据的病友可以直接提交资料至医学部申请新药）在中国人群中，EGFR突变是最常见的突变类型，约40%的患者携带这一突变类型，随着一代/二代/三代靶向药物的临床应用，患者总体生存时间从最初令人扼腕的12个月生存期，逐步延长至令人鼓舞的22个月，乃至更长的38个月，而在部分前沿研究中，患者的整体生存时间更是突破性地跨越了4年的里程碑。其中，三代明星靶向药奥希替尼功不可没！然而，无论什么方案，不可避免的耐药通常在9-12个月出现，也成为肺癌病友面临的新的生存考验，众多病友迫切等待破解耐药的“续命”方案！好消息是，近两年，众多备受关注的4代靶向药，新型ADC药物，免疫联合疗法等取得了众多突破，给耐药陷入绝境的患者重新点燃希望！一、疾病控制率超90%！免疫双抗AK112率先冲破耐药瓶颈依沃西单抗注射液（AK112）是一款国研的新型PD-1/VEGF双特异性抗体，可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。这种独特的“肿瘤免疫+抗血管生成”双靶点协同抗肿瘤的作用机制，为耐药的非小细胞肺癌患者带来新的希望。好消息是，2024年5月，依沃西单抗注射液（商品名：依达方）上市，适应症为联合培美曲塞和卡铂，用于经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 2024年3月，康方生物在欧洲肺癌大会（ELCC）更新了依沃西联合化疗一线治疗晚期NSCLC的2期临床研究更新数据。其中，①在初治的EGFR/ALK野生型非小细胞肺癌患者中，鳞状非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)为 77.8% ，疾病控制率(DCR)高达 100% ；②在EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，ORR为 68.4% ，DCR为 94.7% 。新药申请好消息依沃西单抗注射液（AK112）目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行评估。二、疾病控制率高达100%！EGFR+耐药有救了，新型NK免疫疗法点亮希望！ SNK01疗法是美国NKGen公司基于自然杀手（NK）细胞开发的免疫疗法。这种新型的自体NK细胞疗法，具有更强的抗癌效果，已发现对几类肺癌细胞系具有杀伤作用。在2023的ASCO 大会上，自体自然杀伤（NK）细胞疗法SNK01与西妥昔单抗联合的全新方案，又给EGFR靶向治疗失败的肺癌患者带来全新生机！ I/IIa 期临床试验：NK细胞联合方案疾病控制率高达100% 这项研究共纳入了12 名既往EGFR靶向治疗失败的EGFR+非小细胞肺癌患者，接受SNK01 与吉西他滨/卡铂 (n=6) 或吉西他滨/卡铂/西妥昔单抗 (n=6) 的联合治疗。结果显示：客观反应率为 25% (3/12)，疾病控制率 (DCR) 高达 100% ，其中 3/12 名患者出现部分反应 (25%)，9/12 名患者病情稳定 (75%)。这意味着所有EGFR靶向治疗失败的患者接受NK细胞联合方案后，靶病灶出现了不同程度的缩小或控制稳定！研究人员兴奋的说，“这项研究的结果很有希望，值得进一步评估。SNK01 的潜在治疗益处令人感到兴奋，特别是对于不断增长的难治性癌症患者群体。” 三、明星ADC冲破耐药，HER3-DXd疾病控制率超70%！ HER3-DXd（U3-1402）是日本第一三共制药公司研发的Her3抗体偶联体药物，主要的治疗机理是通过U3-1402与Her3蛋白结合，然后将携带的治疗性药物送入肿瘤细胞内，以杀死肿瘤细胞。 U3-1402这款药物可以解决多种耐药机制，包含EGFR基因的C797S突变、MET基因扩增、HER2蛋白突变、BRAF基因和PIK3CA基因突变所导致的耐药，最重要的是也不需要管什么基因突变导致的耐药，U3-1402都可能起作用。临床数据： HER3-DXd（U3-1402）代号为HERTHENA-Lung01的临床试验更新数据显示，纳入的患者共有225例，均已经接受过EGFR抑制剂治疗以及铂类化疗，其中，209例患者（93%）已经接受过了第三代EGFR抑制剂治疗及铂类化疗。在这部分患者当中，HER3-DXd的整体缓解率仍然达到了29.2%，疾病控制率达到72.7%！患者的中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为11.9个月。这对于平均经过了4线以上治疗后耐药的患者而言是非常难能可贵的。除了疗效优异，安全性也可控。新药申请好消息 HER3-DXd（U3-1402）目前在国内多中心开展临床试验，招募EGFR耐药的肺癌患者，想申请的病友可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部进行评估。四、耐药后超60%患者显著缓解！全球首款EGFR+HER3双靶点ADC疗效卓越 BL-B01D1是中国百利药业自主开发的全球首个靶向EGFR和HER3双靶点的ADC，其中HER3更是已经被验证有用于治疗EGFR抑制剂耐药患者的潜力。 2023年ASCO大会上报道了BL-B01D1治疗实体瘤的I期临床研究数据，其中38例经治EGFR突变非小细胞肺癌患者，全部接受过靶向治疗，其中89%为3代靶向药（奥希替尼、阿美替尼等），这些经治的EGFR突变患者客观缓解率（ORR）高达63.2%，疾病控制率高达89.5%。五、肺癌第4代靶向药BBT-176公布更新研究数据！ BBT-176 是一种广谱、高效的第 4代EGFR 靶向药，对包括 T790M 和 C797S 在内的致敏和治疗出现的 EGFR 突变具有增强的活性。此前的临床数据数据显示，这款药物在多名患者中观察到有希望的早期疗效信号，包括那些携带EGFR C797S 三重突变的患者，无论是针对获得性耐药还是早期治疗，都有可能治疗或预防脑转移。 2023年世界肺癌大会（WCLC）上公布了备受肺癌病友们期待的4代靶向药BBT-176的更新数据。截至 2023 年 3 月 29 日，已有 44 名既往接受过至少一种 EGFR靶向治疗的EGFR突变患者患者（19 名来自 BID 队列的患者）接受了 BBT-176 治疗。结果显示： 11 名患者的血浆中检测到EGFR三重突变基因（外显子 19 del/T790M/C797S 或 L858R/T790M/C797S），目前显示出早期功效信号。研究人员说“我们相信 BBT-176有潜力成为广谱第四代 EGFR TKI，并有能力通过组合进一步增强治疗。六、肺癌第4代“明星”靶向药BLU-945公布最新研究数据！ BLU-945 是美国大名鼎鼎的blueprint（蓝印）公司研发的第四代 EGFR TKI。此前的研究证实，BLU-945可有效抑制携带激活的 L858R 或外显子 19 缺失突变以及获得性 T790M 和 C797S 突变的三重突变 EGFR。它可用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，当然也可作为EGFR患者的二线治疗T790M突变的病人。在2023年ASCO大会上，BLU-945最早开展的代号为SYMPHONY的研究结果再次带来惊喜： BLU-945 作为单一疗法 (n=112) 或联合奥希替尼 (n=55) 治疗晚期、奥希替尼耐药、 EGFR 突变型非小细胞肺癌展现出前所未有的良好安全性。结果显示： 1.安全耐受性良好。 BLU-945作为单一疗法或与奥希替尼联合使用时，通常耐受性良好。 2.抗肿瘤活性强，肿瘤明显缩小。在经过大量预处理的患者中，BLU-945 单一疗法或联合奥希替尼均显示出临床活性的证据，且较高剂量的 BLU-945 抗肿瘤活性更强。在单药治疗组中，较高剂量的 BLU-945 显示出的抗肿瘤活性更强，已有2名患者已确认达到部分缓解（PR）。在BLU-945联合奥希替尼治疗组中，使用奥西替尼作为最后治疗方案的患者中观察到更多的患者出现肿瘤缩小，在持续的剂量递增过程中， 10 例患者达到部分缓解（PR），其中 4 例已确认。相比其他在研的第四代EGFR-TKI，BLU-945是目前进度最快的四代EGFR-TKI之一，其克服耐药的临床前数据显示出高效的抗肿瘤活性。我们也期待BLU-945能尽快公布更多的积极临床数据，早日获批上市，为奥希替尼耐药的患者带来救赎。七、近50%患者肿瘤明显缩小！新药物组合成功打破EGFR耐药困境！奥希替尼耐药后，大部分重新进行基因检测的患者会发现自己出现了一种新的耐药突变--MET过表达和/或扩增。研究发现，这是对奥希替尼最常见的耐药机制之一，目前还没有获批的靶向药。奥希替尼联合赛沃替尼的全新药物组合方案突破了这一耐药瓶颈。在一项研究中，所有肺癌患者在接受奥希替尼治疗后出现疾病进展，其中62%患者的肿瘤伴有MET过表达和/或扩增，超过三分之一（34%）的患者为MET高表达。截至2021年8月，在MET高水平表达的耐药患者中，组合疗法的客观缓解率高达（ORR）49%，其中未接受过化疗的患者客观缓解率高达（ORR）52%。这意味着，近一半的患者在接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗后，病灶缩小了30%以上，甚至消失！详细疗效数据请见下表：此外，值得病友们振奋的是，分别作用于MET和EGFR靶点的两款国研高选择性激酶抑制剂伯瑞替尼和PLB1004也开启了联合用药研究，目前国内多家中心已启动招募EGFR抑制剂治疗后由于MET扩增而复发的晚期非小细胞肺癌患者！伯瑞替尼联合PLB1004治疗方案对于EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者可同时多靶点抑制，更全面地抑制肿瘤细胞的生长和转移，有助于延缓耐药性的发生，维持治疗效果。初步临床数据显示出显著的治疗效果和可接受的安全性。这一研究为该类患者提供了新的、有效的治疗选择。好消息是伯瑞替尼联合PLB1004一线治疗EGFR突变伴MET异常的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的有效性、安全性的开放、多中心的II期临床研究已在国内启动，目前正在招募患者。八、“续命”疗法阿米万他单抗联合化疗申请上市！近日，肺癌EGFR靶点的“明星”靶向药阿米万他单抗（amivantamab-vmjw ，Rybrevant) 向FDA提交了新适应症的上市申请，寻求阿米万他单抗与铂类化疗联合用于治疗携带 EGFR 外显子 19 缺失的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的批准。这意味着，如果一切顺利，让病友们苦苦等待的破解奥希耐药的首款“续命”新方案有望获批！阿米万他单抗是一种新型的EGFR-MET双特异性抗体，靶向激活和耐药的EGFR和MET突变和扩增。此次提交上市申请是基于代号为MARIPOSA-2 的全球试验，入组的患者都是奥希替尼耐药的EGFR外显子 19 缺失或 L858R 突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 2023 年 ESMO 大会上公布的最新研究结果显示：与单独化疗相比，阿米万他单抗联合化疗，以及阿米万他单抗联合拉泽替尼 (Leclaza) 和化疗，显著改善了无进展生存期 (PFS)。与单独化疗相比，化疗中添加阿米万他单抗和拉泽替尼可使进展或死亡风险降低 56% ；与单独化疗相比，在化疗中添加阿米万他可使进展或死亡风险降低 52% 。 4大新药启动临床招募，EGFR耐药患者迎来曙光除了上面的7款新疗法，全球还有多款药物在克服奥希替尼耐药上展现出巨大潜力！国内也正在开展多项临床研究并已有大量患者通过全球肿瘤医生网成功入组接受治疗，目前仍可申请。 01 HSK40118 药品名称： HSK40118 作用靶点： EGFR 研发公司：海思科药物介绍： HSK40118是海思科公司自主研发的口服EGFR-PROTAC小分子抗肿瘤药物，有望延缓甚至克服由于长期使用EGFR TKI导致的EGFR耐药突变问题。适应症： EGFR突变阳性肺癌入组条件（部分）：评估第四代靶向药HSK401118片在EGFR突变肺癌患者中的有效性和安全性I期临床研究。纳入标准为携带EGFR突变且既往至少接受过一种EGFR-TKI治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者。 02 H002胶囊药品名称： H002胶囊作用靶点： EGFR 研发公司：红云生物药物介绍： H002胶囊是第四代EGFR靶向药，可以靶向EGFR基因，阻止癌细胞增殖，抑制肿瘤生长。好消息是，目前评价H002胶囊治疗EGFR突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的I/IIa期临床试验，正在国内多家临床中心开展。适应症： EGFR突变肺癌入组条件（部分）：受试者诊断为NSCLC，且必须携带一种或多种已知与表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)敏感性相关的EGFR阳性突变;剂量扩展阶段患者须携带C797S突变。 03 Ifebemtinib（IN10018）药品名称：甲磺酸哆希替尼片作用靶点： EGFR 研发公司：应世生物药物介绍：是一种高效、高选择性的FAK抑制剂。IN10018早期临床数据显示了其良好的安全性和多癌种有效性。最新研究成果表明IN10018有望通过克服肿瘤基质纤维化屏障和调节肿瘤免疫抑制性微环境，实现突破肿瘤防御机制，有效克服耐药和转移，成为多种治疗方案的基石分子。适应症： EGFR突变肺癌入组条件（部分）： 1.有EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变，包括Ex19del或L858R。除外EGFR-TKI敏感突变，可合并其他EGFR突变类型如T790M等。 2.既往经三代EGFR-TKI治疗进展，并接受过1-2线化疗（需至少包括 1线含铂化疗），且化疗进展或不耐受的NSCLC受试者. 04 SKB264 药品名称： SKB264 作用靶点： EGFR 研发公司：科伦博泰生物药物介绍：注射用SKB264是靶向人滋养层细胞表面抗原2（TROP-2，在多种上皮来源肿瘤中高表达）的抗体偶联药物（ADC）药物，其偶联方式和毒素小分子具有自主知识产权，拟用于恶性实体瘤的治疗。早期临床研究结果显示了SKB264在转移性实体瘤患者中良好的耐受性、安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。适应症： EGFR突变肺癌入组条件（部分）： 1.经肿瘤组织学或细胞学或血液学证实存在EGFR敏感突变；2.既往接受过EGFR-TKI治疗且治疗失败；3.既往接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的至少一种含铂化疗失败。 05 PLB1004+伯瑞替尼药品名称：安达替尼（PLB1004）+伯瑞替尼作用靶点： c-Met过表达研发公司：鞍石生物适应症： EGFR-TKI治疗失败后伴c-Met过表达或c-Met扩增招募信息（部分）：经组织学或细胞学确诊的，经临床诊断为不能手术治疗且不能接受根治性同步放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）、转移性或复发性（IV期）NSCLC的患者；既往未接受过针对晚期/转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗；携带与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（包括外显子19缺失和外显子21 L858R突变）；经中心实验室确认c-Met过表达：通过IHC检测，组织样本≥50%肿瘤细胞的染色强度3+；经影像评估，有可测量病灶(肿瘤大于10mm或淋巴结大于15mm) 随着这些新药、新治疗方法的研发，癌症的治愈率与癌症患者的生存期均优于以往。国内的患者有机会选择更好的治疗方法，获得更好的治疗结局。

ASCO会议免疫疗法抗体药物偶联物临床2期临床结果

2024-06-27

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浅谈EGFR-TKIs之争：奥希替尼遥遥领先，觊觎者不断涌现

关注并星标CPHI制药在线日前，阿斯利康递交的「甲磺酸奥希替尼片」的2.4类进口申请获CDE受理，这是奥希替尼在国内递交的第五项上市申请，其中前四项上市申请已被批准：EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性成人NSCLC（2017.03)；一线治疗EGFR突变阳性晚期或转移性成人NSCLC（2019.08）；EGFR敏感突变的NSCLC成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗(2021.04)；联合化疗一线治疗携带EGFR突变的NSCLC（2024.06）。根据奥希替尼在国内的临床试验进展，笔者推测其申报的第五项适应症分别是：接受含铂根治性放化疗后未出现疾病进展、具有EGFR外显子19缺失（Ex19del）或外显子21（L858R）置换突变的 III 期不可切除成人NSCLC。该适应症于今年6月被CDE纳入突破性治疗品种程序。奥希替尼（osimertinib，Tagrisso）是阿斯利康开发的一种不可逆第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），自2015年11月在美国获批以来，已在NSCLC领域获批多项适应症，其中联合铂类化疗一线治疗具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请已于今年2月在美国获批。作为首个上市的第三代EGFR-TKI，Tagrisso（奥希替尼）的市场潜力还没有被完全挖掘，销售额不断刷新，2023年达到57.99亿美元。预计随着新适应症的拓展，Tagrisso销售额还将持续增长。 EGFR-TKIs现状 EGFR是NSCLC最常见的驱动基因。外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%。此外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，如外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等。 EGFR -TKIs是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，目前全球监管机构已批准多款EGFR-TKIs，详见下表。EGFR-TKIs的研发非常内卷，目前已上市产品可分为三代，其中第三代EGFR-TKIs的开发主要是针对第一代和第二代EGFR-TKIs使用后出线的EGFR T790M耐药突变。从产品数量上看，第三代EGFR-TKIs竞争十分激烈，全球已获批产品高达7款，其中国内已批准6款。从表格可以看出，国内已批准的6款EGFR-TKIs均被批准用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其中奥希替尼获批适应症最多，还被批准一线治疗EGFR突变NSCLC和EGFR敏感突变NSCLC的术后辅助治疗，阿美替尼和伏美替尼还被批准一线治疗EGFR外显子19缺失或外显子 21（L858R）置换突变的NSCLC。市场表现上，奥希替尼表现最佳，2023年其在国内销售额大约在70亿元左右。阿美替尼次之，约35亿元。伏美替尼排名第三，约19.8亿元。贝福替尼上市较晚，约有0.6亿元。这四款EGFR-TKIs均已进入国家医保，且已开始打价格战，其中奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的月治疗费用在5000元左右，贝福替尼月治疗费用为8400元。随着新一轮医保谈判的到来，瑞齐替尼、瑞厄替尼预计也将加入价格战。新竞争对手的入局势必将加速国内第三代EGFR-TKIs之争。此外，目前国内还有多款在研第三代EGFR-TKIs，其中limertinib（奥赛康）、兰泽替尼（强生）已在国内申请上市。TY-9591（同源康医药）、FHND-9041（正大丰海）、艾维替尼（艾森医药）等进入3期临床试验阶段。在激烈的竞争中要想胜出，差异化布局非常关键。以上三代EGFR-TKIs中，奥希替尼占据先发优势，也是后继者想分杯羹的存在。从结构和现有临床数据来看，阿美替尼较奥希替尼似乎并未表现出明显优势。伏美替尼是以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，具有更高的药效和更好的跨血脑屏障，其还打破了三代EGFR-TKIs一线治疗20个月的mPFS。此外，伏美替尼一线治疗EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的适应症先后被FDA和CDE授予突破性疗法认定。贝福替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC、二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC的临床试验中都刷新了奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼的纪录，而且其在一线治疗21外显子突变NSCLC中有优势，PFS长达17.9个月（奥希替尼14.4个月，阿美替尼13.4个月）。三代EGFR-TKIs耐药的破局法耐药是临床上无可避免会遇到的问题，第三代EGFR-TKIs也不例外。以奥希替尼为例，其耐药机制主要分为四类：EGFR通路突变；旁路激活；组织学转化；原因未明的耐药机制。EGFR通路突变包括EGFR C797S突变、T790M减少或消失、EGFR扩增等，其中EGFR C797突变最常见。旁路激活主要发生在一线治疗中，主要包括MET扩增、MET突变（H1094Y）、KRAS突变（G12A）、BRAF融合、RET融合等。组织学转化包括小细胞肺癌转化、上皮细胞-间充质转化、大细胞肺癌和鳞癌转化等。至于原因未明的耐药在一线治疗中比较常见，高达60%（不同研究数据有差异）的患者找不到耐药原因。而针对EGFR -TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：开发靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略。由此诞生了针对奥希替尼耐药的第四代EGFR -TKIs，如BLU-945和BBT-176，不过由于临床数据不理想，这两款药物相关试验被暂停或终止。此外，第四代EGFR -TKIs还针对一些罕见的EGFR突变，其中BDTX-1535可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等），且具有很强的脑渗透性，其治疗EGFR突变NSCLC的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）显示：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，其余6名患者病情稳定，ORR达到50%，DCR为100%。总结肺癌是全球第一大癌，EGFR是一种常见的肺癌驱动基因。全球针对EGFR靶点不仅开发除了小分子化药，还开出了单抗、双抗。其中小分子EGFR-TKIs是NSCLC治疗领域非常重要的一类靶向药，目前已取得巨大成功，且经历了三代更迭。据Frost&Sullivan预计，2021年我国EGFR-TKIs市场规模达130亿元年，预计2025年和2030年有望分别达到285亿元和522亿元。鉴于目前国内EGFR-TKIs的市场格局，尤其是第三代EGFR-TKIs，未来该领域的竞争必将更加白热化。来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准临床3期申请上市

100 项与 BBT-176 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Bridge Biotherapeutics, Inc.	2021-04-02

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04820023 (WCLC2023) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌二线	44	BBT-176	遞膚淵鏇鑰餘齋網觸鏇(鏇簾艱鬱製衊鬱觸壓觸) = Common treatment-related adverse events were nausea (17 out of 44 patients, 38.6%), diarrhea (36.4%), vomiting (27.3%), rash (13.6%), decreased appetite (13.6%), and stomatitis (9.1%), mostly grade 1 or 2. One case of neutropenia of grade 4 was reported in 600 mg QD cohort. Another case of interstitial lung disease grade 4 was evaluated as related to BBT-176 with confounding elements of progressive disease in BID cohort. 醖淵鏇鬱膚願窪獵顧窪 (簾廠繭鹹壓夢鑰鏇獵齋 )	积极	2023-09-11
NCT04820023 (WCLC2022) 人工标引	临床1期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR mutated	18	BBT 176	憲簾襯壓鏇餘積糧鹽網(鹽艱壓鬱壓淵窪網廠獵) = 範選鹹觸醖壓築顧鬱夢構壓糧繭選顧餘膚醖簾 (衊壓鏇簾窪淵製鏇餘壓 ) 更多	积极	2022-07-12