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浅谈
cGVHD
治疗进展,
Axatilimab
即将出线,
和誉
、
恒瑞
等积极布局
2024-04-24
·
交易
·
CPHI制药在线
临床3期
临床结果
申请上市
关注并星标CPHI制药在线
慢性移植物抗宿主病(cGVHD)
是指异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后,受者在重建供者免疫的过程中,来源于供者的淋巴细胞攻击受者脏器产生的临床病理综合征(包括经典型 cGVHD 和
重叠综合征
)。
cGVHD
发生机制复杂,临床表现多样,个体差异大,病程迁延持久,其主要病理生理过程是免疫
炎症
反应,常见和特征性的病理改变是
纤维化
。
cGVHD
是造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一,发生率约为30%-70%。而且,
cGVHD
是导致非复发死亡率(NRM)最常见的原因(37.8%)。
cGVHD
治疗现状 目前,
cGVHD
的一线治疗是糖皮质激素联合或不联合
钙调神经磷酸酶抑制剂
(CNI,如
环孢素
、
他克莫司
、
西罗莫司
),但其-线治疗有效率仅为50%,超一半患者需要在2年内接受二线治疗。而且长期大剂量使用容易导致不良反应。
cGVHD
二线治疗目前还无标准的优选治疗方案,但临床上有多个药物可供选择,如
甲氨蝶呤
、
芦可替尼
、
伊布替尼
、
利妥昔单抗
、
伊马替尼
、
间充质干细胞
、
小剂量白介素-2(IL-2)
、
吗替麦考酚酯
等,不过具体选择哪个药物药根据患者的病情进行个体化选择。 其中
芦可替尼
是一款口服JAK1/2抑制剂,2021年9月被
FDA
批准用于治疗曾接受过一种或两种全身性治疗的成人和12岁
cGVHD
患者。新英格兰医学杂志(NEJM)上发表的
芦可替尼
治疗
cGVHD
的3期临床试验REACH3结果显示:与当前最 佳疗法相比,
芦可替尼
可显著提高青少年和成人
cGVHD
患者的客观缓解率(ORR)、无失败生存率(FFS)和症状缓解率(SR)。此外,
芦可替尼
还于2023年4月在国内被批准用于治疗对糖皮质激素或其他系统治疗应答不充分的12岁及以上
急性移植物抗宿主病(aGVHD)
患者。
伊布替尼
是
FDA
批准的首个
cGVHD
治疗药物,它一款口服
BTK
抑制剂抑制剂,2017年8月被
FDA
批准用于治疗经过一次或多次治疗失败的
cGvHD
成年患者,2022年8月又被
FDA
批准用于治疗1岁及以上、曾接受过一次或多次治疗失败的
cGVHD
患儿。已公布的
伊布替尼
治疗
cGVHD
的单臂临床试验数据显示:67%
cGVHD
患者症状得到改善,48%患者实现5个月或更久的持续症状改善。 不过
芦可替尼
和
伊布替尼
这两款药物主要作用于
cGVHD
的
炎症
阶段,没有直接的抗
纤维化
作用机制。而且,这两款药物也存在明显副作用,其中
芦可替尼
治疗后发生≥3级不良事件的比例高达57%,而且有5.5%患者发生任意级别的
CMV感染
或再激活。
伊布替尼
治疗后发生≥3级
感染
发生率高达47.4%,其中最常见的有
肺炎
(21.1%)和
蜂窝织炎
(15.8%),且还有10.5%的患者发生≥3级血小板减少。
cGVHD
三线治疗有限,据不完全统计仅有
芦可替尼
、
伊布替尼
和
贝舒地尔
。而且,尤其对于糖皮质激素耐药(SR)
cGVHD
的三线治疗,临床上存在明显未满足的医疗需求。其中,Kadmon Holdings/
赛诺菲
的
Rezurock
(
belumosudil
,
贝舒地尔
)于2021年7月被
FDA
批准用于治疗先前接受过至少2种系统疗法治疗失败的
cGVHD
儿科(年龄≥12岁)和成人患者。
贝舒地尔
是一款rho相关的含
卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)
抑制剂。而
ROCK2
介导的信号通路在调节
炎症
和
纤维化
反应中具有重要作用。该药通过减轻
STAT3
的磷酸化,加强
STAT5
的磷酸化,从而下调过度活化的T辅助细胞(Th17),并增强调节性T细胞(Treg)功能,进而重建免疫平衡。目前,该药已于2023年8月在国内被批准用于治疗
cGVHD
。
cGVHD
在研药物进展 随着对
cGVHD
研究的深入,以及新药的研发,目前全球还有多款新药被开发用于治疗
cGVHD
,详见下表。值得一提的是,
cGVHD
治疗领域出现了新靶点药物,
Axatilimab
是一种靶向集落刺激因子-1受体(CSF-1R,被认为是控制单核细胞和巨噬细胞存活和功能的细胞表面蛋白)的单抗。在临床前模型中,抑制
CSF-1R
信号传导已被证明可减少疾病介导的巨噬细胞及其单核细胞前体的数量,并阻止皮肤和肺
cGVHD
的发展。目前,该药用于治疗至少经过两线系统治疗失败
cGVHD
的BLA正在美国接受优先审查,PDUFA日期为2024年8月28日。 已公布的
Axatilimab
治疗复发性或难治性活动性GVHD成人和儿童患者的2期临床AGAVE-201数据显示:治疗前6个月内,每2周接受0.3mg/kg治疗组患者的ORR最高,为74%,而且该治疗组中位反应时间为1.7个月,其中60%的患者在12个月时保持反应。此外,在0.3mg/kg剂量组中,55%患者在改良的Lee症状量表评分(次要终点)中至少获得7分的改善。而且,在基线时观察到所有涉及器官的器官特异性反应,在纤维化主导的器官中有显著反应:食管(78%)、关节和筋膜(76%)、肺(47%)和皮肤(27%)。 安全性方面,试验中最常见出现的治疗相关不良事件是天冬氨酸氨基转移酶、血液肌酸磷酸激酶、脂肪酶、乳酸脱氢酶和丙氨酸氨基转移酶升高。
和誉医药
也自主研发了一款
CSF-1R
靶向药,即
ABSK021
。与
Axatilimab
不同,
ABSK021
是一款全新的口服、高选择性、高活性
CSF-1R
小分子抑制剂,被开发用于治疗
腱鞘巨细胞瘤
、
cGVHD
和
晚期胰腺癌
等,其中针对
腱鞘巨细胞瘤
的临床试验已进入3期阶段,针对
cGVHD
的临床试验已进入2期阶段。2023年12月,
和誉医药
与
默克
就该药达成独家许可协议,首付款金额高达5.03亿元。 我国药企也积极布局
cGVHD
领域,其中
泰德制药
的
TDI01
是一款高选择性
ROCK2
抑制剂,被开发用于治疗
特发性肺纤维化
、
尘肺病
、
cGVHD
等疾病,其中治疗中重度cGVHD的临床试验处于1b/2期阶段。
正大天晴
的
TQ05105
是一个全新具有国家自主知识产权的小分子JAK1/2及ROCK1/2靶向抑制剂,已有临床数据显示:
TQ05105
对于糖皮质激素相关或依赖性cGVHD治疗有很好的疗效,最 佳缓解率达86%,且对于皮肤黏膜、口腔、肺等器官损伤具有很好的疗效。 与国际上市
JAK2
抑制剂相比,
TQ05105
的总体缓解率、疗效、各脏器功能特别是肺纤维化均显示出很好的结果,这或与其为
JAK
/
ROCK
双靶点的作用机制相关。
恒瑞医药
的
SHR0302
是其自主研发的一款高选择性
JAK1
抑制剂,2023年其口服溶液在国内获批开展治疗
cGVHD
的临床试验。此外,该药还被开发用于治疗
类风湿性关节炎
、
溃疡性结肠炎
、
特应性皮炎
、
斑秃
、
银屑病关节炎
等,其中其片剂治疗成人及12岁以上青少年
中重度特应性皮炎
的3期临床试验已达到共同主要终点及次要终点;其外用软膏用于治疗
轻中度特应性皮炎
的临床试验也已进入3期阶段。 总结作为造血干细胞移植(HSCT)的主要并发症之一,
cGVHD
后线治疗还存在很大未满足的市场需求。目前,国内外多家药企积极布局
cGVHD
后线治疗,其中
Axatilimab
有望今年出线,成为首款治疗
cGVHD
的
CSF-1R
靶向药。
和誉医药
、
恒瑞医药
、
正大天晴
等国内药企也积极布局
cGVHD
领域,期待我国药企研发的
cGVHD
新药可以早日迎来重大突破。【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
上海和誉生物医药科技有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
US Food & Drug Administration
[+4]
适应症
慢性移植物抗宿主病
重叠综合征
炎症
[+15]
靶点
IL-2
BTK
ROCK2
[+7]
药物
Axatilimab
酶抑制剂 (和其瑞医药)
环孢素
[+14]
标准版
¥
16800
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