艾伯维的ADC版图：深耕十余年，通过自研与并购重塑版图

2024-01-27

抗体药物偶联物并购专利到期免疫疗法上市批准

欢迎观看重磅直播！ADC（抗体偶联药物）被誉为抗肿瘤药物中“魔法子弹”，在过去几年成为创新药研发最热的赛道。作为抗肿瘤领域的佼佼者，艾伯维早在十几年前，就开始押注ADC，先后布局过几十条管线，但大多以终止为结局。不过艾伯维没有失去对ADC的信心，近期不断加码ADC管线布局。深耕十余年自研ADC迎来曙光2013年艾伯维从雅培拆分，在纽约证券交易所挂牌上市。十年后，艾伯维成长为一家领先的制药公司，市值约2900亿美元。以修美乐（Humira，阿达木单抗）为代表的自身免疫疾病业务是艾伯维最重要的收入来源，在过去十年，修美乐给艾伯维带来超过2200亿美元的收入。然而药王终有迟暮时，随着修美乐专利到期，受生物类似药冲击，销售额持续下滑。为了弥补修美乐即将到来的下滑，艾伯维推出了两颗“超新星”：JAK抑制剂Rinvoq (upadacitinib，乌帕替尼）和 IL-23 抑制剂 Skyrizi （risankizumab，瑞莎珠单抗）。艾伯维预计到2025年，Skyrizi和Rinvoq的每年总销售额将超过175亿美元。另一方面，艾伯维在肿瘤板块不断发力。2015年，艾伯维以210亿美元收购Pharmacyclics，获得血液瘤重磅新药伊布替尼（Imbruvica）。2016年，艾伯维与罗氏合作开发白血病新药Venclexta（维奈克拉，venetoclax）在美国获批上市。Imbruvica和Venclexta组成了艾伯维血液瘤领域的基石。2020年，艾伯维与Genmab达成39亿美元合作，引进双特异性抗体药物epcoritamab以及ABBV-383，2023年5月epcoritamab（商品名：Epkinly）获得FDA批准上市，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。多年来艾伯维一直致力于将肿瘤管线拓展至实体瘤，而被艾伯维寄予厚望的就是ADC。药智数据显示，艾伯维曾将十余个ADC管线推进至临床阶段，但多数以失败告终。2016年，艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx，获得靶向DLL3的ADC药物Rova-T，开拓小细胞肺癌领域。遗憾的是，Rova-T疗效不佳，2019年艾伯维彻底终止了该项目。此后，艾伯维又先后放弃了多个ADC项目，包括ABBV-414（靶向EGFR）、ABBV-221（靶向EGFR）、ABBV-321（靶向EGFR）、ABBV-3373（靶向TNFα）、CX-2029（靶向CD71）、ABBV-154（靶向TNFα）、ABBV-647（靶向PTK7）、ABBV-011（靶向SEZ6）等。几番调整后，根据艾伯维最新公布的管线，目前仅有6个ADC管线，包括收购ImmunoGen所得的Elahere和IMGN-151，自研管线4个：ABBV-399 (靶向c-Met ) 、ABBV-400 (靶向c-Met ) 、ABBV-706 (靶向SEZ6 ) 、双抗ADC ABBV-969 (靶向PSMA/STEAP1)。图片来源：艾伯维官网Teliso-V (ABBV-399)c-Met蛋白的过度表达会促进肿瘤生长。但是它也是个突破点——c-Met位于肿瘤细胞表面，因此是一个非常理想的治疗靶点。例如，在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，近25%的患者都存在c-Met过表达。Teliso-V (ABBV-399)是艾伯维自研的一款ADC药物，该药靶向c-Met，以MMAE作为毒性有效载荷，已进入全球注册性Ⅲ期临床。2023年11月29日，艾伯维公布了Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果，该试验评估Teliso-V用以治疗c-Met蛋白过度表达、表皮生长因子受体（EGFR）野生型、晚期/转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效。根据独立中心审评（ICR）分析的试验结果显示：肿瘤 c-Met高度表达和中度表达患者的总缓解率分别为35%和23%。此外，其他终点显示了有意义的临床结局，包括c-Met高度表达和中度表达患者的中位缓解持续时间分别为9个月和7.2个月，中位总生存期分别为14.6个月和14.2个月。Teliso-V的安全性特征与既往结果一致，未发现新的安全性问题。艾伯维把这一结果描述为“令人信服的（compelling）”。基于该研究艾伯维计划寻求Teliso-V的加速批准，作为c-Met过表达、EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的单药疗法。ABBV-400ABBV-400是艾伯维开发的二代c-Met ADC，有效载荷为TOP1i，用于治疗c-Met阳性实体瘤。在临床前研究中，ABBV-400在非小细胞肺癌、胃食管癌和结直肠癌的异体移植模型中表现出良好的药代动力学、体外抗增殖活性和令人信服的疗效。目前，该疗法结直肠癌(CRC)适应症已进入临床2期，肺癌和胃食管腺癌（GEA）处于临床1期。ABBV-706ABBV-706是一款靶向SEZ6的ADC，有效载荷为TOP1i，小细胞肺癌适应症正在开展1期临床试验。ABBV-969ABBV-969是一款PSMA/STEAP1双抗ADC，采用拓扑异构酶作为payload，目前公开信息不多，尚未查到临床试验信息。大手笔收购囊获first-in-class ADC管线目前艾伯维ADC自研管线虽然进展不错，但尚无上市产品。2023年11月30日，艾伯维（AbbVie）宣布收购ADC药物上市公司ImmunoGen，加码ADC管线布局。此次收购，艾伯维获得的最重要资产是一款已上市的“first-in-class” ADC药物——Elahere，用于治疗卵巢癌，使其快速进军实体瘤领域。此外，艾伯维还获得了另一款卵巢癌ADC药物IMGN-151（临床Ⅰ 期），血液瘤ADC药物Pivekimab sunirine（临床Ⅱ期），以及一款其他实体瘤ADC IMGC936（临床Ⅰ 期）。图片来源：ImmunoGen官网根据协议条款，艾伯维将以每股31.26美元的价格收购ImmunoGen的所有流通股，收购总价高达101亿美元。艾伯维和Immunogen的董事会已经通过了这项收购协议，预计收购事宜将于2024年中期完成。ImmunoGen公司成立于1981年，是最早研发ADC药物的企业之一，曾与Seagen、基因泰克并称为ADC领域的“三巨头”。ImmunoGen拥有独有的喜树碱ADC药物开发平台，旨在优化现有的喜树碱技术，以提供更宽的治疗窗，提高ADC药物的安全性和有效性。除此之外，它还构建了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。基于强大的技术平台，ImmunoGen曾与罗氏、拜耳、诺华、赛诺菲等多家国际知名制药企业展开合作。目前已有3款产品获批上市，分别为Kadcyla（HER2 ADC）、Sarclisa（ CD38 单抗）和Elahere（FRα ADC）。其中Elahere是ImmunoGen首款独立研发和商业化的ADC药物。ElahereElahere（mirvetuximab soravtansine; 索米妥昔单抗）是全球首款获批上市的FRα ADC药物，由一个binding叶酸受体的抗体、可裂解连接子和高效微观抑制剂DM4构成。该药于2022年11月获得FDA批准加速上市，治疗FRα高表达、对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者，这也是FDA批准的首个用于铂耐药卵巢癌的ADC药物。图片来源：艾伯维官网2023年前9个月，Elahere累计销售额2.12亿美元。艾伯维认为，Elahere有着数十亿美元的市场空间，未来有望拓展早期和更大范围的卵巢癌市场。值得一提的是，2020年10月，华东医药以4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑金额获得了该药在大中华区的独家开发和商业化权益。2023年10月，华东医药宣布ELAHERE上市许可申请获得CDE受理，此前7月，ELAHERE已被纳入国内优先审评品种名单，意味着ELAHERE有望在半年内获批。IMGN-151IMGN-151是ImmunoGen另一个重要管线，是新一代FRα靶向ADC，同样适用于卵巢癌，且具潜力扩展到其他实体瘤适应症。目前正在开展Ⅰ 期临床试验。Pivekimab sunirineImmunoGen其他管线还有靶向母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）的CD123靶向ADC——Pivekimab sunirine，该药物被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性BPDCN。目前该疗法处于Ⅱ期临床。图片来源：艾伯维官网综上所述，Immunogen重点研发领域为卵巢癌ADC，包括1款已上市ADC和1款临床Ⅰ 期的ADC产品；血液瘤也有1款CD123 ADC已进入Ⅱ期临床。艾伯维认为，Immunogen研发管线与其高度互补，通过并购极大地丰富了艾伯维的肿瘤管线。而且Immunogen的ADC研发平台和开发经验，将有力地支持艾伯维推进其他ADC管线的研发进程。投资新锐寻找潜力新靶点2024年1月16日，Disco Pharmaceuticals宣布获得了艾伯维风投（AbbVieVentures）、MVentures、PanakesPartners和SofinnovaPartners等机构2000万欧元（约合2180万美元）的支持。Disco成立于2022年5月，是瑞士苏黎世联邦理工学院 (ETH) 的衍生项目。Disco认为，尽管ADC和双特异性抗体等生物制品的开发正在快速增长，但目前所有基于抗体的疗法仅靶向不到30个靶点蛋白。因此，迫切需要发现新的癌症特异性靶点和靶点对（target pair）。Disco致力于大规模解锁癌细胞的表面蛋白组（surfaceome），旨在发现新的靶点，并开发潜在“first-in-class”药物。Disco已经完成了小细胞肺癌（SCLC）的表面蛋白组图谱，并正在为SCLC开发基于抗体的治疗方法。Disco目前还在研究微卫星稳定型结直肠癌，公司的管线还包括更多未公开的项目。艾伯维加码新的技术平台，有望加速开发新一代抗肿瘤疗法。小结ADC结合了抗体的靶点特异性与化疗的杀灭功效，对多种恶性肿瘤疗效显著，成为各大药企的热门布局方向。艾伯维是最早入局ADC赛道的制药巨头之一，最早可以追溯到2008年（彼时尚未从雅培中分拆出来），十几年来屡败屡战，不过在不断地探索和试错后，近期已进入收获期。其进展最快的自研ADC项目ABBV-399已进入全球注册性3期临床，而且迭代产品ABBV-400也在稳步推进中。2023年底，艾伯维又通过收购获得了一款上市ADC产品，很快将给公司带来现金收益。而且收购ImmunoGen还能为艾伯维提供强大的ADC专业知识，加速艾伯维ADC研发进程。参考来源：DISCO Pharmaceuticals launches as thesurfaceome company with EUR 20 Millionin Seed FinancingAbbVie to Acquire ImmunoGen, includingits Flagship Cancer Therapy ELAHERE® (mirvetuximab soravtansine-gynx),ExpandingSolid Tumor PortfolioAbbVie Announces Positive Topline Resultsfrom Phase 2 LUMINOSITY Trial EvaluatingTelisotuzumab-Vedotin(Teliso-V) for Patients withPreviouslyTreated Non-Small Cell LungCancer (NSCLC)封面图来源：123rf融资超3亿美元，上市第一天，股价大涨100%！首个东南亚获批上市的国产PD-1「已起飞」直抵印尼！黑框警告，但CAR-T不凉追缉阿尔茨海默病致病元凶，人类用120年等到仑卡奈单抗点击这里，欣赏中国新药“繁花”！