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新药 | 创新药再遭FDA拒批,抗
精神病
药这一蓝海赛道还有哪些故事可讲?
2024-03-05
·
CPHI制药在线
临床3期
临床成功
申请上市
关注并星标CPHI制药在线 近日,
精神分裂症
领域再传坏消息。致力于精神药物研发的
Minerva Neurosciences
公司宣布,FDA就其
Roluperidone
药物用于治疗
精神分裂症
阴性症状的新药申请(NDA)发出了完整回复函(CRL)。
Roluperidone
是一款
5-羟色胺2A(5-HT2A)受体
和σ2受体拮抗剂,其旨在避免直接阻断多巴胺能受体(第一代和第二代抗
精神病
药的关键药理学靶点),同时保持对
5-HT2A
的特定亚型
血清素受体
(第二代抗
精神病
药的另一个关键靶点)以及其他药理学靶点(σ2和肾上腺素能-α1A)的阻断,用于治疗
精神分裂症
患者阴性症状。
Roluperidone
最初由
Mitsubishi Tanabe
公司开发。2007年8月,
Minerva Neurosciences
与
Mitsubishi Tanabe
达成许可协议,获得
roluperidone
在除中国、日本、印度和韩国等亚洲国家以外地区的独家开发和商业化权益。
Roluperidone
一波三折,终折戟 事实上,早在2022年8月22日,
Minerva
就向FDA提交了
roluperidone
的NDA。2022年10月,
Minerva
收到了FDA的CRL。同时FDA表示,Minerva可以进行type A会议讨论CRL的内容。不过在2022年11月30日举行的type A会议之后,FDA仍拒绝批准
roluperidone
。 Minerva并未就此放弃。2023年5月,
Minerva
宣布FDA再次接收了
roluperidone
用于治疗
精神分裂症
患者阴性症状的NDA资料。
Roluperidone
的上市申请主要基于两项III期临床试验(MIN-101C03和MIN-101C07)的积极结果。MIN-101C03共纳入515例患者,旨在评估
roluperidone
两种剂量(32mg和64mg)治疗
精神分裂症
的中度至重度阴性症状和稳定阳性症状的患者的疗效和安全性。MIN-101C07研究是MIN-101C03的扩展研究,共纳入333例患者,主要终点为第40周时Marder阴性症状因素评分(NSFS)的变化。 MIN-101C03结果显示,在第12周,
roluperidone
组患者的NSFS评分改善显著优于安慰剂组。MIN-101C07结果显示,第40周时,在改良意向性治疗人群中,
roluperidone
组患者的NSFS评分改善(p≤0.044)和个人和社会表现(PSP)总分改善(p≤0.017)均显著优于安慰剂组。 此次NDA申请仍以失败告终。在FDA回复的CRL中,提到了四点拒批原因:1.MIN-101C03研究达到了主要疗效终点,但仅凭此不足以充分证明
roluperidone
的有效性;2.NDA材料未提供入组患者所服用的其它抗
精神病
药物的信息;3.NDA材料缺乏证明
roluperidone
对改善
精神分裂症
阴性症状具有临床意义的必要数据;4.在已提交的安全性数据中,至少服用12个月拟议剂量(64mg)
roluperidone
的患者数量不足。 从CRL的内容可知,
roluperidone
要想获批上市,还有很多工作要做。 百亿蓝海赛道,治疗选择有限
精神分裂症
是一种慢性、严重且使人衰弱的精神疾病,其特征是思维、感知、情绪、语言、自我意识和行为的扭曲,该疾病影响着全世界2000多万人。 在医学领域,
精神分裂症
主要分为阳性和阴性症状。其中阳性症状是指正常功能行为的夸大或歪曲,主要表现有
幻觉
、
妄想
、思维障碍、反复离奇的行为动作等,也是
精神分裂症
致残的主因。阴性症状主要表现包括情感冷漠、社交疏离、动机与快感丧失、消极厌世等抑郁样特征。总体来看,阴性症状患者占比更高,首 发
精神分裂症
患者中,大约50-90%是阴性。 不过,阴性和阳性划分并不绝对。因为随着病情的进展,大约有20-40%阴性症状为主的患者也会出现阳性症状(即明显症状);而经过治疗后,阳性为主的患者也可能转化为阴性症状为主的患者。 由于
精神分裂症
主要发生在青壮年人群中,而且易反复发作,需长期服药,给社会和家庭造成了沉重负担。调研机构Expert Market Research数据显示,2023年,全球
精神分裂症
药物的市场价值为81.8亿美元。预计到2032年,市场价值将达到129.7亿美元。 与巨大的市场形成鲜明对比的是,抗
精神分裂症
药物的稀缺。目前,抗
精神病
药是治疗
精神分裂症
的首选,大致分为两大类:第一代抗
精神病
药(典型抗
精神病
药物)和第二代抗
精神病
药(非典型抗
精神病
药物)。第一代抗
精神病
药大多是特异性多巴胺2型(D2)受体拮抗剂,代表药物包括
氯丙嗪
、
奋乃静
、
氟哌啶醇
及其长效剂、
舒必利
等,该机制类药物效果有限且耐受性较差。第二代抗
精神病
药具有多靶点的药理学特征,对D2受体具有拮抗或部分激动功能,同时阻断5-HT2A受体,代表药物为
利培酮
、
帕利哌酮
、
奥氮平
等,占据市场主导地位。 无论是第一代抗
精神病
药还是第二代,均对阴性症状的治疗效果有限,而且还会出现糖脂代谢紊乱、引起体重变化等不良反应。 准确地说,即使经过数十年发展,目前仍无针对
精神分裂症
阴性症状的疗法。 其他抗精分新药研究近况 ►
KarXT
KarXT
是KarunaTherapeutics开发的一种口服创新复方制剂——毒蕈碱型受体(M受体)激活剂Xanomeline+M受体拮抗剂Trospium,旨在以优先刺激中枢神经系统的M受体,同时避免刺激周围神经组织M受体来改善精神病症状。
Xanomeline
是由
诺和诺德
原研的高选择性M1受体激动剂,20 世纪90年代授权于礼来用于
精神分裂症
和
阿尔茨海默病
临床开发。由于该药物会对周围神经产生不良副作用,最终
礼来
放弃了这一项目。2018年,
Karuna
重启了
Xanomeline
开发,并与已获FDA批准上市的
毒蕈碱受体
拮抗剂Trospium组成复方制剂。 去年12月14日,
Karuna
公布了
KarXT
的III期EMERGENT-2临床结果。研究显示,治疗第5周时,与安慰剂组相比,
KarXT
组
精神分裂症
患者的阳性症状(如
幻觉
、
妄想
)和阴性症状(如
冷漠
,
认知障碍
)量表(PANSS)评分显示出统计学意义和临床意义的减少((
KarXT
-21.2 vs 安慰剂 -11.6),且总体耐受性良好。 目前,
Karuna
已向FDA申请
KarXT
的NDA。如果
KarXT
获得批准,它将是50多年來第一个被批准用于治疗
精神分裂症
的新药类别。 ►
Ulotaront(SEP-363856)
Ulotaront(SEP-363856)
是
住友制药
/
大冢制药
共同研发的一款
微量胺相关受体1(TAAR1)
和5-HT1A受体双重激动剂。其中TAAR是一种
G蛋白偶联受体
,不仅可以被微量胺激活,也可以被多巴胺或血清素等单胺类物质激活。研究显示,部分
精神分裂症
患者存在
TAAR1
基因变异。 去年8月,
住友制药
/
大冢制药
宣布,
Ulotaront
治疗
急性精神分裂症
的两项III期DIAMOND 1和DIAMOND 2研究未达到主要研究终点。其中DIAMOND 1研究旨在
急性精神分裂症
成人患者中评估
ulotaront
(50mg/天和75mg/天)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性,共纳入435例受试者。DIAMOND 2研究旨在
急性精神分裂症
成人患者中评估
ulotaront
(75mg/d和100mg/d)与安慰剂的疗效、安全性和耐受性,为期6周,共纳入464例受试者。 ►
Pimavanserin Pimavanserin
是Acadiaia研发的一款选择性5-HT反向激动剂和
拮抗剂
,优先靶向5-HT2A受体,于2016年4月获批,是首款治疗与
帕金森病精神病(PDP)
相关的幻觉和妄想的药物。目前,Acadiaia正在进行
pimavanserin
治疗
精神分裂症
的相关临床试验。 聚焦国内,由于抗
精神分裂症
新药研发难度大,国内药企对该领域布局较少,主要以仿制药为主。如
海正药业
、
豪森药业
、
正大天晴
和
丽珠集团
等10家企业布局了
盐酸鲁拉西酮
(用于治疗成人
精神分裂症
)片仿制药;
康弘药业
、
恩华药业
、
华海药业
、
上药中西制药
等近20家企业布局了
阿立哌唑
仿制药。 研发抗
精神病
新药或创新剂型的国内药企主要有
绿叶制药
、
再鼎医药
、
丽珠集团
。由于抗
精神分裂症
药领域还有很大的发挥空间,期待更多国内药企入场布局。 参考来源: 1.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-
karxt
-in-schizophrenia/. 2.The Neuropsychiatric Pipeline: 10 Late-Stage Therapies to Watch. 3.https://www.biospace.com/article/releases/karuna-therapeutics-announces-the-lancet-publication-of-data-from-phase-3-emergent-2-trial-evaluating-
karxt
-in-schizophrenia/.【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Minerva Neurosciences, Inc.
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.
Minerva SA
[+15]
适应症
精神障碍
精神分裂症
幻觉
[+5]
靶点
5-HT2A receptor
5-HT receptor
mAChRs
[+2]
药物
Roluperidone
盐酸氯丙嗪
奋乃静
[+12]
标准版
¥
16800
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