Aripiprazole

药品简介 阿立哌唑是全球首个上市的多巴胺（DA）-5羟色胺（5-HT）系统稳定剂，用于治疗精神分裂症。 美国上市：2006年06月07日，阿立哌唑口腔崩解片（商品名：Abilify）获得了美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗精神分裂症。 日本上市：2012年1月，阿立哌唑口崩片（Abilify）在日本获批上市。 中国上市：2006年5月18日，成都康弘药业获批国内首个阿立哌唑口崩片（商品名：博思清）上市，用于治疗精神分裂症。 医保报销：医保甲类。 基本信息 通用名称：阿立哌唑口腔崩解片 英文名称：Aripiprazole Orally Disintegrating Tablets 汉语拼音：Alipaizuo Koubengpian 成份：本品主要成份为阿立哌唑 化学名称：7-[4-[4-（2,3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。 化学结构式： 分子式：C23H27C12N3O2 分子量：448.39 适应症 用于治疗精神分裂症。 在精神分裂症患者的短期（4周和6周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。 用法用量 成人：口服，每日一次。 阿立哌唑的推荐起始剂量和治疗剂量是10或15mg/天，不受进食影响。系统评估显示阿立哌唑的临床有效剂量范围为10~30mg/天。用药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况，逐渐增加剂量，最大可增至30mg。此后，可维持此剂量不变。 服用方法：保持手部干燥，迅速取出药片置于舌面，阿立哌唑口崩片在数秒内即可崩解，不需用水或只需少量水，借吞咽动作入胃起效，患者不应试图将药片分开或咀嚼。 维持治疗：应对服用阿立哌唑的维持期疗效进行定期评估，以决定是否继续维持治疗。 从服用其他抗精神病药改用阿立哌唑时尚未系统收集精神分裂症患者从其他抗精神病药改用阿立哌唑或阿立哌唑与其他抗精神病药联合用药情况的数据。虽然某些患者可能可接受立即停用以前的抗精神病药物，但逐渐停药可能更恰当。在任何情况下，都应尽可能缩短抗精神病药的重叠用药时间。 剂量调整 已知CYP2D6低代谢和正在合并服用CYP3A4抑制剂或CYP2D6抑制剂或强效CYP3A4诱导剂的患者建议调整剂量（见表1）。当合并使用的药物从合并治疗中撤出，阿立哌唑的剂量应该调整到原来的水平。当同时给药的CYP3A4诱导剂停用时，阿立哌唑的剂量应在1~2周内降至原剂量。同时服用强效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制剂（例如，1种强效CYP3A4抑制剂和1种中效CYP2D6抑制剂或中效CYP3A4抑制剂和1种中效CYP2D6抑制剂）初期，阿立哌唑剂量应减至常用量的1/4，然后将剂量调整至可获得良好临床疗效。 表1 已知CYP2D6低代谢和正在伴随服用CYP2D6抑制剂、CYP3A4抑制剂和/或CYP3A4诱导剂的患者的剂量调整 注意事项 1.增加患有痴呆相关精神病老年患者的死亡率 死亡率增加： 患有痴呆相关精神疾病的老年患者用抗精神病药物死亡的风险增加。本品（阿立哌唑）未批准用于痴呆相关精神疾病患者的治疗。 针对伴有阿尔茨海默病的老年精神病患者的安全性经验： 在3个为期10周的阿立哌唑治疗伴有阿尔茨海默病的老年精神病患者（n=938，平均年龄：82.4岁；年龄范围：56~99岁）的安慰剂对照试验中，治疗中出现的发生率≥3%以及阿立哌唑组发生率至少是安慰剂组发生率两倍的不良事件包括昏睡（安慰剂2%，阿立哌唑5%）、嗜睡（安慰剂3%，阿立哌唑8%）和尿失禁（安慰剂1%，阿立哌唑5%）、多涎（安慰剂0%，阿立哌唑4%）、头晕（安慰剂1%，阿立哌唑4%）。 阿立哌唑在痴呆相关精神病患者治疗中的安全性和有效性尚未确立。如果医师选择用阿立哌唑治疗这些患者应特别慎重，尤其是那些出现吞咽困难或过度嗜睡的患者，可能会导致意外损伤或误吸。 2.脑血管不良事件，包括脑卒中 在痴呆相关精神病的安慰剂对照临床试验中（2个非固定剂量和1个固定剂量），阿立哌唑治疗老年患者（平均年龄：84岁；年龄范围：78~88岁）的脑血管不良事件（如脑卒中、短暂性缺血发作），包括死亡的发生率升高。固定剂量的试验结果显示，脑血管不良事件与药物之间存在剂量—反应关系并具有统计学意义。阿立哌唑不能用于治疗痴呆相关的精神病患者。 3.神经阻滞剂恶性综合征（NMS） 神经阻滞剂恶性综合征（NMS）是与服用抗精神病药有关（包括阿立哌唑）的一种潜在致命性的症候群。据阿立哌唑上市前全球临床数据库显示，NMS发生罕见。NMS临床表现为高热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定迹象（脉搏或血压不规律波动、心动过速、出汗和心律失常）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰竭。 NMS的诊断十分复杂，重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病（如肺炎、全身感染）和未经治疗或治疗不当的锥体外系体征和症状（EPS）。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。 NMS的处理：1）立即停止服用抗精神病药和其它当前非必需的治疗药物；2）加强对症治疗和医学监测；3）对伴随的严重医学问题（有可行的具体疗法）进行治疗。对于无并发症的NMS，目前没有公认的特定药物治疗方案。 如果患者在NMS恢复后仍需要抗精神病药治疗，应慎重考虑药物疗法再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，因此，应加强密切监测。 4.迟发性运动障碍 在抗精神病药治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动障碍综合征。这一综合征在老年患者（尤其是老年女性患者）中的发生率最高，但在抗精神病治疗初期仅依据流行病学无法预测哪些患者会发生该综合征。尚不清楚抗精神病药引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。 随着患者治疗时间的延长和使用抗精神病药物的总累计剂量增加，发生迟发性运动障碍的风险和出现不可逆的可能性增加。但是，该综合征在相对短期低剂量治疗后也有可能发生，但不太常见。 如果在停止抗精神病治疗后，迟发性运动障碍会部分或完全缓解。然而，抗精神病治疗本身可能抑制（或部分抑制）这一综合征的体征和症状，从而可能掩盖病程的发展。症状抑制对综合征的长期影响还不清楚。 基于上述考虑，使用阿立哌唑时应采用一种使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。对于罹患慢性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括：（1）已知用抗精神病药治疗有效；（2）不能获得或不合适使用等效、但潜在伤害更小的治疗。长期治疗应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间，并定期重新评估连续治疗的必要性。 若接受阿立哌唑治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。这些症状可能暂时恶化甚至可以在治疗停药后出现。某些患者虽然出现了此综合征，但仍需要用阿立哌唑进行治疗。 5.代谢变化 高血糖/糖尿病 据报道，非典型抗精神病药治疗的患者出现严重的高血糖并伴随酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。已有关于阿立哌唑引发高血糖症的报道。流行病学研究提示，使用非典型抗精神病药治疗的患者出现高血糖相关不良反应的风险增加。对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确诊断的患者，应定期监测其血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者应在治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和无力。在某些患者停止非典型抗精神病药治疗时高血糖就会自行消失；但是某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续进行降糖治疗。 13个安慰剂对照、单药治疗、成人的（主要患者有精神分裂症或双相情感障碍）临床试验分析发现，阿立哌唑治疗者空腹血糖平均变化（+4.4 mg/dL；暴露中位天数为25天；N=1057）与安慰剂治疗者（+2.5 mg/dL；暴露中位天数为22天；N=799）没有明显差异。表2为空腹血糖基线为正常和临界的阿立哌唑治疗者治疗时出现较高空腹血糖水平（暴露中位数为25天）相较安慰剂组（暴露中位为22天）的患者比例。 表2 安慰剂对照、单药治疗、成人临床试验中的空腹血糖变化 血脂异常 使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已可见非期望的血脂改变。对于空腹/非空腹总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL从基线改变为有临床意义水平的患者比例，阿立哌唑组和安慰剂组间没有显著差异。 表3为汇总阿立哌唑单药治疗安慰剂对照临床试验中，总胆固醇(汇总17个临床试验；暴露天数中位数为21~25天)、空腹甘油三酯(汇总8个临床试验；暴露天数中位数为42天)、空腹LDL胆固醇(汇总8个临床试验；暴露天数中位数为39~45天，排除空腹LDL基线正常的安慰剂对照患者，其治疗暴露中位数时间为24天)、HDL胆固醇(汇总9个临床试验；暴露天数中位数为40~42天)有改变的成人患者比例。 表3 安慰剂对照、单药治疗、成人临床试验中血脂参数的改变 在成人单药治疗临床试验中，在12周和24周的总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇从正常水平改变为较高水平的患者比较，阿立哌组治疗组和安慰剂组相似。 体重增加 已有关于使用非典型抗精神病药而导致体重增加的报道。推荐对接受非典型抗精神病药治疗的患者进行体重的临床监测。 在抗抑郁药物治疗基础上附加阿立哌唑治疗的临床试验中，患者首先服用抗抑郁药物治疗8周，随后在抗抑郁药物治疗基础上附加阿立哌唑或安慰剂治疗6周。服用阿立哌唑附加治疗的患者体重的平均改变为+1.7 kg (N=347)，而安慰剂附加治疗组的患者为+0.4 kg(N=330)。 表4显示各适应症中成人患者体重增加≥7%基线体重的百分比。 表4 安慰剂对照试验中成人体重增加≥7%基线体重的患者百分比 6.病理性赌博和其他冲动控制障碍 上市后报告显示患者在服用阿立哌唑时可能会发生冲动增加，尤其是赌博，以及不能控制这些冲动。其他较少出现的强迫性冲动包括：性冲动增加、强迫性消费、暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动或强迫行为。由于患者可能不会认为这些行为异常，因此处方医师要特别询问患者或其照料者有关新出现的或增加的赌博冲动、性冲动、强迫性消费、暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动行为。如果患者服用阿立哌唑时出现这些冲动，应考虑降低剂量或停药。 7.体位性低血压 阿立哌唑具有α1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗成人精神分裂症（n=2467）的短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压（安慰剂0.3%，阿立哌唑1%）、体位性头晕（安慰剂0.3%，阿立哌唑0.5%）和晕厥（安慰剂0.4%，阿立哌唑0.5%）。 血压有显著体位性改变（定义为：站立后相较平卧时，收缩压下降≥20 mmHg，同时心率增加≥25次）的发生率与口服安慰剂组相比，没有出现有意义的差异（阿立哌唑4%，安慰剂2%）。 阿立哌唑应慎用于存在以下情况的患者：已知患有心血管疾病（心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史）、患有脑血管疾病或可导致患者出现低血压的情况（脱水、血容量降低和使用抗高血压药物治疗）。 8.跌倒 包括阿立哌唑在内的抗精神病药物，可能会导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉功能不稳定，这些事件可能会导致跌倒，继而导致骨折或其他跌倒相关的损伤。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，在开始其抗精神病治疗时应进行完整的跌倒风险评估，如果患者正在接受长期抗精神病治疗需要重复进行评估。 9.白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞缺乏 在临床试验和/或上市后经验中，包括本品在内的抗精神病药物暂时相关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件已有报道。粒细胞缺乏也有报道。 对于白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括已有较低的白细胞计数(WBC)/中性粒细胞绝对值（ANC）及药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少病史，此类患者应该在治疗的前几个月频繁的监测其全细胞计数(CBC)，同时在没有其它诱发因素情况下，一旦出现有临床意义的WBC下降，考虑停用本品。 有临床意义的中性粒细胞减少的患者应该认真监测发烧或其它感染的症状或体征，如果出现这些症状或体征应迅速进行治疗。有严重中性粒细胞减少的患者(绝对中性粒细胞数<1000/mm3)应停用本品直至WBC恢复。 10.癫痫/惊厥 在短期、安慰剂对照临床试验中，排除有癫痫史的患者，口服阿立哌唑有0.1%（3/2467）成人患者发生癫痫/惊厥。 与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况（如：阿尔茨海默病性痴呆）的患者。癫痫阈值较低的情况在≥65岁人群较常见。 11.潜在的认知和运动损害 与其它抗精神病药一样，本品也可能会影响判断、思考或运动技能。例如在短期、安慰剂对照试验中，嗜睡(包括镇静)有如下报道(阿立哌唑发生率，安慰剂发生率)：使用本品治疗的成人患者中(n=2467) (11%, 6%)，在6~17岁的儿科患者中(n=611)（24%，6%），0.3%（8/2467）成人患者、3%(15/611)儿科患者(6~17岁)因嗜睡（包括镇静）而停药，但注射本品的成人患者未停药。  尽管这些事件的发生率增加与安慰剂相比相对较低，但对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒，除非有理由确定服用本品不会对产生不利影响。 12.体温调节 抗精神病药物可破坏机体降低核心体温的能力。对有可能升高体温情况的（如剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱能活性药物或脱水）患者开具阿立哌唑处方时，建议进行适当护理。 13.自杀 自杀倾向是精神疾病、双相情感障碍、严重抑郁障碍固有的特征，因而药物治疗时应密切监测高危患者。阿立哌唑开处方时应予以治疗剂量的最小量，以减少过量的风险。 14.吞咽困难 食道运动功能障碍和误吸与使用包括阿立哌唑在内的抗精神病药物有关。吸入性肺炎是老年患者，尤其是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎危险的患者，应慎用阿立哌唑和其他抗精神病药。 特殊人群 孕妇及哺乳期妇女用药 尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。尚不清楚怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力。对于孕妇，只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时，才可以使用本品。应告知患者在服用阿立哌唑时发现怀孕或打算怀孕应通知医生。在妊娠晚期暴露于抗精神病药物（包括阿立哌唑）的新生儿会在出生后出现锥体外系和/或戒断症状的风险。在新生儿中已报道的不良反应有：激动、肌张力增高、肌张力下降、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。这些并发症严重程度不一；有些新生儿无特殊治疗情况下几小时或几天恢复；其他的新生儿需要延长住院治疗。 阿立哌唑对孕妇阵痛和分娩的影响尚不清楚。 阿立哌唑可分泌进入哺乳期妇女乳汁中。事先考虑本品对哺乳妇女的重要性，再决定是停止哺乳还是停止服用药物。 儿童用药 在一项有202例年龄为13~17岁的儿科患者参与的为期6周的安慰剂对照临床试验中已经确定了阿立哌唑在精神分裂症儿科患者中的安全性和有效性。虽然还没有系统地评价阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性，但是可以通过比较阿立哌唑在成人患者和儿科患者中的药代动力学参数，将成人患者的数据外推继而确定阿立哌唑在儿科患者的维持治疗中的有效性。 老年用药 由于在上市前治疗精神分裂症和双相障碍躁狂发作的安慰剂对照试验中未录入足够数量年龄≥65岁的患者，难以确定老年患者对治疗反应与年轻患者一致。老年患者不需调整剂量。 阿立哌唑在痴呆相关精神病患者中的安全性和有效性尚未确立。本品未批准用于痴呆相关的精神病的治疗。 药物相互作用 与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物 表5 与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物 与阿立哌唑的相互作用无重要临床意义的药物 基于药代动力学研究，阿立哌唑与法莫替丁、丙戊酸、锂盐、劳拉西泮同时服用，不需要调整剂量。 此外，CYP2D6（如右美沙芬、氟西汀、帕罗西汀、文拉法辛），CYP2C9（如华法林），CYP2C19（如奥美拉唑、华法林、艾司西酞普兰），或CYP3A4（如右美沙芬）与阿立哌唑同时服用时，剂量无需调整。此外，丙戊酸钠、锂、拉莫三嗪、劳拉西泮或舍曲林与阿立哌唑同时服用，剂量无需调整。 药理作用 阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与D4、5-HT2C、5-HT7、1、H1受体以及5-HT再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。 与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应，如对1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。 毒理研究 遗传毒性 在CHL细胞体外染色体畸变试验中，在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP）致染色体断裂，代谢物2,3-DCPP在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌DNA修复试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠程序外DNA合成试验中结果为阴性。 生殖毒性 雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的0.6、2、6倍]，所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害；6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加，20mg/kg组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的6、13、19倍），60mg/kg剂量时发现精子生成障碍，40和60mg/kg剂量时观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的损害。 动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。  妊娠大鼠在器官发生期经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍），30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长、胎仔发育轻微延迟（胎仔体重降低）、睾丸未降发生率增加，10和30mg/kg剂量组骨骼骨化延迟；对胚胎-胎仔或幼仔存活未见影响；10和30mg/kg剂量组娩出的子代体重降低，30mg/kg剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查）；10和30mg/kg剂量组子代阴道开口延迟，30mg/kg剂量组子代生殖功能受损（生育率、黄体数、着床和活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代的影响所致）；30mg/kg剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官发生期静脉注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。 妊娠兔在器官发生期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC计分别相当于MRHD的2、3、11倍；以mg/m2计分别相当于MRHD的6、19、65倍），100mg/kg剂量组母体摄食量降低、流产率增加、胎仔死亡率增加，30和100mg/kg剂量组胎仔体重降低、骨骼异常（胸骨节融合）发生率增加。妊娠兔在器官发生期静脉注射阿立哌唑3、10、30 mg/kg/天，最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼），以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为10mg/kg（以AUC计相当于MRHD的5倍，以mg/m2计相当于MRHD的6倍）。 大鼠于围产期（从妊娠第17天至产后第21天）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍），30mg/kg剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长，死产增多，幼仔体重降低（持续至成年）和存活率下降。大鼠于妊娠第6天至产后第20天静脉注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天剂量组死产率增加，8和20mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低，这些反应出现于无母体毒性时，未见对子代出生后行为和生殖功能的影响。 致癌性 在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑2年，ICR小鼠给药剂量为1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠给药剂量为1、3、10mg/kg/天，SD大鼠给药剂量为10、20、40、60mg/kg/天。另外，SD大鼠经口给予阿立哌唑2年，剂量为10、20、40、60 mg/kg/天（按mg/m2计，相当于MRHD的3至19倍）。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3~30mg/kg剂量组（以AUC计为MRHD的0.1~0.9倍；以mg/m2计为MRHD的0.5~5倍）垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为10mg/kg/天（以AUC为MRHD的0.1倍，以mg/m2计为MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为60mg/kg/天（以AUC为MRHD的14倍，以mg/m2计为MRHD的19倍）时，肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。 长期给予其它抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑致癌性试验中，没有测定血清催乳素水平。但是，掺食法重复给药13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药4周和13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时，雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。 幼龄动物毒性 幼龄大鼠从离乳（21日龄）开始至发育成熟（80日龄）经口给予阿立哌唑10、20、40 mg/kg/天，阿立哌唑引起了死亡、中枢神经系统症状、记忆和学习能力受损、性成熟延迟。40 mg/kg/天组的雌雄大鼠中观察到死亡、活动减少、后肢外张、弓背、共济失调、震颤及其它中枢神经系统症状，此外，在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、自发活动增加以及垂体（萎缩）、肾上腺（肾上腺皮质肥大）、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官（阴道粘膜粘液化、子宫内膜萎缩、卵巢黄体数减少）的组织病理学变化。雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。无法确定未见明显不良影响剂量（NOAEL），并且，在考察的最低剂量10mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转，并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。 幼龄犬（2个月龄）经口给予阿立哌唑3、10、30mg/kg/天连续6个月，观察到震颤、活动减少、共济失调、斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达18%。无法确定NOAEL，并且在试验的最低剂量3 mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。 其他 在白化大鼠剂量达60mg/kg的26周重复给药毒性试验和剂量为40、60mg/kg （以mg/m2计分别相当于MRHD的13倍和19倍，以AUC计分别相当于MRHD的7至14倍）的2年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。 药物滥用与依赖性 在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖试验中，突然停药后观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、转用和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，并密切观察这种病人有无误用或滥用（如产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为）征兆。 药代动力学 国外文献 阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑，较小程度上是来自它的主要代谢物—脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对D2受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为75小时和94小时。给药14天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。稳态时，阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的P450酶是CYP2D6和CYP3A4。对于CYP2D6低代谢者来说，阿立哌唑平均消除半衰期大约是146小时。 吸收 阿立哌唑片口服后吸收良好，血浆浓度在3~5小时内达到峰值，片剂的绝对口服生物利用度是87%。阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。与标准高脂肪膳食一起服用阿立哌唑15 mg，没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC，但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Tmax分别推迟了3小时和12小时。 分布 静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404 L或4.9 L/kg），表明在体内分布广泛。在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合，主要是血清白蛋白。健康男性志愿者连续14天服用阿立哌唑0.5~30 mg/天，剂量依赖性的D2受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。 代谢和消除 阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和N-脱烷基化。根据体外试验的结果，CYP3A4和CYP2D6参与脱氢化和羟基化，CYP3A4参与N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。在稳态时，其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑AUC的40%左右。 约8%的白种人和3%~8%非洲人/非洲裔美国人缺乏代谢CYP2D6底物的能力，被分类为代谢低下者（PM），其他为代谢充分者（EM）。与EM比较，PM的阿立哌唑暴露量大约增加80%，活性代谢物暴露量大约减少30%。这导致PM的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出EM约60%。在EM中合并使用阿立哌唑和CYP2D6抑制剂，例如奎尼丁，可导致阿立哌唑血浆暴露量增加112%，因此需要进行剂量调整。同样地，与EM相比，PM的阿立哌唑血浆暴露量较高，因此PM者应将其起始剂量降低至1/2。阿立哌唑在EM和PM中的平均消除半衰期分别约为75小时和146小时。阿立哌唑不抑制或诱导CYP2D6代谢途径。 口服单剂量[14C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性。1%以原药经尿液排出，18%以原药经粪便排出。 特殊人群 肝功能低下 在一个以不同程度肝硬化（Child-Pugh分类A、B、C）的患者为对象的单剂量试验（阿立哌唑15mg）中，与健康受试者比较，轻度肝功能损害（HI）受试者阿立哌唑的AUC增加了31%，中度HI受试者增加了8%，重度HI受试者减少了20%。这些变化都不需要剂量调整。 肾功能低下 在严重肾功能低下（肌酐清除率<30mL/min）患者中，阿立哌唑（单剂量15mg）和脱氢阿立哌唑的Cmax分别增加36%和53%，但阿立哌唑的AUC降低15%，脱氢阿立哌唑的AUC增加7%。阿立哌唑原药和脱氢阿立哌唑的肾脏排泄量小于给药量的1%。对于肾功能低下的受试者，不需要剂量调整。 性别 女性受试者的阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的Cmax和AUC比男性受试者的高30％~40%，女性受试者的阿立哌唑表观口服清除率相对降低。但这些差异在很大程度上可以解释为男女体重差异（25%）。不推荐因性别差异调整剂量。 种族 虽然没有对种族因素进行专门的药代动力学研究，但阿立哌唑人口药代动力学评价并没有显示具有临床意义的种族差异。不需要因种族差异调整剂量。 吸烟 根据用人肝脏酶进行的体外试验结果，阿立哌唑不是CYP1A2的底物，也不参与直接的葡萄糖醛酸化。因此，吸烟不会影响阿立哌唑的药代动力学。与这些体外试验结果一致，群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间存在显著的药代动力学差异。不需要因吸烟状况调整剂量。 国内研究资料 在健康中国人体内的单次及多次药代动力学研究结果显示，阿立哌唑在10mg到30mg的剂量范围内，AUC0-t和Cmax与剂量呈线性比例关系。片剂口服后吸收迅速，血药浓度在2~5小时内达到峰值，消除半衰期为63~75小时。阿立哌唑及其代谢物在受试者体内有蓄积，连续给药的情况下约需14天左右达到稳态血药浓度，达稳态后的血药浓度约为单次给药后血药浓度峰值的5~6倍。 药品中标价格 （数据来源：各省份2024年第四季度公开数据，戊戌数据整理） END ★ 点击下方卡片，发现更多精彩