Randomized, Embedded, Multifactorial Adaptive Platform for Perioperative Medicine at UPMC (UPMC REMAP): Core Protocol - Enhanced Recovery Protocols (ERP)

This REMAP Periop ERP domain study falls under the Periop Core Protocol, which compares the different recommended strategies for enhancing recovery through the use of various standard of care treatments before, during and after surgery in all patients with elective surgical encounters at UPMC who meet eligibility criteria.
The ERP domain seeks to enhance recovery by optimizing strategies of perioperative care through evaluating combinations of perioperative treatment, which consists of preoperative, intraoperative and postoperative care. Optimal combinations of perioperative care will be generated and analyzed to determine the best outcomes for patients as defined by reduction in hospital free days, reduction in postoperative nausea and vomiting, and improved pain control.

开始日期2023-05-15

申办/合作机构

University of Pittsburgh

[+1]

NCT05762146

/ Recruiting临床2期IIT

Networked Drug REpurposing for Mechanism-based neuroPrOtection in Ischaemic STROKE (REPO-STROKE IIa)

A combination therapy proposed to be evaluated in this trial, consisting of three already registered compounds with a validated disease mechanism and with known safety profiles, targets key proteins in the dysregulated signal network in stroke, and is expected to synergistically result in post-stroke blood-brain barrier stabilization and neuroprotection. The synergistic mode of action will allow for low doses and is expected to reduce possible side effects while maintaining maximal efficacy

开始日期2022-09-05

申办/合作机构

Maastricht University

IRCT20090801002266N13

/ Completed临床2/3期IIT

The effect of adding perphenazine to Matrix intervention on control of craving and relapse in methamphetamine users

开始日期2019-11-22

申办/合作机构

Isfahan University of Medical Sciences

100 项与奋乃静相关的临床结果

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100 项与奋乃静相关的转化医学

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100 项与奋乃静相关的专利（医药）

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3,706

项与奋乃静相关的文献（医药）

2025-01-01·FOOD CONTROL

Simultaneous determination of phenothiazine drugs and their metabolites residues in animal derived foods by high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry

作者: Zhang, Caihua ; Zhang, Jianxiong ; Zhou, Xin ; Wang, Yali ; Zheng, Baiqin ; Song, Wang ; Hou, Qiang ; Wang, Xuesong ; Hu, Jian

Due to their potential entry into the human body via the food chain, phenothiazine drugs and their metabolites pose specific health hazards, making their detection in edible tissues of paramount importance.In this research endeavor, a highly sensitive multi-residue anal. method has been devised for the detection of phenothiazine drugs and their metabolites in animal-derived food products, utilizing high performance liquid chromatog. tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS).The preparation of samples involved the use of 1‰% formic acid in acetonitrile as the extraction solvent following sample weighing, with multiple extraction steps diligently performed to ensure optimal outcomes.The sample, post-extraction, was directly introduced into the purification column, yielding significant time savings and rendering the process more environmentally sustainable.This procedural step effectively eliminated interfering substances from the sample matrix, including proteins, salts, and phospholipids.Anal. of the extracted samples was conducted through HPLC-MS/MS, employing an electrospray ionization (ESI) ion source.A comprehensive panel of 20 phenothiazine drugs and their metabolites was successfully resolved within a mere 10-min chromatog. run.A robust linear correlation (R2 ≥ 0.99) was attained within a judiciously chosen range of concentrationsMethod validation was meticulously conducted across multiple animal species, including trout, white shrimp, pork, beef and chicken.The developed anal. method has been effectively deployed for the screening and quantification of phenothiazine drugs in real-world samples sourced from com. livestock and aquatic products.

2024-11-15·ACS Chemical Biology

Discovery of Antinociceptive α9α10 Nicotinic Acetylcholine Receptor Antagonists by Stable Receptor Expression

Article

作者: Harris, Lauren M. ; Peters, Christian J. ; Gunasekara, Hirushi ; Kremiller, Kyle M. ; Hu, Ying S. ; Wang, Zaijie J. ; Riley, Andrew P. ; Kashyap, Yavnika ; Kulkarni, Gauri C. ; Nguyen, Angela ; Ondrus, Alison E. ; Ilktach, Giokdjen

Chronic neuropathic pain is an increasingly prevalent societal issue that responds poorly to existing therapeutic strategies. The α9α10 nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) has emerged as a potential target to treat neuropathic pain. However, challenges in expressing functional α9α10 nAChRs in mammalian cell lines have slowed the discovery of α9α10 ligands and studies into the relationship between α9α10 nAChRs and neuropathic pain. Here, we develop a cell line in the HEK293 background that stably expresses functional α9α10 nAChRs. By also developing cell lines expressing only α9 and α10 subunits, we identify distinct receptor pharmacology between homomeric α9 or α10 and heteromeric α9α10 nAChRs. Moreover, we demonstrate that incubation with nAChR ligands differentially regulates the expression of α9- or α10-containing nAChRs, suggesting a possible mechanism by which ligands may modify receptor composition and trafficking in α9- and α10-expressing cells. We then apply our α9α10 cell line in a screen of FDA-approved and investigational drugs to identify α9α10 ligands that provide new tools to probe α9α10 nAChR function. We demonstrate that one compound from this screen, diphenidol, possesses antinociceptive activity in a murine model of neuropathic pain. These results expand our understanding of α9α10 receptor pharmacology and provide new starting points for developing efficacious neuropathic pain treatments.

2024-11-15·ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT

Advancing Base-Metal Catalysis: Developing Nickel Catalysis for the Direct Telescope of Miyaura Borylation and Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions

作者: Alves Esteves, Henrique ; Hritzko, Benjamin ; Peng, Cheng ; Shemet, Andrii ; Simmons, Eric M. ; Goldfogel, Matthew J. ; Wisniewski, Steven R.

The development of an efficient and general telescoped nickel-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling (SMC) process from a nickel-catalyzed borylation reaction to form Csp²-Csp² bonds without isolation of the intermediate aryl boronate has been a long-standing interest for process chemists.Most scalable borylation/SMC sequences currently use palladium catalysts in subsequent catalytic steps, yet the ability to utilize nickel has the potential to greatly improve efficiency and decrease cost while also improving sustainability.This work introduces nickel-catalyzed SMC methodol. that operates under homogeneous biphasic conditions to minimize inhibition from reaction byproducts of borylation and benefits from the addition of methanol as a cosolvent.These findings enabled the development of a one-pot, two-reaction method, which is demonstrated with a variety of complex heterocyclic coupling partners as both the nucleophilic aryl boronic acid and the electrophilic aryl halide, including an array of bioactive mols. that are representative of pharmaceutical synthetic targets.A comparison of this nickel-catalyzed telescoped process to the analogous palladium-catalyzed telescoped process is included to guide future use-cases.A decagram scale telescoped process utilizing pharmaceutically relevant aryl halides demonstrates its scalability.

项与奋乃静相关的新闻（医药）

2025-01-26

·国际糖尿病idiabetes

病例分享 | 甜蜜下的舞蹈！7旬男子患上“舞蹈症”，罪魁祸首竟是糖尿病

点击“蓝字”关注我们编者按糖尿病非酮症偏侧舞蹈症（hemichorea associated with nonketotic diabetes，HCND）是糖尿病患者少见的在非酮症高血糖状态下以单侧或双侧肢体不自主运动表现的并发症，在临床上比较罕见。我国糖尿病患病人数已超1亿人，且有1/4的糖尿病患者未能得到及时诊断，已明确诊断糖尿病的患者血糖控制良好的不足30%。随着HCND报道例数的不断增多，这一疾病也渐渐被人们熟知，及时诊断、及早控制血糖是治疗该病的关键。临床医师要加强对该病的认知，临床上如果遇到急性发作的肢体不自主抖动及投射状舞蹈样动作，应想到该病的可能，及时作出鉴别诊断，给予正确适当的治疗。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生分享1例HCND诊疗的病例资料，以供大家参考。患者基本信息患者男性，70岁。主因“发现血糖升高10年，左侧肢体不自主抖动10天”入院。现病史患者10年前在院外因血糖高被诊断为“2型糖尿病”。平时口服二甲双胍0.5g（3次/日），瑞格列奈2mg（3次/日）、没有严格控制饮食及规律服药。血糖监测提示血糖控制欠佳。HbA1c 7.5%~8%。2年前出现肢端麻木、发凉，诊断糖尿病周围神经病变。患者入院10天前左侧肢体不自主抖动，以左上肢为主，不影响行走，清醒时出现，睡眠时消失，无恶心、呕吐、头痛，无肢体瘫痪及二便失禁，无心悸、出汗，未重视，未予治疗。患者入院10小时前上述症状加重，左上肢不自主抖动幅度增大，频率加快，为进一步诊治转入急诊，经检查后，急诊以糖尿病酮症、脑梗死收入院。既往史高血压病史34年，平时服用厄贝沙坦、富马酸比索洛尔、拜新同等药物，血压控制在140~130/75~80mmHg；高脂血症、脂肪肝9年（服用阿托伐他汀钙片20mg，每晚1次）；腔隙性脑梗死2年。个人史无吸烟、饮酒嗜好，无药物过敏史。家族史父母已故，死因不详，姐妹3人均患有糖尿病。否认舞蹈症家族史。体格检查体温36℃，血压126/84mmHg，脉搏100次/分，呼吸25次/分。身高168cm，体重75kg，BMI 26.5kg/m2。心、肺、腹查体未见异常。神经系统：右侧上下肢体舞蹈样动作，表现为右肩、肘、腕、髋、膝、踝关节伸曲、扭转，紧张时加重，不受意识控制，睡眠时消失。肌张力正常，闭目难立征阳性。肱二头肌、肱三头肌反射，膝、踝反射，掌颌反射存在，病理征阴性。双下肢无水肿，四肢浅感觉减退，足背动脉搏动正常。双足震动觉、10g尼龙丝压力觉减退。检查结果血常规、便常规、血钙、血镁、甲状腺功能五项正常。乙肝五项、梅毒、艾滋病检测均为阴性。尿常规：pH5.0，尿糖（++++），蛋白（+），酮体（+）。急诊生化：GLU 23.58mmol/L，ALT 30U/L，AST 40U/L，Cr 80.5μmol/L，BUN 14.12mmol/L，钾4.55mmol/L，钠136.0mmol/L，氯128mmol/L。CRP 36.81mg/L，TG 1.4mmol/L，TC 5.31mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L，HDL 0.936mmol/L。HbA1c 10.2%。血气分析：pH 7.382，PO2 79.6mmHg，PCO2 32.6mmHg，HCO3- 28.1mmol/L，SBC 27.2mmol/L。动态心电图显示窦性心律，偶发房性期前收缩，ST段改变。24小时动态血压提示白天平均血压为138/77mmHg，夜间平均血压为140/60mmHg。腹部彩超提示中-重度脂肪肝。血管超声显示动脉粥样硬化伴斑块形成。心脏彩超显示左室舒张功能减退。入院时脑CT显示右侧尾状核头、豆状核区密度增高，基底节部多发腔梗，脑白质变性（图1）。入院时脑MRI T1WI显示右侧尾状核头、豆状核区高信号，基底节部多发点状高密度灶；T2WI显示右侧尾状核头、豆状核区等信号（图2）。脑TCD、脑电图均未见异常。VPT、CPT显示糖尿病周围神经病变。眼底检查提示糖尿病视网膜病变亚期。ABI：0.9；骨密度：骨量减低。图1. 脑CT 图2. 脑MRI 诊断 HCND，糖尿病酮症，2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病视网膜病变Ⅱ期，高血压2级（极高危），全身动脉粥样硬化，高脂血症，脂肪肝，腔隙性脑梗死。治疗方案 ①积极纠正代谢紊乱：用胰岛素控制血糖，积极补液纠正酮症酸中毒，注意电解质平衡。②对脑梗死的治疗，治疗原则分为病因治疗和对症治疗：病因治疗包括抗血小板聚集、清除自由基、脑细胞活化剂、钙离子拮抗剂、改善脑部供血及控制血糖等；对症治疗可选用多巴胺受体拮抗剂（氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静）和氯硝基安定。患者入院3天，左侧肢体抖动明显减轻，2周后复查头颅CT（图3）：右侧尾状核头、豆状核区密度增高范围较前明显减小。因经济原因头颅MRI未做。患者病情好转出院。图3. 复查头颅CT 病例诊疗思考与总结 HCND由Bedwell在1960年首次报道，1985年Jones等首次在Stroke上报道。多发生于血糖控制较差的老年女性糖尿病患者，典型表现为三联征：非酮症性高血糖；偏侧舞蹈症（单侧肢体连续的、不随意的运动）；对侧基底节区MRI T1高信号，T2等信号，CT高密度影。该病预后良好，控制血糖后症状好转或消失。本病例符合上述特点。关于HCND的病理生理机制还不明确，目前认为是多种因素导致这类“舞蹈症”的发生。高血糖时基底节血流灌注减少，脑细胞能量来源发生变化，以无氧代谢为主，而三羧酸循环被抑制，此时γ-氨基丁酸（GABA）通过旁路代谢以提供基底节能量需求的10%~40%。基底节代谢性酸中毒及GABA和乙酰胆碱的减少导致了舞蹈样运动。此类患者病灶都位于尾状核、苍白球、壳核，该部位是灰质核团，这些灰质核团构成功能不同的复杂环路，对运动起着调节作用。尾状核、壳核与维持机体姿势的固定不变有关，当该结构遭到破坏时，使对运动起着抑制作用的苍白球内侧部-黑质网状部复合体的活动降低，增强丘脑及丘脑皮质投射的活动，使皮质产生的运动冲动无法中断与停止，而且不能接受小脑-红核-纹状体径路的冲动，导致偏侧舞蹈症的发生。另外，雌激素降低可以使黑质纹状体系统多巴胺受体产生超敏现象，所以更年期妇女雌激素的减少可能导致本病在老年女性多发。糖尿病脑血管病变所致的代谢紊乱也可能促进了本病的发生。从影像学表现看，患侧肢体的对侧纹状体（主要是尾状核头和壳核）CT早期表现为高密度，在短时间内消失。MRI呈T1高信号，T2稍低信号或者等信号，而数月后信号仍无明显变化。对此影像学表现的解释说法不一：多数学者认为其病理基础为代谢紊乱导致斑片状出血，根据患者急性起病，CT显示纹状体高密度且在短时间内消失，支持出血诊断。磁共振T1高信号，T2等信号或低信号，也可用亚急性血肿早期的细胞内正铁血红蛋白解释。有学者认为其高密度灶的CT值为40~50HU，也支持出血诊断。但与常规血肿不同的是，病灶局限于壳核和尾状核，并不累及丘脑和内囊等周围组织，无占位效应，血肿信号不均匀，呈斑片状。还有学者认为其病理基础为可逆性钙盐或某种未知物质沉积，也有学者发现了含有原浆性星形胶质细胞的脑胶质碎片，并认为MRI T1高信号是由肿胀的原浆性星形胶质细胞中的蛋白水化层所致。还有学者认为壳核部位在T1上呈高信号与损害的神经髓鞘有关，因很多糖尿病患者周围神经都有神经髓鞘的损害[1-4]。 HCND预后较好。首先应积极进行病因治疗，控制血糖。多数患者应用多巴胺受体拮抗剂可获得满意疗效，多巴胺受体拮抗剂通过减少对基底神经节间接通路的抑制而用于治疗舞蹈症，临床上常用药为氟哌啶醇、氯丙嗪、奋乃静等，有时可合并应用镇静剂如氯硝西泮、安定等。需要注意的是，由于多巴胺受体拮抗剂可能引起帕金森样不良反应，因此应从小剂量开始，缓慢加量，采取个体化的治疗方案[5,6]。该病在鉴别诊断中需和以下疾病鉴别。①代谢性疾病：除了糖代谢异常外，还有甲状腺功能亢进、低钙血症、低镁血症、获得性肝脑变性；②感染或感染后性疾病：如受病毒、细菌（链球菌）、梅毒、HIV等感染；③朊蛋白病；④血管性疾病：卒中后、动脉畸形/动静脉畸形、Moyamoya；⑤遗传性舞蹈症：亨廷顿病，也称Huntington舞蹈病，以缓慢起病和进展的舞蹈病和痴呆为特征，是影响纹状体和大脑皮质的常染色体显性遗传病，通常于30~40岁开始出现临床症状，临床根据发病年龄、慢性进行性舞蹈样动作、精神症状和痴呆等诊断，基因检测可以确诊，还可发现临床前病例；⑥还有一些由药物引起的疾病：抗精神病药物、抗癫痫药物、中枢神经系统兴奋剂、苯二氦革类药物，避孕药、镇吐药等。本例患者为老年男性，有糖尿病病史，平时口服降糖药，血糖控制欠佳。有糖尿病家族史。此次发病10天，出现肢体的抖动，头颅CT提示右侧脑梗死。血气没有酸中毒，尿酮体阳性。经积极控制血糖，改善脑血循环，患者症状明显缓解，半个月后复查头颅CT梗死灶明显减小。本病患者具有以下特点：①见于糖尿病患者；②以急起的舞蹈样投掷运动为主要表现；③发病时血糖高，酮体不高；④CT示基底节高密度影，头颅MRI示1T高信号，T2等信号；⑤预后好。符合诊断标准，可以诊断。因此，在临床中需多思考，如果病例血糖高，尿酮体少，高渗状态不够标准，根据脑CT可能考虑脑出血，进而导致治疗方向发生错误，也可以造成误诊，对此要引起重视。参考文献（上下滑动可查看） [1] Guo Y, Miao YW, Ji XF, Li M, Liu X, Sun XP. Hemichorea associated with nonketotic hyperglycemia: clinical and neuroimaging features in 12 patients.?Eur Neurol. 2014;71(5-6):299-304. [2] Chatterjee S, Ghosh R, Dubey S. Diabetic Striatopathy. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; August 1, 2023. [3] Trinchillo A, Barchetti F, De Joanna G, Esposito M, Piccirillo G, Miniello S. A case of hemichorea associated with nonketotic hyperglycaemia: A new magnetic resonance spectroscopy (MRS) finding and possible future implications. Clin Physiol Funct Imaging. 2024;44(2):131-135. [4] Lopes J, Antunes E, Oliveira B, Gomes V, Caridade S. Hyperglycemic Hemichorea: A Case Report. Cureus. 2023;15(5):e39240. Published 2023 May 19. [5] Hu Y, Zhou Y, Yi F, Yao L, Xu H, Zhou L.?Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2017;42(11):1341-1347. [6] Lam PL, Iu PP, Cho DHY. Non-ketotic hyperglycaemic hemichorea: a rare complication of uncontrolled diabetes mellitus. Hong Kong Med J. 2023;29(6):556. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

临床研究

2025-01-16

·医药魔方

强生146亿美元收购Intra-Cellular，绿叶创新药在美临床，抗精分药物市场或将大爆发？

2025开年，CNS赛道持续火热。先是跨国药企强生斥资上百亿美元强化CNS管线，并将抗精分新药Caplyta收入麾下，随即又有国内CNS龙头绿叶制药宣布在美国获准抗精分新药TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂的临床试验，持续探索下一代抗精分药物。回溯过去两年，包括抗精分在内的CNS领域已发生多起动辄百亿的交易，比如艾伯维以87亿美金总价收购CNS生物技术公司Cerevel Therapeutics，BMS以140亿美元总价收购Karuna Therapeutics，囊获明星抗精分药物KarXT等。精神分裂症到底是一个什么样的市场，引得MNC和本土药企都参与押注？目前治疗格局如何，国内哪些企业有所布局？当药企从竞争白热化的肿瘤赛道转向CNS开辟新战场之后，我们还有什么新故事可以期待？一款抗精分药引来的百亿收购 1月13日，强生宣布将以每股132美元的现金收购Intra-Cellular Therapies的所有流通股，后者是一家专注于CNS疾病治疗的公司，总股本价值约为146亿美元。重金押注的背后，是强生对Caplyta这款抗精分新药市场潜力的看好。公开信息显示，Caplyta于2019年获得FDA批准用于精神分裂症，并在2021年扩展到治疗双相情感障碍相关的抑郁发作。该产品的2024Q3销售额同比增长39%至1.75亿美元，预计今年的销售额在6.65-6.85亿美元之间，且最近的销售预期已被上调。无独有偶，这种因一款抗精分新药引来的大手笔收购不是第一次。BMS就曾以140亿美元总价收购Karuna Therapeutics，囊获明星抗精分药物KarXT。随着KarXT的临床推进、积极数据的读出，再到获批上市，Karuna市值水涨船高，从刚上市时的7亿美金飙升至上百亿美金。抗精分市场缘何成了掘金地？精神分裂症是一种反复发作的慢性迁延性疾病，全球约有2400万例精神分裂症患者。抗精分药物是精神分裂症的主要治疗方式，包括奋乃静等一代抗精神病药及利培酮、帕利哌酮等二代抗精神病药。其中二代抗精神病药是当前临床主流用药。据估计，2023年全球精神分裂症药物的市场价值为81.8亿美元。既有市场已足够庞大，且已有抗精分药物证明了这个市场的诱惑力——仅棕榈酸帕利哌酮长效针剂这个品类的2023年全球销售额就达到了50亿美元。但由于就诊率低、现有药物局限、患者服药周期长等因素，抗精分这块“蛋糕”还将持续扩容：预计到2032年，市场规模将达到129.7亿美元，年复合增长率将达5.26%。数据显示，全球范围内精神分裂症的就诊率也仅为33%，而接受治疗的患者中也存在大量未被满足的临床需求，主要体现在两大方面：一是疗效及安全性仍有缺陷，包括不能改善认知功能、阴性症状，易发生锥体外系不良反应（EPS）等。此外，首次发作的患者5年内的复发率超过80%，多次复发导致病程迁延、增加治疗难度。大规模的患者群体、既有分子长生命周期的诱惑力，再叠加尚未被满足的临床需求，自然引来许多药企对下一个“十亿美金分子”的发掘和角逐。角逐“十亿美金分子” 从抗精神病药物的迭代来看，一代抗精神病药大多是特异性多巴胺2型（D2）受体拮抗剂，第二代抗精神病药的优势则在于具有多靶点的药理学特征，对D2受体具有拮抗或部分激动功能，同时阻断5-羟色胺2A（5-HT2A）受体，对D2受体具有强亲和力。而当前许多药企，已悄然围绕新机制抗精神病药进行布局开发。我们在此罗列值得重点关注的几款抗精分新药及相关布局企业： 1.强生/Intra-Cellular：Caplyta Caplyta（lumateperone）的独特特征是治疗剂量下血清素5-HT2A受体占据率高，多巴胺D2受体占据率低。在所有三个已批准适应症的短期临床研究中，Caplyta在体重变化、代谢影响和EPS方面与安慰剂相似，这些症状通常被认为是停止治疗的原因。在强生宣布收购Intra-Cellular之前，Intra-Cellular刚与Sandoz达成和解协议，解决与其核心产品Caplyta有关的专利诉讼，和解协议允许Sandoz在2040年7月1日开始销售Caplyta的仿制药。 2.BMS/Karuna/再鼎医药：Cobenfy (xanomeline和trospium chloride复方，KarXT）不同于一代和二代抗精神病药的作用机制，KarXT是一款复方口服的毒蕈碱类抗精神病药物。基于评估KarXT对比安慰剂治疗精神分裂症患者的疗效和安全性的3项临床研究（II期EMERGENT-1研究、III期EMERGENT-2研究和III期EMERGENT-3研究）的阳性结果，2023年11月，Karuna首次向FDA递交了KarXT的新药上市申请（NDA）。在这之后不到一个月内，BMS就宣布以140亿美元收购Karuna。去年9月，该药物获得FDA批准上市，这是60年来首次获批的具有全新机制的治疗精神分裂症的药物，该药物在大中华区的权益归属再鼎医药。 3.绿叶制药：TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂（LY03020）由于抗精神分裂症新药研发难度大，国内药企对该领域布局较少，大多以仿制药为主。如海正、豪森等布局了盐酸鲁拉西酮仿制药；康弘药业、恩华药业、华海药业等布局阿立哌唑仿制药。绿叶制药是个例外。该公司日前在美国获批临床的双靶点抗精分新药，针对TAAR1和5-HT2CR双重靶点发挥作用。其中，TAAR1主要表达在突触前膜，激动后可导致释放进入突触间隙多巴胺（DA）和5-羟色胺（5-HT）等单胺类神经递质的减少。5-HT2CR在突触前膜和后膜均有表达，激动前膜受体，可以进一步减少5-HT等递质的释放，增加控制阴性症状的疗效；激动后膜受体，则可以控制体重增加、糖脂代谢异常等代谢综合征不良反应。LY03020被认为是区别于一代和二代抗精神病药的新一代抗精分药物，其在中国也处于临床阶段。除了率先布局下一代抗精分新药，绿叶制药也是首个在美国市场推出CNS新药的中国药企，其已通过主流第二代抗精神病药长效针剂Erzofri在美国市场站好身位。期待未来有更多药企入场布局，投入研发，助力包括精神分裂症在内的CNS治疗领域，迎来更多突破。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

并购申请上市

2024-11-26

·行舟Drug

【CDE老师文章】一致性评价中部分品种BCS分类不明确问题的解决方案

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注摘要：基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物等效性豁免旨在减少对体内生物等效性研究的需求，即可以提供一种体内生物等效性的替代方法。基于BCS分类的生物等效性豁免需提供药物的溶解性、渗透性和体外溶出数据。主要论述药物溶解性、渗透性和体外溶出度测定的方法，希望建立药物相关特性的标准化、规范化测定流程，以保证企业在申报生物等效性豁免时，所提供的数据是准确、可靠的。关键词：生物等效性豁免；溶解性；渗透性；溶出度基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物豁免旨在减少对体内生物等效性研究的需求，可以减少不必要的生物等效性研究，加速高质量药品的研发。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency， EMA）、美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration，FDA）等药品监管机构分别出台了基于BCS的生物等效性豁免指导原则，中国国家药品监督管理局（NPMA）2016 年5 月发布了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，适用于仿制药质量和疗效一致性评价中普通口服常释制剂申请生物等效性豁免。根据要求，药物申报企业在申请生物等效性豁免时，需首先提供相应资料或数据证明所申报的药物属于BCS I 或Ⅲ类，即提供药物的溶解性和渗透性数据，此外还应提供药物快速溶出的数据支持。按照《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求》中所提及的BCS的文献数据查询来源，可以查询WHO 发布的BCS 数据库（2005 年），NICHD 和FDA 研究归纳的BCS 数据库（2011 年），tsrlinc 网站的BCS 等［2］。但是，在我国仿制药一致性评价研究中，存在着药物BCS分类不明，或BCS 分类文献报道不一致的情况，一方面是由于针对仅在我国上市的药物BCS研究数据缺乏，如黄连素片、复方甘草片、奋乃静片等品种在上述数据库中均无法查到，另一方面是由于不同来源的BCS 分类数据所参考的药物规格、剂型及判断标准等不统一造成的［3］，如盐酸环丙沙星片，在tsrlinc 网站上查询为Ⅲ类，但是在WHO 发布的BCS 分类表中为I/Ⅲ类，阿莫西林胶囊/颗粒按照WHO 发布的BCS分类表为I 类，tsrlinc网站上查询为Ⅳ类。因此，对于无确定BCS 分类数据的药物，企业在申请生物利用度豁免时，需根据《人体生物等效性试验豁免技术指导原则》提供测定的溶解性和渗透性数据。尽管相关指导原则中对于实验进行了相关规范，但是对于具体的实验溶液的配制、pH值是否调节的细节问题等未做明确规定，本文旨在建立统一的药物溶解性、渗透性实验方法，增加数据的可靠性和统一性。 1 药物溶解性评价方法根据BCS 对溶解性的分类，即制剂的最大剂量所对应的药物是否能在体积不大于250 mL、pH 值在1.0～6.8 的水溶性介质中完全溶解，能完全溶解即为高溶解性药物，反之则为低溶解性药物［4］。因此，药物的溶解性跟最大使用剂量和溶解度有关，建立测定药物溶解度的方法有助于合理地对药物溶解性进行评价。测定药物在（37±1）℃温度下，pH 值在1.0～6.8 水溶性介质中的平衡溶解度，并绘制原料药pH-溶解性曲线。该曲线上的pH值选择应该有充足的点，如pH 1.0，4.0 或4.5，6.8 的介质。此外，如果药物的解离常数（pKa）在pH 1.0～6.8，还应评估药物在pKa、pKa＋1、pKa－1的pH介质中的溶解度。测定溶解度时每个pH值条件至少要平行测定3 次，必要时还需多次重复测定。不同pH值的水性介质的配法可以参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》附录中不同pH 值溶出介质的制备方法，如果特定的缓冲溶液会对药物的理化性质产生影响，也可以使用其他介质。在原料药加入到介质后和溶解度实验结束时，应测定溶液的pH 值，已确定溶解度的测定是在指定pH值条件下进行，必要时进行pH调节。药物在不同pH介质中的溶解度测定方法应该是经过验证的，如药物在介质中不稳定，此方法应能区分药物和降解产物。如原料药的降解是缓冲液成分或者pH 值引起的，则需提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据。如药物在溶解度测定过程中不稳定（降解＞10%），则所测得的溶解度数据不能用于生物等效性豁免。根据测得的在pH 1.0～6.8 范围内水性介质中药物溶解的最高剂量，即最低溶解度来确定药物的溶解性分类。若药物的最高剂量在pH值1.0～6.8、均能够完全溶解在不大于250 mL的水溶性介质中，即可认为该药物是高溶解性的。除了传统的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法测定药物溶解度，但应证明所用方法的合理性，并且有方法学数据的支持。在提供溶解性数据的同时，还应提供药物的基本信息：原料药的化学结构、相对分子质量、性质（酸、碱、两性或中性）和pKa；以及分析方法和缓冲溶液组成的测定方法的描述；溶解性结果应提供药物在不同pH溶液中的平衡溶解度以及溶解最大规格需要的介质体积［1］。 2 药物的渗透性分类评价 BCS I 和Ⅲ类药物均为高溶解性药物，但是渗透性不同，看似只要进行溶解性和溶出度研究就可以进行生物等效性豁免申请，与渗透性高低关系不大，但是根据《人体生物等效性试验豁免指导原则》，BCS I 和Ⅲ类药物在申请生物等效性豁免时，所提交的资料是不同，如：BCS Ⅲ类药物要求仿制制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成，各组成用量相似，而BCS I 类药物无此要求。因此对于药物的渗透性研究依然很有必要。药物渗透性评价应该是基于人体药动学研究的吸收程度，如绝对生物利用度（absolute bioavailability）或质量平衡（mass balance）。一般认为，当绝对生物利用度不小于85%；或不小于85%的药物以原型药物或以原型药物及代谢物（吸收后产生的代谢物）总和的形式从尿液中排出，即可认为药物为高渗透性药物［4］。由于部分药物可能在胃肠道中未被吸收，因此粪便中的原型药物一般不能归属于被吸收范围内［1，5］。药物渗透性数据允许使用原研说明书、审评报告等资料中的人体药动学数据证明药物渗透性。一般来说，药物的绝对生物利用度及尿液中原型药物排泄率比较容易从说明书及审评文件中获得。在采用绝对生物利用度或质量平衡进行渗透性研究时，应注意以下问题：根据研究的可变性，评估受试者例数，保证吸收度数据的可靠性；关注药物在胃肠道中的稳定性，可以研究药物在人体内取出的胃液和肠液中的稳定性，也可以考察药物在合适的动物模型胃肠液或者模拟液体中的稳定性。除绝对生物利用度或质量平衡等人体吸收数据外，可以采用肠道灌注法、离体肠道灌流法或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等方法进行渗透性测定。但是，当上述单一的渗透性检测不足以充分说明药物的渗透性时，建议采用两种不同的分析方法。当两种不同实验类型的研究数据对于药物渗透性分类有矛盾时，应用人体数据进行准确判断。需要注意的是，被动转运药物的渗透性研究可以使用动物或人类单层培养上皮细胞模型进行。若药物是膜转运蛋白（如p-糖蛋白）底物，容易造成渗透性分级错误。这是因为动物、离体人或动物肠道、单层人工培养上皮细胞模型中和药物外排相关的转运蛋白可能缺失，或者其表达程度和人体相比较低。判断药物是否为被动转运的依据：药物在人体内呈线性药动，剂量和浓度-时间曲线下面积表现出线性关系；采用动物模型进行体内或原位渗透性测定时，测定值与灌注液的初始药物浓度无关；使用已被证明能表达已知转运蛋白的细胞模型进行渗透性测定时，测得的渗透性数值与转运方向无关。可以采用地高辛、长春碱、罗丹明123等选定的模型药物或浓度不饱和外排系统的化学品，表征出已知转运蛋白的表达，证明药物在基底外侧至顶端方向的转运速率高于顶端至基底外侧方向［5-8］。此外，在选择肠道灌注法、离体肠道灌流法或者合适的单层上皮细胞模型进行渗透性测定时，应当有明确的表征指标对模型的可用性进行判断，同时有充分的数据证明测得的渗透性数值和药物在人体内吸收的程度的顺序关系。如采用经验证的Caco-2 细胞模型进行渗透性评价时，一般通过比较实验前后跨膜电阻（TEER）的测量值和/或其他合适的指标，确认细胞单层完整性（即是否形成紧密连接）。在进行实验时，应使用零、低（＜50%，如法莫替丁、依那普利等）、中（50%～84%，如二甲双胍、雷尼替丁等）和高（≥85%，如茶碱、美托洛尔等）渗透性模型药物，通过建立实验渗透率与人体药物吸收程度之间的排序相关性，证明Caco-2 细胞测定方法的适用性［1，5-7］。在提供渗透性数据时，还应提供测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成；人体药动学研究（PK），包括设计方案和PK数据对应的方法；对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性，包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准，供体液里的药物浓度，分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性的方法等信息；对于采用动物模型或单层细胞模型测得的数据，还应提供选择的模型药物的清单，说明研究方法适用性的人体内的吸收度数据，每个模型药物的渗透率值，每个模型药物的渗透性分类等。 3 结语多个药品监管机构出台了基于BCS 的生物等效性豁免指导原则，BCS I 和Ⅲ类口服制剂，在满足快速释放，且在符合其他要求（如不含有影响药物吸收的辅料等）的前提下，可以进行生物等效性豁免，这将大大降低企业在一致性评价和仿制药研制中的资金和时间投入。在申请生物等效性豁免时，需提交药物的BCS 分类依据，包括溶解性和渗透性，尽管指导原则中允许引用原研说明书及审评文件中的数据，但是部分品种，由于仅在我国上市等原因，无法获取可靠的分类数据，因此需企业完成相关研究。本文希望对在药物溶解性、渗透性评价中的方法进行合理规范，为企业进行相关研究提供参考。文章信息源于CDE，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug 每日更新欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

一致性评价医药出海

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适应症	国家/地区	公司	日期
呕吐	中国	天津力生制药股份有限公司	1981-01-01
梅尼埃病	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	1958-12-09
术后恶心呕吐	日本	Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.	1958-12-09
恶心和呕吐	美国	Schering Corp.	1957-02-27
精神分裂症	美国	Schering Corp.	1957-02-27

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


WPC2023	N/A	-	-	Levosulpiride, Metoclopramide, Clebopride	餘壓鬱製衊願艱繭鬱衊(積網艱衊築醖糧廠築獵) = 網襯簾廠範觸壓衊窪壓製壓鹹築齋構鑰鹹繭顧 (壓膚簾簾積遞齋壓鏇遞 )	-	2023-06-28
NCT02199743 (CTgov)	临床4期	分裂情感性障碍 \| 精神分裂症	35	Perphenazine+Lurasidone+Haloperidol	壓夢顧觸網艱積憲製遞(簾範獵範製蓋鬱鹽蓋襯) = 構網網醖窪淵築艱獵醖淵膚蓋顧壓鏇構構築願 (積構淵繭鑰艱糧壓願窪, 衊衊簾衊廠鏇積鹹淵齋 ~ 觸範獵獵衊獵醖築積齋) 更多	-	2021-03-01
NCT00806234 (IMPACT, CTgov)	临床4期	精神障碍	127	risperidone+aripiprazole+antipsychotic+paliperidone+asenapine+Olanzapine+iloperidone+lurasidone+fluoxetine+quetiapine+ziprasidone (Healthy Lifestyle Information)	艱製糧繭範憲窪遞壓鬱(積築餘襯鏇膚積遞鹽衊) = 簾艱觸簾觸鏇齋獵醖艱餘壓簾膚範窪淵夢範齋 (選願憲壓窪願淵壓繭廠, 繭鏇遞顧願顧製範齋範 ~ 願艱繭鏇簾壓鏇構齋鏇) 更多	-	2017-04-25
NCT00806234 (IMPACT, CTgov)	临床4期	精神障碍	127	Aripiprazole+Perphenazine (Switch Treatment + Healthy Lifestyle Instruction)	艱製糧繭範憲窪遞壓鬱(積築餘襯鏇膚積遞鹽衊) = 選壓艱齋鏇齋鬱構襯夢餘壓簾膚範窪淵夢範齋 (選願憲壓窪願淵壓繭廠, 範衊淵憲餘構襯積遞簾 ~ 選範醖觸壓鹹築廠繭淵) 更多	-	2017-04-25
SFN2002	N/A	僵住症	-	Haloperidol	襯選鏇鑰鹹鹹廠膚醖鹹(繭膚襯鏇鹹築衊憲鹹齋) = 夢繭糧製選網糧簾鏇憲選構衊遞糧夢選艱築繭 (選鑰積簾壓積壓簾選糧 )	-	2002-11-03
SFN2002	N/A	僵住症	-	Perphenazine	襯選鏇鑰鹹鹹廠膚醖鹹(繭膚襯鏇鹹築衊憲鹹齋) = 壓艱壓鬱範範築壓鏇鑰選構衊遞糧夢選艱築繭 (選鑰積簾壓積壓簾選糧 )	-	2002-11-03