Haloperidol

“点击蓝字 关注我们王玉珠国家药品监督管理局药品审评中心研究员，国家药审中心统计与临床药理学部的临床药理学专业主审，药理学博士。主要负责实体瘤、血液等系统的创新药和仿制药审评，在一致性评价工作中承担多专业综合工作。近两年主持完成7个创新药临床药理指南和7个仿制药指南，此外还主持制定了群体PK、肿瘤药扩展队列研究、单/多次给药剂量递增、肾功能不全患者PK、生物类似药临床药理学研究等指南。谢海棠皖南医学院第一附属医院研究员，博士，教授，硕士生导师。皖南医学院弋矶山医院药物评价中心主任。《中国临床药理学与治疗学》执行主编，华东地区优秀主编。中国药理学会定量药理学专业委员会副主任委员，全国优秀科技工作者，国家药品监督管理局药品审评中心首批外聘专家，国家药品监督管理局药品审核查验中心检查员，国家药品监督管理局高级研修学院授课教师。以第一和通信作者发表期刊论文80余篇。获省级科学技术进步奖5项，软件著作权2项，发明专利3项，主编参编专著10余部。多次主办“定量药理与新药评价”国际学术会议及国家级继续教育项目，多次应邀作国内外学术报告。生理药动学模型在抗精神病药物研究中的应用进展 PPS 陈涛1, 2，王文慧1, 2，陈右君1, 2，王玉珠3*, 谢海棠1**（1．皖南医学院弋矶山医院 安徽省药物临床评价中心，安徽 芜湖，241001；2. 皖南医学院研究生学院，安徽 芜湖，241002； 3. 国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100076）[摘要] 抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑等，在临床上广泛用于治疗精神分裂症，同时也可用于治疗其他精神类疾病。抗精神病药一般按照固定剂量口服，但对于肝肾功能不全、高龄、儿童、孕妇和联合用药等特殊人群，其体内药物代谢可能会发生变化，导致抗精神病药血药浓度增加或减少，进而导致药效和毒性差异。因此，抗精神病药的体内药动学在个体化用药中具有重要意义。生理药物代谢动力学模型（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）可调节人体的量化生理参数，以此预测抗精神病药物在复杂临床用药情况下的药动学特征，对于调整特殊人群临床安全有效的治疗方案至关重要。通过对常见抗精神病药在特殊人群中的生理药动学模型研究进行详细综述，希望为抗精神病药物研发及临床合理应用提供参考。抗精神病药物是主要用于治疗精神分裂症和伴有精神病性症状的其他精神障碍的一类药物[1]。在我国，已有多种经批准上市的抗精神病药物，包括以氯丙嗪为代表的典型抗精神病药和氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和齐拉西酮等非典型抗精神病药[2]。抗精神病药在临床应用中，通常根据患者的具体病情，从较小剂量起步，逐渐调整至治疗剂量或最低有效剂量，以实现精准用药[3]。因此，关于抗精神病药的定量药理学研究较为常见，如通过建模和模拟的方法来预测药物在体内变化的生理药物代谢动力学（physiologically based pharmacokinetic model，PBPK）模型[4-7]。PBPK模型基于解剖学、生理学和药物的理化性质等信息，通过模拟机体循环系统的血液流动，连接机体各组织或器官，并遵循质量平衡原理，以预测药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程[8]。该模型概念最早是由Theorell于1937年提出，并在 20 世纪60年代后逐步发展[9]。PBPK模型基于计算机模拟，能够提供药物及其代谢产物在血浆和特定组织器官中的药物浓度-时间曲线，进而预测药物在儿童（0 ~ 18岁）、老年人（60岁以上）、孕妇及肝肾功能损害等特殊人群中的系统暴露情况，以及药物的吸收、分布、代谢和排泄过程（见图1），为此类人群提供了精确的用药指导，并有助于减少药物引起的肝肾毒性及其他不良反应的发生风险，PBPK 模型还能为药物剂型的设计提供科学依据[10-15]。因此， 本综述旨在通过分析PBPK模型在抗精神病药物中的应用及最新研究进展，为抗精神病药的临床合理应用提供新的策略。1模型指导的药物新剂型研发抗精神病药长期治疗的依从性较差，纳米技术为改善剂型提供了新方向。例如，奥氮平具有首过效应显著，生物利用度低等问题，Ammar等[16]利用 PBPK 模型评估其纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carrier，NLC）的体内释放过程，并将预测的介孔-NLC药代动力学参数与临床研究报告的结果进行了比较。结果显示，峰浓度（peak concentration，Cmax）比报告值高2.4倍，药时曲线下面积（area under the curve，AUC）比报告数据高出1.5 倍，而达峰时间（time to maximum concentration，Tmax）降低了约45%。这些结果表明，奥氮平在体内的释放具有持续性。所有这些结果都与先前的体内试验结果一致，即将奥氮平载入介孔纳米颗粒可以有效提高其生物利用度。同时将体外释放曲线的高级溶解、吸收和代谢（advanced dissolution, absorption and metabolism， ADAM）模型应用于PBPK模型中，模拟了奥氮平 NLC 的药代动力学曲线，结果成功地再现了与报告数据相符的药代动力学参数，进一步避免了在患者身上进行奥氮平临床试验。2模型指导的人体首次剂量研究包括PBPK建模在内的大多数监管提交主要集中在药物间相互作用和儿科建模方面。然而，近期关于PBPK模型应用的行业观点强调了其在药物发现和开发中的多种用途，包括从临床前预测到不同临床人群变异性的模拟，显示了监管应用扩展的潜力[17]。在2014 年美国食品药品监督管理局主办的 PBPK 建模会议上，用于人体首次（first-in-human， FIH）剂量预测的PBPK模型被认为对药物开发人员尤为有用[18]。随着PBPK模型在药品监管中的应用日益增多，它已被欧洲药品管理局认定为评估健康志愿者适当起始剂量的有效工具，从而推算出用于临床试验的安全有效剂量并估计药物暴露水平[19]。3模型在药物-药物相互作用研究中的应用抗精神病药多需联合用药，增加了药物-药物相互作用（drug-drug interaction，DDI）的发生率。 DDI 的发生不仅会降低药物的疗效或安全性，还可能导致罕见但致命的不良反应，甚至是药物退出市场的主要原因[20]。为此，基于PBPK模型的体外 DDI 研究正在逐渐增多。抗精神病药奥氮平与阿片受体拮抗剂沙米多芬的联合应用旨在发挥奥氮平的抗精神病疗效，同时减轻奥氮平相关的体质量的增加。Sun等[21] 建立了奥氮平/沙米多芬的PBPK模型，以研究在细胞色素P450 3A4/1A2 酶（cytochrome P450 3A4/1A2 enzyme，CYP3A4/CYP1A2）抑制剂/诱导剂作用下，奥氮平和沙米多芬的药物代谢动力学（pharmacokinetic，PK）变化及剂量调整。最终模型结果显示，在强CYP3A4抑制剂伊曲康唑和中度 CYP3A4 抑制剂氟康唑存在下，沙米多芬的AUC分别增加60%和39%，而奥氮平的AUC几乎不变；在中度CYP3A4诱导剂依非韦伦作用下，奥氮平 AUC降低14%，沙米多芬AUC降低41%。喹硫平属于第2代非典型抗精神病药物，其主要代谢酶为CYP3A4。Sampson等[22]利用现有的临床数据建立并验证了喹硫平在健康人群中的PBPK模型，并基于该模型分别预测了喹硫平与酮康唑和利托那韦的药物相互作用。模型最终结果表明，与利托那韦联合给药时，喹硫平平均AUC为6.2，90%置信区间（confidence interval，CI）为 4.9 ~ 7.8，分析预测喹硫平与利托那韦合用时，喹硫平的AUC会增加9倍，而加入酮康唑则不会进一步增加喹硫平的AUC。氟哌啶醇是一种典型的第1代抗精神病药物，主要用于治疗心理障碍，特别是精神分裂症，且在肝中广泛代谢。Alasmari等[23]开发了氟哌啶醇 PBPK 模型，并引入利福平作为联合用药，以预测二者间的DDI。该模型精确预测了作为CYP3A4酶诱导剂的利福平对氟哌啶醇血浆浓度的影响，与单独服用氟哌啶醇（对照组）相比，接受利福平治疗的患者氟哌啶醇的AUC和半衰期减少了约50%，同时对照组和利福平组的预测AUC和半衰期的相应比率分别为0.6和0.4，表明氟哌啶醇与利福平的相互作用导致氟哌啶醇的药物暴露量减少约50%，此外，通过增加75%的氟哌啶醇剂量，可以使联合使用利福平的患者的药物暴露量与单独使用氟哌啶醇的对照组相当。4模型指导特殊人群用药大多数已上市的抗精神病药物在一些患者群体中仍未得到充分研究，例如肝肾功能损害人群、老年人、儿童和孕妇。因此，目前使用的给药方案可能无法确保这些患者的最佳疗效或最小毒性[24]。针对该类人群开发合适的给药方案所需的临床试验面临诸多挑战，并且在所有特殊患者群体中开展试验的成本非常高[25]。PBPK模型通过分析多个个体的药理学数据，并在人群水平上表征药物药代动力学和/或药效学，能够量化个体间的变异性，研究人群中观察到药物暴露或暴露-反应关系的差异，从而为个体化药物治疗提供理论基础[26-27]。不仅应对了特殊受试者群体数据匮乏的挑战，更为其虚拟药物评估体系的开发提供了量化建模支撑（见表1）。4.1 肝肾功能受损人群若研究药物和/或活性代谢产物主要经肾排泄，在肾功能不全不同分级的患者中需进行独立PK 研究，主要变化考量为肾小球滤过率（glomerular f iltration rate，GFR），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对GFR参数进行相应的修改，对应的公式为公式1：其中，CLr,obs 是肾脏清除率的观测值，fu是血浆蛋白未结合分数，GFR是肾小球滤过率，fGFR是用于被动肾脏消除的肾小球滤过率分数。如果肝代谢和/或排泄的量占原型药物或活性代谢产物清除量的相当大部分（大于所吸收药物的 20%）建议进行肝损害患者的PK研究，主要变化考量为清除率（clearance，CL），因此在进行建模时，需要在健康成人模型的基础上对CL参数进行相应的修改，对应的公式为公式2：其中CLspecific 定义为特殊人群的清除率，CLint 定义为内在清除率，V定义为肝脏体积，fcell定义为肝中的细胞内分数。Sun 等[28] 利用药物的理化性质和已发表的临床数据开发了奥氮平和沙米多芬在健康成人中的 PBPK 模型，并基于该模型预测了奥氮平与沙米多芬联合用药在肝功能损害受试者中的系统暴露。研究结果显示，与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害受试者的奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.2倍和1.5倍，AUC则分别增加了1.1倍和1.2 倍；对于中度肝功能损害受试者，给药后奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.5 倍和1.8倍，AUC 分别增加了1.5倍和1.9倍；而在重度肝功能损害受试者中，奥氮平和沙米多芬的Cmax分别增加了1.6 倍和2.1倍，AUC分别增加了1.6倍和2.3倍。基于这一模型，研究者调整了药物在肝损害人群中的用药剂量，指导临床合理用药。Ghoneim 等 [29] 应用 PBPK 模型预测氯氮平在肝肾功能受损的年轻和老年人群中的药动学特征。研究显示，与健康人群相比，轻度肝损害年轻人群的 CL降低了38%，导致Cmax增加了1.4倍，AUC0-t增 加了1.5倍；而在老年人群中，CL降低了48%，但只导致Cmax增加了1.1倍，AUC0-t增加了1.6倍；对于中度肝损害患者，年轻和老年人群的CL降低了65%。Cmax 分别增加了2.1倍和1.6倍，AUC分别增加了2.4倍和2.5倍。严重肝功能损害患者的氯氮平全身暴露量明显增加，在年轻和老年人群中 CL 降低了70%，Cmax分别增加了2.5倍和1.8倍，AUC0-t 分别增加了3.0倍和2.9倍。在肾损害人群中，中度和重度肾损害年轻患者CL降低了35%， Cmax 分别高出1.4倍和2.0倍，AUC分别提高了1.5 倍和1.7倍。同时，在中度和重度肾损害老年人群中，CL分别降低了48%和45%，Cmax分别高出1.2倍和1.1倍，基本未发生变化，而AUC分别增加了 1.7 倍和1.6 倍。因此，建议中、重度肝肾功能损害患者采用氯氮平减量方案。4.2 老年人在缺乏针对老年人群体（60岁以上）的精心设计的临床试验的情况下，PBPK模型可作为一种替代方法。对于老年人，假定随着年龄的增长，活性肾小管分泌过程与GFR成比例地减少，通过分析年龄相关的器官参数、血浆蛋白结合率及血细胞比容变化，可揭示药代/药效动力学的个体差异机制，为老年患者的剂量调整提供科学依据。为研究利培酮及其代谢物在老年人群中的药代动力学变化，Kneller等[30] 基于先前发表的临床数据验证开发了利培酮和9-羟基利培酮PBPK模型，以此来模拟年轻人群与老年人群的药动学情况，并将老年人群细分为年轻老年人（65 ~ 74岁）、中老年人（75 ~ 84岁）和最老年（85 ~ 100岁）。研究结果显示，Cmax会随着年龄的增长而增加，将年轻人群与最老年人群进行比较，利培酮在稳态时的 Cmax 增加了24% ~ 44%，活性代谢物的Cmax增加了 35% ~ 37%。与年轻人群相比，老年人群的预测 AUC变化最大，利培酮最多相差1.52倍，活性代谢物则最多相差1.39倍。与Cmax和AUC相反，PK 参数Tmax 并未随年龄增长而发生变化，利培酮及其活性代谢物均表现出这一趋势。因此，基于当前研究结果，在65岁以上的老年患者中，应考虑减少每日剂量，每日口服剂量通常需要降低50%以上。4.3 儿童使用 PBPK 方法实现从成人到儿童群体的外推，需要重点考虑几个方面因素的变化：解剖生理学参数、血浆蛋白结合、药物代谢酶、药物肾脏排泄[31]，基于此开发合适的剂量方案，降低儿童用药风险。在进行PBPK模型建模时，对于种间缩放使用的公式一般为公式3和公式4：其中，Pchild 为儿童血浆白蛋白浓度，Padult为成人血浆白蛋白浓度，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult 为成人血浆蛋白未结合分数。其中，CLGFR, adult 和 CLGFR, child 分别对应成人和儿童的药物肾小球滤过清除率，GFRadult和GFRchild 分别为成人和儿童的肾小球滤过率，fu, child为儿童血浆蛋白未结合分数，fu, adult为成人血浆蛋白未结合分数。Johnso 等[32]基于成人喹硫平的临床PK数据和儿童喹硫平速释制剂的临床PK数据开发了PBPK 模型，并应用于儿童喹硫平缓释制剂的预测。最终模型结果显示：对于喹硫平缓释制剂剂量方案，10 ~ 12 岁儿童的AUC为4 227 ng · mL-1 · h-1，高出成人 AUC 1.6 倍，其Cmax为523 g · L-1，高出成人2.1倍。但13 ~ 17岁年龄段的AUC与成人相当，仅高出1.2 倍，Cmax 则高出1.4倍。结合先前发表的群体药动学研究数据，成人、13 ~ 17岁儿童和10 ~ 12岁儿童服用缓释制剂后的相对暴露量与速释制剂相当，各年龄段的AUC和Cmax比值为0.98 ~ 1.14。郑亮等[33] 建立了奥氮平健康人群PBPK模型并外推至儿童人群。研究结果显示，奥氮平给药方案呈现显著年龄依赖性特征。成人患者（18岁以上）采用10 mg（qd）给药时，稳态血药浓度中位数可稳定维持在治疗窗内。针对发育阶段差异，青少年（12 ~ 18岁）需减量至每日7.5 mg，儿童（6 ~ 12岁）剂量应调整至每日5 mg方可达成等效暴露量。特别值得注意的是，学龄前儿童组（2 ~ 5岁）的剂量需实施50% ~ 75%的阶梯式减量策略。4.4 孕妇孕妇合理用药是医师和药师必须认真对待的临床问题，超说明书用药现象在孕妇中十分普遍,但出于伦理的考虑，能用于指导剂量调整的完整的药动学和药效学评价在孕妇中难以开展[34]。PBPK建模可以有效弥补招募受试者的困难，将孕龄相关的解剖生理学参数变化引入模型，并考虑fu和代谢系统的变化。孕妇的fu可在考虑了孕龄相关的血浆蛋白浓度变化后通过普通成人群体的值计算而得，见公式5：其中，KA为血浆蛋白和药物的结合常数，Cu为游离药物浓度，[P]为能提供结合位点的血浆蛋白浓度，在正常情况下，[P]与血浆蛋白浓度P基本相等。Mahdy 等[35] 建立了利培酮的孕妇PBPK模型，精确预测了利培酮在妊娠0 ~ 40周个体体内参数的变化。相比于0周的个体，40周个体的口服生物利用度由0.52下降到0.26，下降50%，总药物CL从 27.1 上升至43.8 L · h-1，升高1.6 倍。同时，模型结果还表明在妊娠期间，利培酮及其代谢物潘帕立酮的药物血清浓度均降低，代谢物潘帕立酮的Cmax由7.05 下降至5.03 mg · L-1，利培酮的Cmax未发生改变。这些结果表明，在妊娠期内，常规利培酮的使用剂量可能不足以确保有效浓度，需根据具体情况调整其使用剂量。Biesdorf等[36]开发了齐拉西酮的PBPK模型，并将其应用于孕妇群体。模拟涵盖了妊娠的第6、20和34周，分别对应孕早期、孕中期和孕晚期的情况，模拟剂量为每日两次40 mg的齐拉西酮。模拟结果显示，与未受孕人群相比，齐拉西酮在妊娠期的前3个月、后3个月以及孕晚期的未结合率分别增加了3%、12%和28%，同时内在清除率分别下降了6%、11%和20%。此外，与未受孕人群相比，孕中期和孕晚期个体的分布容积分别增加了12%和 24%。从孕晚期开始，Cmax值相应下降了10%。Zheng 等 [37] 首先开发了喹硫平、阿立哌唑和活性阿立哌唑代谢物脱氢阿立哌唑在成人体内的 PBPK 模型，并基于此模型外推至孕妇群体。结果显示，模型预测喹硫平在第1、2和3孕期的AUC分别下降了8.7%、35.0%和49.1%，阿立哌唑活性分子的AUC分别下降了12.6%、38.8%和60.9%。在大部分时间间隔内，喹硫平的第3孕期血浆浓度低于治疗范围的下限，而阿立哌唑则完全无法达到其有效浓度。基于 PBPK 模型的预测，建议在后两个孕期增加药物剂量。 5结语与展望在抗精神病药的早期研究中，通过简单的房室模型可以快速估算药物的消除半衰期等基本参数，从而初步了解药物在体内的停留时间。但传统方法对药物在体内复杂的生理过程的描述过于简化，没有充分考虑个体间生理差异对药物药动学的影响[38]。并且传统方法在预测抗精神病药物在特殊人群中的药动学行为时准确性也较差。相较于传统方法，PBPK模型可以根据个体的生理参数进行个性化的模拟[39]。通过 PBPK 模型模拟不同给药方案下药物 的体内过程，可以优化给药方案，提高治疗效果并减少不良反应，对于抗精神病药，这意味着可以更准确地预测不同个体患者药物的药动学行为。在精神疾病治疗中，患者常常同时服用多种药物，PBPK模型能够考虑DDI的复杂机制，模拟不同药物在体内的相互影响，预测联合用药时药物浓度的变化，而传统方法在这方面的预测能力较弱。作为系统药理学领域的前沿建模范式，PBPK技术通过整合药物分子特性与生物系统参数构建多尺度仿真平台，在人工智能与云计算技术的驱动下，可精准模拟化合物在人体内的时空分布特征。该技术已成功应用于新型递药系统开发、多病理状态下的剂量优化、复杂DDI网络解析和儿科/妊娠等特殊人群暴露量外推等方面。但随着模型的复杂化、缺乏可靠的临床数据以及药物的更新迭代，如何进一步拓展PBPK模型的应用依然存在挑战，需要研究人员通过跨学科协作构建高质量临床数据库，开379发模型动态更新机制，建立基于真实世界证据的验证体系，并融合人工智能技术提升模型的预测精度和适用范围。参考文献：[1] Hamina A, Taipale H, Lieslehto J, et al. 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