Chlorpromazine Hydrochloride

▲点击图片，了解详情 作者：黄仲平 随着社会的前进和生活质量的提升，人类的预期寿命在不断增长，老龄化的步伐也在加快，随之而来的是中枢神经系统（CNS）疾病的发病率也在逐步上升，如帕金森病和阿尔兹海默症等老年性疾病对人类的健康和生活质量构成了严重威胁。同时，生活节奏的加快和竞争的加剧带来了更大的精神压力，这导致了失眠和抑郁症等精神障碍的发病率急剧增加。 不断上升的患病数量为全球中枢神经类药物市场不断扩容，正在催化越来越多的CNS新药诞生。 遗忘得到减缓 对中国的阿尔茨海默症患者来说，2024年是个幸运年：年初，卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）登场；年末，礼来的多奈单抗（Donanemab）获批。不过这也意味着，仑卡奈单抗和多奈单抗将在中国市场产生正面碰撞，谁能更胜一筹？ 仑卡奈单抗针对早期阿尔兹海默症的Ⅲ期试验结果显示：接受治疗18个月后，仑卡奈单抗组和安慰剂组的临床痴呆评分总和（CDR-SB）评分分别为1.21和1.66。相较安慰剂组，仑卡奈单抗组CDR-SB评分低0.45，评分增速降低了27%。基于观察到的数据和外推至30个月的CDR-SB进行的斜率分析，接受仑卡奈单抗治疗25.5个月相当于安慰剂治疗18个月时的水平，这表明仑卡奈单抗可以延缓疾病进展达7.5个月。 多奈单抗的III期临床研究TRAILBLAZER-ALZ 2结果显示：与安慰剂组相比，接受多奈单抗治疗组患者的综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）评分下降速度减缓了35%，临床痴呆评定量表总和评分（CDR-SB）较安慰剂组下降速度减缓了36%，并且阿尔茨海默病合作研究日常生活活动量表（ADCS iADL）评分显示疾病进展速度延缓了40%。 单纯从数据上看，两者并没有特别显著的差异。 全球市场中，还有一款阿杜卡尼单抗（Aducanumab）于2021年6月获美国FDA批准上市。但阿杜卡尼单抗商业化表现远低于市场预期，2021年和2022年销售额仅有300万美元和480万美元。雪上加霜的是，多奈单抗在头对头试验中击败了阿杜卡尼单抗，几乎截断了其商业化前景。 阿杜卡尼单抗、仑卡奈单抗和多奈单抗临床数据对比， 来源：太平洋证券研报 这三款近年诞生的阿尔茨海默症新药均为Aβ单克隆抗体，使得以β-淀粉样蛋白斑块为靶点的治疗策略成为主流。 但这并不意味着这一路线就是绝对正确。 阿尔茨海默症的发病机制复杂，至今仍未完全破译具体机制。目前致病机制主要存在三大主流假说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说和胆碱能假说。三大假说均出现了多条针对性的技术路线。 据统计，全球阿尔兹海默病在研新药超600款，多路线正在齐头并进。 Remternetug是礼来的一款给药方式灵活的靶向N3pG淀粉样蛋白亚型的抗体药物；ALZ-801是Alzheon研发的一款针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的口服小分子抑制剂；Galectin-3是TrueBinding研发的一种可溶性的β-半乳糖苷结合蛋白；Semorinemab是一种人源化的抗tau IgG4单克隆抗体，由基因泰克开发；Atuzaginstat是一款牙龈菌蛋白酶（gingipain）抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌毒性，降低细菌负荷，从而改善阿尔茨海默症进展；ATH-1017是一种小分子药物，旨在增强肝细胞生长因子在其受体MET上的活性，由Athira Pharma开发等等等等。 国内方面，2019年11月上海绿谷研发的甘露特纳获批上市，通化金马的1.1类新药AChE抑制剂琥珀八氢氨吖啶已提交NDA。 除此之外，国内自研生物创新药和化学创新药多数尚处于早期临床阶段，研发靶点也呈现多样化态势，并且出现了中药产品。恒瑞医药的国产Aβ单抗SHR-1707处于Ib期临床；先声药业从Vivoryon Therapeutics引进的一种靶向神经毒性淀粉样蛋白N3pE(pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂处于临床Ⅱb期；康弘药业的6.1类中药创新药KH110（五加益智颗粒）处于临床Ⅱ期；悦康药业的中药1.1类新药复方银杏叶片进入NDA阶段...... 尽管在研发方面，各种路线都在十分努力地证明自己，但从临床试验数据中我们也看到，这些都不是治疗阿尔兹海默症真正有效的药物。道路总是曲折的，随着越来越多的新药上市，曙光似乎就在眼前。 颤抖得到减轻 帕金森病是继阿尔茨海默症后第二常见的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，以及纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变为显著特征。 临床主要表现为震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状。流行病学调查研究显示欧美国家60岁以上帕金森病患病率达到1%，80岁以上超过4%，我国65岁以上人群患病率为1.7%。 迄今为止，帕金森病的治疗仅能改善症状，无法阻止病情发展。 由于目前帕金森病发病机制并不明确，因此对帕金森病研发也存在多种技术路线之争，主要包括对症治疗（ST）路线和疾病修饰疗法（DMT）路线。 全球范围内，帕金森病在研管线阶段及靶点分类， 来源：太平洋证券研报 从靶点分类看，对症治疗（ST）仍以多巴胺能靶点为主，目前有多个在研处于III期阶段，其中艾伯维开发的ABBV-951（foslevodopa/foscarbidopa）和Cerevel开发的Tavapadon关注度较高。 ABBV-951是一款左旋多巴和卡比多巴前体药物，可显著改善晚期帕金森病患者的运动并发症，已于2024年10月获美国FDA批准上市，是首款基于左旋多巴的24小时皮下连续输注疗法；Tavapadon为一款高选择性D1/D5受体部分激动剂，有潜力成为早期帕金森病单药治疗和晚期帕金森病辅助治疗药物。 随着对帕金森病发病机制的深入研究，疾病修饰疗法（DMT）逐渐成为近年来新药研发的热点。其中也存在多种不同方向技术路线，包括的对热门靶点α-突触核蛋白（α-syn）的研究，以及细胞疗法、肠道菌群疗法、GLP-1受体激动剂等。 Buntanetap是Annovis Bio开发的一种可阻断mRNA翻译表达神经毒性蛋白的小分子抑制剂；IKT-148009是一种小分子c-Abl激酶抑制剂，可降低c-Abl激酶的活性；Lu AF82422是一种靶向α-syn C末端的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体；BIIB122是Denali开发的一款小分子LRRK2激酶抑制剂...... 国内方面，目前已有多款创新制剂上市，以及超21款帕金森病在研新药物。其中以跃赛生物的干细胞技术和恒瑞医药的双基因药物最为受关注。 跃赛生物自主研发针对帕金森病的iPSC来源细胞药物产品UX-DA001注射液（人中脑多巴胺能神经前体细胞注射液）获得CDE的临床试验默示许可，成功进入临床试验阶段，这一突破标志着国内在神经退行性疾病治疗领域的一项重要进展。 RGL-193是恒瑞医药自主研发的一款候选双基因AAV治疗药物，采用立体定向技术注入患者脑内，提高左旋多巴的转化效率，目前已完成首例患者给药。 从市场规模看，目前国内帕金森病仅30余亿元，对标发达国家，渗透率有非常大的增长空间。随着人口老龄化程度持续加深，帕金森病患者人数将快速增加，具有明确疗效的新药不断获批，市场规模或将迎来大规模跃升。 新机制药物接二连三诞生 在治疗手段上，与肿瘤、自身免疫性疾病等相比，CNS领域药物研发进度缓慢。但如上文所述，阿尔茨海默病、帕金森病等领域近年来逐渐出现新机制药物获批，研发困境逐步反转，精神分裂症、抑郁症、偏头痛、失眠等领域都迎来或正在迎来诸多突破性进展。 精神分裂症方面，新机制药物KarXT于2024年9月成功获得美国FDA批准，标志着精神分裂症治疗正式进入“后多巴胺”时代。KarXT是继20世纪50年代初第一代抗精神病药氯丙嗪诞生后，70年来首款采用全新作用机制的抗精神病药物。 KarXT最初由Karuna研发，制药巨头BMS看到了这款药物的潜力，于2023年底以140亿美元价格收购Karuna，再鼎医药拥有KarXT的大中华区权益，并正在参与其多个全球临床研究。 抑郁症方面，近年来同样有所突破，临床上有探索新机制和在传统分子上进行再开发的策略。这其中，来自国内制药企业绿叶制药的托鲁地文拉法辛的获批，创造了国产创新药在抑郁症治疗领域取得的里程碑式的“零”的突破。 新机制的探索路径上，针对单胺通路，COMPASS Pathways开发了针对受体的激动剂COMP360；NMDA拮抗剂带代表药物有安非他酮和右美沙芬的复方制剂Auvelity等。 失眠治疗药物方面，新靶点药物上市速度正在加快，成功开发的有食欲素受体拮抗剂和GABAA正向调节剂。食欲素受体拮抗剂代表药物有默沙东的苏沃雷生，Idorsia的Daridorexant；GABAA正向调节剂代表药物有京新药业的地达西尼，于2023年国内获批上市，服用后平均睡眠时间均可延长，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据。 结语 由于中枢神经系统不具有再生能力，加之对神经元运作的机制了解并不全面，这也造成了中枢系统疾病新药研发的难度。但自2022年起，CNS领域新机制研发药物日臻成熟，引起了MNC的强烈关注，开始逐步加码CNS领域的收购和BD，除上文提到的BMS收购Karuna外，辉瑞、艾伯维、默沙东等均现大额并购案，眼见着CNS领域的一场争夺战即将打响。国内布局了CNS研发的药企，如翰森制药、绿叶制药或许有望乘风而上。后续发展如何，贝壳社还将持续关注。 参考资料： 1、各大上市公司官网、公告、年报等 2、太平洋证券、招商证券、智银资本等研报 3、《CNS的冰与火之歌》，氨基观察，2024-12-25 4、《每4周注射一次！礼来阿尔茨海默病新药在国内获批》，人民日报，2024-12-18 5、《全国首款！全球第二款!保税区域生物医药产业又传喜报》，上观，2024-12-25 关于贝壳社 贝壳社是国内领先的医健创新创业服务平台，为医健创业者提供全路径创业服务。通过产业空间运营、创业教育、投资孵化、数字化赋能、企业价值增长等服务体系，给医健创业企业提供产业空间、人才战略培养、投融资、产业生态资源、数字化转型等服务。同时，贝壳社布局澳洲，帮助国内生物医药企业加速走向海外；成立“泰格-泰珑-贝壳社企业经营服务中心”为企业成长提供全生命周期的增值服务，提高企业运营效率，加快企业成长发展。我们深度链接政府、科研院所、临床机构、投资机构、第三方服务商、CXO等行业资源，致力于赋能医疗健康创业公司成长，推动创新技术造福人类生命健康。 往 期 推 荐 1 越来越多Biotech发起“独立宣言” 2 多抗：下一个大药发展趋势 _ 3 围猎60亿美元大药 _ *声明：本文仅为作者观点，不构成任何投资建议，且非治疗方案推荐。 投稿请添加小助手：bioclub666

ChenFJMU内容团队编辑（原创） 思语湖畔Quote I don’t stop when I’m tired. I stop when I’m done. — DavidGoggins 非炎性细胞凋亡通过激活caspase-3裂解GSDME转化为炎性焦亡，这一过程可以作为一种有效的治疗策略。因此，一种选择性强效的活化caspase-3诱导剂在基于热解法的癌症治疗中起着至关重要的作用。该课题组将叠氮修饰的THP-1（人白血病细胞）巨噬细胞膜（TCM）与可瞬时表达水疱性口炎病毒g蛋白（VSVG）的pMD2.G质粒修饰的HEK293T（人胚胎肾细胞）细胞膜（VCM）共挤压制备多功能囊泡（HnV）。将二苯并环辛基（DBCO）修饰的四氨基苯卟啉（DBCO- TAPP）通过点击化学反应嵌入多功能囊泡HnV中，成功制备了用于PDT的人细胞膜囊泡纳米平台（HCNP）设计了一种基于人细胞膜囊泡的纳米平台（HCNP），用于光动力治疗（PDT）。结果表明，HCNP在激光照射下通过产生活性氧（ROS）有效地破坏细胞的线粒体功能；同时，GSDME被活化的caspase-3切割，促进肺癌细胞的焦亡。该研究提出了一种基于光激活PDT诱导焦亡的有效干预策略。 相关研究成果“Bioinspired Nano-Photosensitizer-Activated Caspase-3/GSDME Pathway Induces Pyroptosis in Lung Cancer Cells”发表在期刊Advanced Healthcare Materials。 Results 一、HCNP的制备与表征 N-叠氮基乙酰基氨基半乳糖（Ac4GalNAz）是一种广泛应用于叠氮化物修饰的糖，可作为生物正交化学的化学探针，一旦进入细胞，就被代谢成N-叠氮酰基半乳糖胺（GalNAz），然后整合成糖蛋白和其他生物分子。在本研究中，将THP-1细胞用Ac4GalNAz处理48 h，制备叠氮化物修饰的细胞膜，用于后续的生物正交反应。Ac4GalNAz对的浓度对THP-1细胞具有影响，高浓度下具有毒性，低浓度对THP-1细胞的毒性较小（图a）。流式细胞术检测巨噬细胞膜上叠氮基团的成功表达。如图b所示，叠氮化物与DBCO-Cy5.5发生点击反应后，THP-1细胞表面发出红色荧光，表明叠氮化物成功修饰到THP-1细胞膜上。G质粒免疫荧光染色显示，VSVG蛋白在HEK293T细胞膜上清晰表达（图c）。 为了将TCM与VCM结合形成多功能囊泡，将TCM和VCM的混合膜经过一系列挤压融合形成人细胞膜锚定纳米囊泡（HnV）。如图d所示，HCNP、DBCO-TAPP和游离TAPP的光谱相似，说明TAPP成功接枝到HnV上。同时，为了提供细胞膜囊泡载体功能依赖于亲本细胞的充分证据，通过蛋白凝胶电泳进一步证实HCNP是否成功保留了亲本细胞的功能蛋白；如图e所示，TCM和VCM的总蛋白谱在HnV和HCNP的全蛋白谱上得到了很好的保存，说明制备的HCNP成功地保存了两种亲本细胞膜蛋白。Western blotting还分析了细胞膜特异性蛋白整合素𝛽1、整合素𝛼4和VSVG，这些蛋白在HCNP中保留得很好（图f）。TEM观察HCNP的形貌，结构为球形（图g）。DLS和NTA分别测定了HCNP的粒径和浓度分布。结果表明，HCNP的平均直径约为200 nm（图h，i）。此外，多分散性指数表明HCNP具有良好的尺寸均匀性（图h）。 二、细胞膜锚定光敏剂的实验研究 为了探索细胞摄取机制，进一步研究HCNP在H1299细胞（人非小细胞肺癌细胞）细胞膜上的锚定作用。用相应的抑制剂对细胞进行预处理，以延缓特定的摄取机制。在没有抑制剂的情况下，细胞摄取被用作对照。阿米洛利是一种已知的巨噬细胞抑制剂，通过抑制Na/H交换而起作用，导致细胞内酸化为了研究巨噬细胞在细胞摄取中的作用，用Amiloride预处理细胞。结果表明，HCNP的吸收不受影响。Dynasore是一种GTPase动力蛋白抑制剂，可用于抑制动力依赖途径结果表明，Dynasore对H1299细胞中HCNP的摄取无明显抑制作用。氯丙嗪是一种阳离子两亲性分子，通过阻断网格蛋白的分解和受体的再循环来抑制网格蛋白介导的内吞作用与Amiloride和Dynasore处理的结果相似，HCNP的吸收没有受到影响。综上所述，共聚焦激光扫描显微镜结果显示，当内吞噬途径被阻断时，用3,3'-二十八环氧碳青高氯酸盐（DiO）标记的HCNP处理的细胞仍然有大量的绿色荧光，其荧光定量分析结果一致（图a，b）。此外，我们利用CellMask Deep Red荧光标记HCNP，并用流式细胞术进行定量分析，分析H1299细胞通过不同的内吞途径摄取HCNP，如图c、d所示。这些结果进一步证实了HCNP通过膜融合进入细胞。这表明可能涉及HCNP的其他摄取机制，例如通过VSVG与H1299细胞膜直接融合，这类似于包膜病毒进入细胞。 值得注意的是，一些包膜病毒主要通过膜融合进入细胞随后，CLSM进一步证实了HCNP的膜融合途径。用DiO（绿色）探针对HCNP进行染色，用Cellmask（红色）对H1299细胞膜进行染色。CLSM进一步证实了HCNP的膜锚定能力。如图e所示，非HCNP的绿色荧光明显定位于细胞质而不是质膜，表明其膜靶向能力较差。而在HCNP处理的H1299细胞中，大部分绿色荧光与细胞膜跟踪器的红色荧光共定位良好，说明VSVG锚定在H1299细胞的质膜上具有重要意义。荧光强度光谱分析也显示出突出的荧光共定位，这可归因于VSVG增强的质膜融合行为。总而言之，它可以结论：HCNP可能是有效的膜靶向给药。 三、体外分析显示肺癌细胞死亡增加 基于细胞膜锚定光敏剂可用于高效光动力治疗实验的事实，我们研究了HCNP诱导肺癌细胞的活力。首先，采用Annexin V-FITC/PI双染色法联合流式细胞术分析H1299细胞的存活率，结果表明，单独激光照射和HCNP不光照处理的细胞存活率均未明显下降。而激光照射下的HCNP显著降低了细胞活力（图a）。此外，根据试剂说明书，进行细胞活力/细胞毒性试验，检测不同处理后H1299细胞的细胞活力。绿色表示活细胞，红色表示死细胞。结果显示，“HCNP + L”处理的H1299细胞中，红色荧光细胞显著增加，绿色荧光细胞最少，这与流式细胞术结果一致（图b）。此外，3-（4,5 -二甲基噻唑-2-基）- 2,5 -二苯基溴化四唑（MTT）实验在PDT下测定细胞活力方面也显示出类似的趋势（图c）。细胞死亡率随激光照射时间和光敏剂剂量的增加而增加。值得注意的是，单独长时间的激光照射和HCNP暗细胞毒性可以忽略不计（图d，e）。 四、线粒体功能障碍 在激光照射下，光敏剂TAPP产生单线态氧（1O2），直接氧化并损伤肿瘤细胞。在体外，我们对PDT过程中H1299细胞产生的特异性ROS进行了表征，以阐明其诱导抗肿瘤活性的可能机制。首先，借助ROS指示剂（DCFH-DA）研究细胞内ROS的生成，其中无荧光的DCFH-DA可以通过与ROS反应转化为发出绿色荧光的DCF。HCNP处理的细胞ROS水平在黑暗中可以忽略不计，但在660 nm照射下（照射功率和时间分别为1.4 W/cm2,5 min）；绿色荧光在细胞内均匀可见（图a）。JC-1线粒体膜电位检测试剂盒进一步评价了不同处理后H1299细胞的线粒体功能，JC-1通常在正常线粒体膜上形成聚集体（J聚集体）时显示为红色荧光，在功能受损的线粒体膜上形成单体（J单体）时显示为绿色荧光。结果显示，HCNP处理后的细胞呈现出与“Control”组和“Control + L”组相似的红色荧光，与之形成鲜明对比的是，“HCNP + L”的细胞红色荧光明显减弱，绿色荧光明显增强（图b），说明“HCNP + L”由于膜靶向性的细胞内ROS生成而导致线粒体损伤。同时，通过流式细胞术定量分析线粒体损伤，从图c的流式细胞术数据可以看出，“HCNP + L”处理组细胞群中红色荧光向绿色荧光偏移最明显，说明线粒体损伤最严重。综上所述，膜锚定PDT通过线粒体途径发挥抗肿瘤作用。 五、HCNP通过GSDME诱导焦亡 本实验中值得注意的是，“HCNP + L”处理H1299细胞时，死细胞的质膜被吹出大气泡，整个细胞肿胀，细胞核完整，这是焦亡细胞的形态学特征，而HCNP处理组的细胞形态在没有照射的情况下没有变化（图a）。同时，通过乳酸脱氢酶（LDH）的释放来评估细胞膜完整性的损失。如图b所示，“HCNP+ L”处理的细胞LDH含量最高。虽然在膜靶向PDT下可以看到肿瘤细胞焦亡，但具体机制还需要在遗传水平上进一步研究，并结合上述膜靶向PDT通过线粒体途径杀伤肿瘤的结果。此外，焦亡是一种由GSDM蛋白家族介导的炎性细胞死亡，其中GSDME属于焦亡的执行蛋白，介导的焦亡与线粒体途径密切相关。为了确定这种焦亡机制，采用western blotting检测不同处理的H1299细胞中GSDME和caspase-3的表达水平。图c-e的结果显示，与未处理的细胞相比，在黑暗条件下培养的细胞中，GSDME和cleaved caspase-3的表达没有显著变化（对照）。然而，在光照下，HCNP处理的细胞中N-GSDME和cleaved caspase-3的蛋白表达显著增加，表明膜靶向PDT有效激活了caspase-3并裂解了GSDME。综上所述，膜锚定PDT可以通过焦亡途径诱导细胞死亡。 六、体内抗肿瘤作用 将H1299荷瘤小鼠随机分为4组：PBS组、PBS + L组、HCNP组、HCNP + L组。如图b所示，“HCNP +L”组肿瘤抑制明显，肿瘤完全消退。与PBS组相比，HCNP和“PBS + L”单独对肿瘤生长无影响。这些结果与肿瘤形态学图像（图c）、肿瘤生长曲线（图d）和小鼠在治疗过程中的形态学图像（图e）一致，说明HCNP在光照下具有良好的抗肿瘤能力。并对HCNP的安全性进行了评价。如图a所示，在给药13天内，HCNP处理组小鼠的体重没有明显下降。此外，对肿瘤组织进行H&E、Ki67和TUNEL染色分析。如图f所示，H&E染色证实“HCNP + L”治疗后肿瘤广泛坏死。Ki67染色显示“HCNP + L”组中Ki67阳性的肿瘤组织最少。此外，TUNEL分析显示，与其他组相比，“HCNP + L”处理显著诱导肿瘤组织凋亡，以绿色荧光表示。综上所述，体内实验结果表明，激光照射下HCNP不仅具有良好的生物相容性，而且具有良好的抗肺癌生长作用。 Conclusions 制备了一种细胞膜锚定光敏剂，在激光照射下在肺癌细胞中产生大量ROS，导致线粒体损伤，进一步激活caspase-3将GSDME裂解为N-GSDME，最终实现肺癌细胞的焦亡。这与以往报道的其他凋亡通路介导的抗肿瘤作用有明显不同，为癌症治疗提供了新的见解，也为抗肺癌药物的开发提供了新的理论基础。焦亡是一种新兴的PCD，它可以重塑肿瘤微环境，激发抗肿瘤免疫，从而成为肺癌的有效治疗方法，提高细胞凋亡逃逸肿瘤的满意治疗效果。生物激发纳米光敏剂可诱导肺癌细胞焦亡，证明焦亡途径也可能在光动力消融癌细胞中发挥重要作用，具有较好的临床应用潜力。在未来，我们还将更全面地探索这种焦亡模式联合免疫治疗抑制肿瘤恶性进展的机制和作用。 拓展：细胞凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡（ChenFJMU） t 细胞凋亡，是第一种被发现的调节性细胞死亡形式，由细胞内 caspase-3 和 caspase-7 进行，它们裂解不同的细胞内底物，导致细胞收缩、染色质碎裂、膜起泡并分解成称为凋亡小体的膜包裹囊泡。 坏死性凋亡，是一种受 RIPK3 介导的蛋白磷酸化控制的受调节坏死性细胞死亡形式。 焦亡，是一种细胞膜 Gasdermin 家族蛋白形成孔道，导致细胞内容物释放和细胞破裂的细胞死亡方式。炎性小体和 GasderminD (GSDMD) 在焦亡中起着关键作用。炎性小体是一种由多种细胞因子和炎症相关受体组成的蛋白质复合物，它可以被病原体相关分子模式 (PAMPs) 或损伤相关分子模式 (DAMPs) 激活，进而募集 caspase-1，引发细胞焦亡。GSDMD是焦亡的关键执行蛋白。GSDMD 被 caspase-1 裂解后，可以形成孔道，导致细胞内容物释放和细胞破裂。GSDMD 孔道可以导致细胞内离子梯度崩溃，水分涌入细胞，最终导致细胞肿胀和破裂。GSDMD 孔道还可以释放大量的促炎 DAMPs，例如 IL-1β 和 IL-18，引发炎症反应。 铁死亡，是一种由铁依赖性脂质过氧化引发的细胞死亡方式。与焦亡和细胞凋亡不同，铁死亡不涉及 caspase 的激活，而是通过脂质过氧化直接损伤细胞膜，导致细胞死亡。 编辑：虞娇娇 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU 原文链接： https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/adhm.202401616 （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）