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同写意20周年大会：中国医药创新未来之路！“意”同创新，穿越周期，赢取未来。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！ 有人说，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。 但实际上，过去五年，FDA批准的新药仍以小分子化学药为主，2019-2023年占比分别为65%、62%、56%、46%、55%。 小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在大分子药物的快速发展浪潮中稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中，小分子药物，尤其是近年来异军突起的长效注射小分子，正展现出前所未有的活力与潜力。 传统观点认为，抗体药的代谢速率较慢，注射后可以实现两周、一个月、甚至两三个月的疗效，而小分子代谢快速，半衰期低于一天，一周之内就会从体内清除，不适用于长效注射。 事实也确实如此，市场上一共有3000多种小分子药物，而长效注射的小分子不超过30种。 很多小分子药物根据口服的需要开发，设计代谢快速，看上去并不适宜开发为长效注射。但自吉利德的长效HIV疗法开始，长效剂型的风便来了。 5月初，长效奥氮平精神分裂三期临床成功，梯瓦股价大涨13%；艾伯维也被这种长效注射技术所吸引。 本质上，这向我们展示了一个简单而深刻的道理：一个理想的治疗应该能够提供低频给药并保持续暴露量，以提高患者的依从性。而这正是长效小分子药物正在探索与实现的未来方向。 1 小分子药物的“进化” 众所周知，在单抗、双抗、ADC等大分子药物大行其道的背景下，曾经的王者小分子药物“日渐式微”。甚至不免让人发出疑问，有着超过百年历史的小分子药物会不会逐渐被取代？ 实际情况却是，小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在大分子药物的快速发展浪潮中稳居半壁江山。过去五年，FDA批准的新药仍以小分子化学药为主，2019-2023年占比分别为65%、62%、56%、46%、55%。 当然，抗体这种大分子药物，半衰期非常长，从几天到几十天不等，因此这类药物的注射时间一般是数周一次，而我们日常接触的小分子药物，半衰期非常短，只有数小时，所以这类药物我们一般是一日口服三次或一日一次。 如何提高半衰期成了小分子药物研发的重要方向。药物化学家选择候选药物时，通常会提出以下问题：分子的消除途径是什么？分子的代谢产物是什么？分子是否有机会形成活性代谢物？这些代谢物有靶向或非靶向活性吗？ 因为，任何化合物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学、安全性和有效性。这也是药物设计解决方案的机会。 在这一背景下，改善FIC药物特性的BIC设计策略为患者带来了价值。比如，通过对FIC药物硝苯地平的药物特性进行优化，设计出BIC的钙通道阻滞剂氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容积而不对清除率产生不利影响，创造了一个适合每天一次给药的分子，提高了依从性，并提供了更好的血压控制和更少的不良事件。  在过去的几十年里，人们对分子特性的理解和在设计中纳入相关原则方面已经取得了实质性的进展。 这也让不少人认为，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。实际恰恰相反，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步同时也为创新小分子药物开辟更多的机会。比如近两年火热的分子胶、PROTAC技术，直击小分子药物耐药性和不可成药靶点这两大痛点。 当然，小分子药物的进化，也不止是依靠这种尚处在证明自身实力的革命性技术，吉利德的长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir，已经打破了外界对于小分子药物不适宜开发长效注射的固有认知，让市场看到了长效注射小分子药物的潜力。 2 从长效HIV疗法说起 早两年，lenacapavir便被视为小分子药物的开发经典案例，得到了众多药物专家的肯定。 目前针对HIV的标准疗法是“鸡尾酒疗法”，即患者通过服用3种或3种以上的抗病毒药物组合，来抑制HIV病毒在体内的复制。 虽然该疗法成效显著，但艾滋病之外的其他副作用、耐药问题也逐渐显露。更重要的是，长效制剂才是接近治愈目标的全新途径。 基于此，吉利德开发出临床靶向HIV衣壳蛋白的长效小分子lenacapavir。 说到lenacapavir，就要先讲一讲它的靶点，HIV衣壳蛋白，它就像鸡蛋壳一样，保护着衣壳内部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒复制的过程中，衣壳还会与宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，影响复制过程。 因此，靶向衣壳进行药物开发，一直都是研发人员探索的重要方向。吉利德早在2006年就开始了这方面的研究，然而与其它HIV靶点不同，衣壳蛋白不是一个蛋白酶，它没有酶的活性。而且，在病毒体内，衣壳蛋白单体的水平很高，想要抑制它功能的小分子药物，往往达不到足够的浓度来显示出显著的效果。 2010年，辉瑞的研发人员曾通过一项研究，展示了其开发的衣壳抑制剂与衣壳蛋白单体结合的晶体结构模型。虽然这一候选化合物的效力不高，但证明了靶向衣壳的可行性。 简单来说，就是想办法抑制衣壳蛋白介导的蛋白之间的相互作用，进而扰乱衣壳功能和HIV的复制过程。 吉利德的研发团队也基于这一思路，进行了分子筛选。但他们发现，很难找到抑制衣壳组装的抑制剂，加快衣壳组装的候选化合物反而产生了更好的效果。lenacapavir通过与衣壳蛋白单体结合，不但加快了病毒衣壳的组装，而且让生成的衣壳成为功能失常的残次品。 不同于蛋白酶或逆转录酶抑制剂，lenacapavir不仅有全新的机制，分子结构方面也令人惊叹，分子量为968.28，含有10个氟原子，结构比较复杂。 如此复杂的小分子是如何得来的，吉利德至今并未公开。但这种改造，已经解决了开发长效HIV疗法的另一个难点，避免药物被肝脏清除。也就是说，lenacapavir拥有很长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后为8至12周。 在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说，达到了只需6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。 不只是针对多重耐药，也不只是长效注射剂型，在今年的机会性感染大会上，吉利德和默沙东宣布了长效HIV口服组合疗法islatravir和lenacapavir的2期临床试验最新结果。在24周时，该组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。 因此，研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。 3 起风了 随着科学的进步，新药的不断涌现，HIV感染也随之由致死性疾病转变为可防可控的慢性病。但在漫长的疾病管理过程中，患者的需求也发生着改变。如何降低长期服药所带来的副作用及药物相互作用，提高患者的依从性、生存质量，已成为新的治疗需求。 事实上，不只是HIV患者，所有患者都渴望疗效更好、依从性更佳的治疗选择。 更多的长效小分子药物，需要借用高端给药技术的赋能，利用可生物降解高分子材料，才能实现缓释控释的效果，达到几周甚至几个月的长期疗效。比如，强生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，进行修饰并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，实现长达一到三个月的持久疗效，治疗非典型精神失常。 抗精神病药长效针剂作为一种给药方式，能显著改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。并且，已有研究显示，精神病患者使用长效针剂与口服药相比再入院率、复发率和停药率都会更低。因此，这也是一大研发热点。 5月8日，梯瓦与Medincell宣布每月一次皮下给药TEV-749治疗精神分裂三期临床获得成功，研究达到PANSS主要终点，安全性良好，没有注射后谵妄镇静综合征（PDSS）副作用。 消息公布后，梯瓦股价大涨12.83%。 核心原因在于，奥氮平是一种非典型抗精神病药物，早在1996年就被FDA批准用于治疗精神分裂症；2009年FDA批准了长效奥氮平注射剂（1月制剂）ZYPREXA RELPREVV。但由于其会引起PDSS，所以在美国，因安全性问题使用有限。 而Medincell表示，TEV-749可能是第一个具有良好安全性的长效奥氮平。其采用Medincell的BEPO技术平台，制剂中含有PEG/PLA聚合物，生物相容性溶剂，小分子活性药物，皮下注射会形成几毫米的聚合沉积物，达到控释目的。最重要的是，其在临床中，安全性表现更佳，没有观察到PDSS副作用。 如同YTE技术给自免等慢病抗体药物带来系统性的迭代机会，Medincell的BEPO技术也给传统小分子药物带来迭代的机会。 基于BEPO技术平台，Medincell已经上市一款药物，是与梯瓦合作的Uzedy（长效利培酮），可以实现Risperidone每个月或两个月给药一次。梯瓦预计2024年Uzedy的收入将达到8000万美元。 这种长效注射技术也吸引了大药企艾伯维。4月16日，艾伯维宣布与Medincell达成合作协议，利用后者的长效技术平台开发6款不同适应症的药物。为此，艾伯维将支付3500万美元预付款，里程碑金额高达19亿美元，以及中个位数至低双位数比例的销售分成。 显然，随着人类对疾病认识的深入，长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力，正在被认知。而除了针对顺应性较差的患者群体，在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中，也开始逐渐起风。 比如5月，强生公布其在研膀胱内靶向释放疗法TAR-210用于治疗非肌层浸润性膀胱癌患者的1期试验积极结果。这种长效小分子疗法，在31例患者可进行疗效评估，完全缓解率达到90%。 当然，长效给药制剂也面临一些技术挑战，比如，如何确定剂量大小和释放持续时间，这与药物效力和注射量限制有关；再比如，在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性的管理。 但正如前文所说，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步，正在开创小分子药物的全新格局。如今，无疑是探索与开发创新小分子药物的最佳时机，一个充满可能的时代已经到来。 近期直播推荐:

作者｜文心  CNS疾病是公认的药物治疗贡献度最低和临床未满足需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，20年内，CNS疾病将成为第二致死源。 虽然中枢神经系统疾病（CNS）领域的患病人数并不亚于肿瘤及心血管疾病，然而，中枢神经系统药物研发成功率仅为6%，不足其他药物研发成功率的一半。  在21世纪，政府主导的资助为CNS药物重新发展起来悄悄的积蓄着力量。据统计，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入80多亿美元进行神经学研究，是90年代的近10倍。在至少最近五年，CNS的交易活动一直在增加，并且没有减弱的迹象，这种趋势不仅在绝对意义上呈上升趋势，而且相对于其他治疗领域也是如此。 目前全球已经有一些嗅觉灵敏的biotech公司开始进入中枢神经系统（CNS）领域。比如，在5月13日，武田宣布与AC Immune就针对Aβ的疫苗产品ACI-24.060，达成了一项高达22亿美元的全球独家选择权和许可协议。同一天，艾伯维和Gilgamesh宣布达成一项超20亿美元的合作和许可选择协议，以开发下一代精神疾病疗法。 本文，就让我们一起来了解CNS领域的前世今生、市场需求、研发痛点、国内外现状、市场前景与研发现状。   01   CNS领域的前世今生 1895年，Ehrlich博士在研究染料时意外发现了“血脑屏障”现象。五年后，“血脑屏障”这一概念被正式提出，并进入了验证阶段。经过近20年的研究，对于脑部和外周组织间存在血脑屏障这一事实得到了广泛认可。只是，当时尚未有人知道形成该屏障的原因。时间进入20世纪60年代，随着电子显微镜出现，人类得以观察血脑屏障这一现象。日后，血脑屏障的发现和研究，让入脑药物的开发有了可能。 在1980年代之前，CNS药物的发现具有偶然性。在1980年代至1990年代，由于受体理论和分子结构分析技术的进步，在精神疾病领域取得了一些进展，尤其是在抑郁症方面。 然而，在1990年代至2000年代，CNS药物领域并没有取得重大的实质性进展。原因是缺乏对疾病机制的认识，导致开发的药物只能缓解临床症状，无法治愈疾病的根本原因。例如，阿尔茨海默病领域的Aricept只能对症治疗，帕金森病领域的Levodopa只是多巴胺替代物，其他CNS疾病也是类似情况。在此期间，许多临床试验以失败告终，辉瑞、礼来、阿斯利康等大型药厂削减了对CNS药物的投资，甚至退出了这个领域，这是CNS药物开发的最低谷时期。 在21世纪，政府主导的资助为CNS药物的发展提供了动力。据统计，美国国立卫生研究院（NIH）在21世纪投入了80多亿美元用于神经学研究，是90年代的近10倍。NIH的资金增长极大地促进了对基础神经科学的理解扩展，这是其他治疗领域所没有的增长。 CNS疾病给患者和社会带来了巨大的负担，需求仍然未得到满足。随着政府支持、风险投资和新技术的共同作用，CNS药物领域开始进入收获期。与肿瘤药物领域相比，CNS药物领域的竞争相对较少，存在较多的空白点，这也意味着在CNS药物项目上更容易取得创新突破，并为投资者带来超额收益的机会。 在2009年至2018年的风险投资和首次公开募股中，美国神经病学公司仅次于癌症公司。辉瑞、诺华、强生、大冢等大公司也重新回到CNS领域，设立风险基金，广泛投资该领域的生物科技公司，这些公司往往具有原创性的新疗法。 CNS领域的交易活动至少在过去五年内一直在增加，并且没有减弱的迹象。不仅从绝对意义上呈上升趋势，相对于其他治疗领域也是如此。从2012年到2016年的五年间，CNS药物的投资额比前五年增长了10亿美元，增速超过整个风险投资领域的33%。 技术进步也是推动CNS领域发展的重要因素。一系列创新技术正在扩展到CNS领域，可能促进多种疗法的开发，包括RNA技术、腺相关病毒基因治疗和CRISPR。 在2010年至2019年的十年间，FDA共批准了45种CNS药物上市，其中以多发性硬化症、偏头痛、精神分裂症、癫痫和抑郁症为主，合计占比超过50%。 通过以上多种因素的分析，许多企业坚信当前CNS药物开发已经进入一个新的阶段。   02   CNS领域的市场需求 进入21世纪，全球人口年龄结构已逐渐呈现倒金字塔形态，尤其在发达国家，中枢神经系统（CNS）疾病已成为重大卫生和社会挑战。随着人口老龄化、生活水平提高和饮食习惯变化，CNS疾病的用药比重逐年攀升，阿尔茨海默症（AD）和肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）等成为药物治疗贡献度最低且临床需求最高的疾病领域之一。据WHO预测，未来20年内，CNS疾病有望成为第二大致死源。 图1 大多数中枢神经系统疾病患病人数不亚于肿瘤及心血管疾病患者，药物市场空间足够大。但以FDA批准的药物、药物有效性角度看，仍存在大量未满足的临床需求。Japan Health Sciences Foundation通过调查研究发现，多数中枢神经系统疾病的临床有效性不足，存在大量未满足临床需求。 然而，与肿瘤、自身免疫性疾病等领域相比，CNS领域的药物研发进展显得相对缓慢。以阿尔茨海默病和帕金森病为例，现有治疗手段仅能减缓疾病进展，而抑郁症患者自杀比例高，精神分裂的治疗效果也不尽如人意，临床需求存在大量未被满足的空间。 在我国，作为世界上老年人口最多的国家，我们面临着约4000万失能、部分失能老年人的挑战，同时抑郁症患病率达到2.1%，焦虑障碍患病率达4.98%。然而，在全球中枢神经药物消费总额中，我国仅占3%，远低于美国的49%、欧洲的26%和日本的9%。这一数据凸显出我国中枢神经药物行业与国外相比仍处于起步阶段，中国中枢神经系统（CNS）用药市场存在大量未满足的临床需求。特别是在阿尔兹海默症、帕金森氏病、治疗酒精依赖、治疗阿片依赖、多发性硬化症等细分领域，存在巨大的市场空白等待填补。 图2   03   CNS领域的研发痛点 相较于肿瘤与心血管等慢性病领域拥有着如此大的市场需求的背后不仅取决于人类疾病谱的改变，其更深入的逻辑是CNS的药物研究堪“研发黑洞”引无数药企竞折腰。 CNS药物的开发困难似乎已经成为一种共识。从机制不明，到动物模型难验证、临床开发难，每一项都是CNS药物开发的拦路虎： 3.1 血脑屏障和血脑脊液屏障的阻碍 BBB 是高度选择性的屏障，将大脑与身体的其他部分隔开。出于这个原因，血脑屏障是发现有效治疗中枢神经系统相关疾病的新药的主要障碍，能够进入神经中枢的药物分子非常有限。 在药物设计中，增加药物分子的亲脂性则会影响其水溶性，造成给药困难，一些抗体药/多肽/核酸药需要设计专门的跨BBB载体才能发挥作用。 不仅如此，进入大脑中的药物浓度也无法进行直接的测量，药物浓度与临床终点的联系过于复杂，这也给造成了CNS新药开发造成了困难。 图3 3.2 大部分的CNS疾病缺乏明确的致病机理 任何一种疾病药物的成功研发，都是建立在对疾病机制有着深刻了解的基础上。但CNS疾病是缓慢的退行性的疾病，大部分的发病机制并不明确，这一方面限制了药物研发只能对疾病的症状进行治疗，另一方面也导致了实验设计困难的问题。 3.3 实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物 疾病机制的缺失导致临床试验设计的困难，进而影响下一步的效果。根据 1990 年至 2012 年间不同 CNS 适应症的试验，III 期失败率为 53%，缺乏疗效是主要原因 (46%)。CNS疾病的表征不够明显，有些甚至没有明显的器质病变，病人自己报告效果带有高度的主观性，得出的数据也难以对疾病进行可观的测量和评估。 3.4 缺乏有效的疾病模型 许多CNS药物在临床前的表现不错，但临床却以失败告终，这和疾病模型的表面效度和结构效度较差有关。耶鲁大学医学院2016年的一篇文章就指出，大多数导致中枢神经系统临床失败的模型过于宽松，比如AD 和 ALS 模型可能会测量错误的事物（或在错误的时间测量正确的事物），导致其与人类疾病相关性差。 3.5 毒副作用大 比如治疗抑郁症的药物，会引起高血压、自杀倾向等副作用，这对于进入市场销售的影响很大，导致收益过低。一些公司的药物效果不错，但是毒副作用过大，最终也导致了试验的失败。塔夫茨大学药物开发研究中心曾对1995—2007年期间的274种CNS药物和1168种非 CNS 药物临床进行研究分析，发现FDA最终批准上市的CNS药物的成功率不到非 CNS 药物批准率的一半（分别为6.2% 和 13.3%）。 此前，史上最多引用次数的Nature论文作者承认造假一事，也正是拜CNS药物研发黑洞所赐。 图4 通信作者已承认其2006年发表于《Nature》杂志的、关于阿尔茨海默病的具有划时代意义的论文中存在图像篡改等学术不端行为。该研究曾指出淀粉样蛋白Aβ中的一种特定形式——Aβ56，可能与阿尔茨海默病有密切关联，并显示该蛋白在基因改造后呈现阿尔茨海默病样症状的小鼠体内含量随认知能力下降而增加，且注射Aβ56的大鼠出现记忆缺陷。 长期以来，科学界致力于通过清除大脑中的淀粉样蛋白来对抗阿尔茨海默病，但多数实验药物未获成功。Aβ56的发现曾被视为治疗该疾病的新希望，引发了广泛关注并获得了大量研究资金。然而，后续研究中，科学家们对Aβ56的可靠性和存在性提出了质疑。 2021年底，范德比尔特大学的神经科学家在调查阿尔茨海默病相关研究时，发现这篇发表于2006年 Nature 论文，似乎存在着多处图像篡改问题。而此文通讯作者则是在全面调查后承认该文的学术不端行为。   04   CNS领域的国内外现状 CNS疾病主要包括：阿尔茨海默症(AD)、抑郁症、精神分裂症等疾病。下面我们将盘点一下上述代表性CNS的市场药物现状以及代表公司。 4.1 阿尔茨海默症(AD) 抗AD药物已成为国际CNS药物市场上销量增长最快的一类药物。但与其它抗精神病药物相比，AD治疗药物的数量并不多。阿尔茨海默病的新药开发，也是谈及CNS药物时无法避开的话题。在过去几年中，该领域一直饱受阿尔茨海默病药物后期失败的困扰。 2021年6月7日，FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的新药Aduhelm（阿杜卡玛单抗）上市，但该药的治疗效果仍存在大量争论。随后，2024年1月31日，渤健表示将停止销售和开发Aduhelm，将重心转移到最新获批的阿尔茨海默病单抗疗法Leqembi（Lecanemab; 仑卡奈单抗）之上。 回顾2024年度AD管线报告，包括了2024年1月1日之前所有正在评估AD药物疗法的临床试验数据，结果显示，2024年AD管线中有164项试验，评估了127种药物。其中，有48项试验处于第3期试验阶段（32种药物），90项试验处于第2期试验阶段（81种药物），26项试验处于第1期试验阶段（25种药物）。在164项试验中，有34%（56项）评估了疾病修饰性生物制剂，41%（68项）测试了疾病修饰性小分子药物，10%（17项）评估了认知增强剂，14%（23项）测试了治疗神经精神症状的药物。 图5 近日，FDA的外周和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）全票通过了推举礼来公司开发的Donanemab用于治疗早期阿尔茨海默病患者。在6月10日的会议上，委员会以11票全票通过，认为Donanemab的疗效显著，其益处大于风险。这一决定为FDA正式批准Donanemab铺平了道路，并为AD治疗领域带来了新的希望。专家委员会认为，尽管Donanemab在早期AD患者中展现出显著疗效，但仍需进一步研究以确定其最佳使用时长及对不同Tau蛋白水平患者的长期疗效。Donanemab的推荐批准及其初步研究结果为AD治疗带来了新的希望。科学界和医药界将继续关注并推进这方面的研究，为AD患者带来更有效的治疗方案。 图6 此外，Roche 及其子公司 Genentech研发的皮下注射型Gantenerumab 已经进入 III 期临床试验阶段，着重研究其在早期阿尔茨海默症患者中的疗效和安全性。2023年，基于二期临床(NCT01767311), Gantenerumab 已被 FDA 列为突破性疗法。 4.2 抑郁症 抑郁症的主要治疗方法有抗抑郁药物、心理治疗及电休克治疗。在美国和中国，SSRI（五羟色胺再摄取抑制剂）类及SNRI（去甲肾上腺素再摄取抑制剂）类药物经常被用来通过提高5-羟色胺及去甲肾上腺素的神经递质水平来治疗抑郁症。其他常见疗法包括三环类抗抑郁药（TCA），主要影响去甲肾上腺素及5-羟色胺这两种化学信使（神经递质）的水平，去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），抑制神经递质去甲肾上腺素及多巴胺的再摄取，及去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能再摄取抑制剂（NaSSA），通过阻隔α2-肾上腺素受体及部分5-羟色胺受体而起作用。然而，抗抑郁药物对最多40%的重度抑郁症患者无效。因此，患者需要在抗抑郁药物类别之间转换，或增加当前治疗的剂量。倘若患者对两种或以上不同的抗抑郁药物治疗均无反应，则可能发展成为难治性抑郁症（TRD），TRD治疗方案十分有限。 4.3 精神分裂症 ①典型抗精神病药物 20世纪50年代出现了以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表的抗精神病药物，由于其抗精神病作用与阻滞多巴胺 D2受体有关。此类药物临床的共同特点是，对精神分裂症的阳性症状有肯定的疗效，但对阴性症状疗效较差，且影响认知功能，不良反应较多，可能引起锥体外系运动障碍，对心血管及肝脏毒性较大，用药剂量越大，所引起的不良反应越明显。因此临床上这类药的使用率越来越低，渐被新一代抗精神病药所代替。 ②非典型抗精神病药物 20 世纪 60 年代末出现了氯氮平，因与多种受体有亲和力而被称为非典型抗精神病药。受氯氮平的启发，人们开发了一系列的非典型抗精神病新药，如利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、帕利哌酮、伊潘立等。阿立哌唑是首个上市的三代抗精分药物，峰值年销售曾达到93亿美金。卡利拉嗪是2015年最新上市的非典型类药物，2020年年销售额已达9.51亿美金。这类药物对精神分裂症有比较好的疗效，在阳性症状方面的治疗作用比较强，较少或不会引起锥体外系反应，较少因催乳素水平升高而导致内分泌不良反应，如月经紊乱、溢乳等，具有一定的临床优势。   05   盘点国内外主要CNS研发企业（部分）   06   市场前景与研发策略 CNS治疗领域孕育着巨大的市场机会，资本市场对CNS药物研发的关注度持续提升。根据弗若斯特沙利文统计，2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。 未来15年，全球CNS药物市场预计保持稳定增长，2034年达到1721亿美元。2019年中国CNS药物市场规模为296亿美元。未来15年，中国CNS药物预计实现快速增长，2034年达到571亿美元。按2019年我国药品销售收入计，中枢神经系统疾病治疗领域市场份额占当年医药市场份额的12.5%。从CNS结构性研发成功率来看，AD药物成功率较低，而其他适应症研发风险并不算高，这也指导CNS研发企业管线布局在整体风险控制上的考量；同时，表型筛选结合靶点筛选对于神经系统药物开发是一个有效突破的开发策略。 目前的主流研发策略大致可以分为TDD和PDD两类。机制优先策略，基于靶点的药物发现（target-baseddrug,TDD）。TDD的出发点针对特定靶点，发现能够改变其功能、表达、活性的药物。化合物优先策略，基于表型的药物发现（phenotypic drugdiscovery,PDD）。PDD因为机制不可知论，其出发点是生物学试验，通过转化医学标志物来作为结果输出。FDA是明确允许在没有已知靶点的情况下开展临床试验的。但随着发展，新机制的发现速度已经跟不上药物研发的速度，导致很多药企管线拥挤在一个靶点/机制上。对于一些没有明确机制的疾病，要想通过机制优先策略再到药物研发似乎不太现实，这之间有一道无法跨越的沟壑。 图7 最近十年，PDD重回药物研发者的视野。PDD以靶点不可知论为前提，获得药物活性分子和通过全新机制的创新疗法。特别是对疾病如AD，PD，ALS，其机制尚不清楚，尽管通过特异性蛋白找到相关编码基因，但仍不清楚这些基因是如何引起特性的神经损伤和死亡，PDD则直接跨过了机制不清楚的障碍，发现有效药物。 局部来看，以精神分裂症为代表的适应症目前有一定靶点依据和疗效，但对于精分的阴性症状和认知症状改善不佳，同时现有药物有一定副作用问题，因此仍存在疗效提升的临床需求。对于抑郁症患者，目前的治疗手段为三环类抗抑郁药，有效性不足，尚需新的机制有更好的疗效。对于成瘾治疗，现有的治疗方法主要是阿片类药物，复吸率仍然较高，尚需从成瘾环路调控策略出发而非靶点策略的治疗方式。以阿尔茨海默症为代表的神经退行性疾病，全球范围内患病人数约5000万，FDA近20年仅批准针对Aβ靶点的aducanumab上市，新靶点新机制亟需突破。2024年AD管线中临床试验数量、以及在研药物和新化学实体数量的减少等信息提示，近年来针对疾病修饰疗法(DMT)和精神症状治疗的成功开发，并未增加AD管线的活跃度。更多地使用生物标志物，更精确的靶标识别，以及更完善的试验执行等，可能会增加AD药物开发的成功案例，并吸引更多对这一亟需新疗法领域的兴趣和投资。   写在最后   在当今心血管疾病、肿瘤等慢性疾病的治疗药物发展渐入饱和之际，人们再次将目光投向了CNS领域。与曾经的“研发黑洞”不同的是，科学技术的突破，研究基础的累积和资本的光顾使得CNS领域焕发的“第二生机”。 目前仍有多款CNS药物处于临床试验阶段，各大Biotech的加入也使得CNS药物研发正处于爆发的前夜，在科学家的不懈努力和资本助力下，未来不仅在精神分裂症等需要提升治疗效果的适应症上，甚至是AD、ALS等较难攻克的疾病，一定会被人类所征服，而生物制药再次进军CNS领域的举措也必将有所收获！  主要参考文献  1.Japan Health Sciences Foundation 2.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/nature04533 3.2023年医药行业专题报告 抑郁症流行病学 德邦证券 4.中国CNS及精神类药物汇总比较（数据更新至2022年）来源：药融云 5.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230718/content-1580229.html 6.https://www.drugtimes.cn/2020/09/08/49de1cc5ee/ 7.Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Aug 8;330(6):512-527. doi: 0.1001/jama.2023.13239. 8. Cummings J,et al.Alzheimer's disease drug development pipeline:2024. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions. First published: 24 April 2024   BiG 十周年预告   6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 论坛4:  自免与CNS：从临床需求，寻找下一个重磅炸弹 策划：申华琼、郭秋杉 B2圣托里尼厅 上半场：当双抗、细胞疗法进军自免 14:00-14:30 自免领域，CAR-T及细胞疗法临床进展 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授  14:30-14:55 双抗在自免领域中的开发进展 占一帆：华奥泰生物首席科学家 14:55-15:20 TIL细胞疗法，开发现状和未来展望 郭晓宁：毕诺济生物联合创始人/CEO 15:20-16:00 Panel：当细胞疗法进军自免，能否成为下一个重磅炸弹？ 郭秋杉：上海生物医药基金合伙人、BiG青委（主持） 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授  王   俊：纽约大学助理教授 倪夕祥：恩瑞恺诺生物创始人、董事长 韩   露：北恒生物联合创始人/CEO 郭晓宁：毕诺济生物联合创始人/CEO 16:00-16:15 Break 下半场：多位视角下，CNS创新药的临床研发 16:15-16:45 临床视角：CNS领域创新疗法临床进展 16:45-17:10 AD重磅新药-Donanemab 的命运解析：审评结果及FDA专家委员会看点 王亚宁：上海瑞宁康生物医药创始人/CEO 17:10-18:00  Panel：CNS创新药临床研发，挑战与机会 申华琼：纽欧申医药创始人/CEO、BiG理事（主持） 王亚宁：上海瑞宁康生物医药创始人/CEO MNC代表 公开会议报名参会  会议门票：审核制(免费)； 含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。 咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信） 参会/会员：Kathy 17621909690（同微信） 媒体合作：静 渝   18335445068（同微信） 秘书长：李 圆   18521514899（同微信） 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？