Olanzapine

抗肿瘤药物治疗，包括细胞毒药物化疗（以下简称化疗）、靶向治疗和免疫治疗等，可引起多种不良反应，最为常见的就是恶心和呕吐。用于预防或减少抗肿瘤药物所致恶心呕吐的治疗方法，成为恶性肿瘤患者支持疗法中的必要组成部分。 目前，全球处于在研阶段的放化疗止吐药物以改良型新药为主，处于活跃状态的创新药仅恒瑞医药的HR-20013。 注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 01 放化疗止吐药研发动态 目前，全球处于在研阶段的放化疗止吐药物以改良型新药为主，处于活跃状态的创新药仅HR-20013。 HR-20013：由恒瑞医药自主研发的HRS5580和帕洛诺司琼的复方制剂。其中HRS5580是创新分子，通过拮抗NK-1受体发挥止吐作用，半衰期长，具有高度的中枢神经系统渗透性，单药注射剂开发用于预防术后恶心和呕吐已获批临床。帕洛诺司琼是已上市使用的选择性5-HT3拮抗剂。HR-20013同时作用于5-HT3和NK-1受体，双途径抑制呕吐反射。其Ⅲ期临床试验结果显示，用于预防高致吐性化疗引起的恶心呕吐时，联合地塞米松具有可靠的疗效，且疗效在后续周期也有很好地保持。 改良型新药聚焦于新复方制剂和新剂型的研发，例如BH006和LP-035。 BH006：贝海生物自主开发的全球首款福沙匹坦和帕洛诺司琼的固定复方制剂，同样作用于5-HT3和NK-1受体。相比传统的三药联用止吐方案，BH006每个疗程仅需注射给药1次，可减少给药次数，简化用药程序，从而提高患者依从性。 LP-035：力品药业（厦门）股份有限公司研发的盐酸帕洛诺司琼口颊膜，为中美首款进入临床阶段的口颊膜新型制剂。该制剂具有使用方便、依从性好等优点，有望为放化疗患者提供更便捷的治疗选择。 02 放化疗止吐药市场现状 2023年，中国放化疗止吐药市场销售额达47.76亿元，2019年-2023年5年复合增长率为-7.82%。目前总计有2个放化疗止吐药纳入国家集中采购，多个药物纳入省级集采，受价格大幅下降影响，市场销售额处于下降趋势，2023年销售额同比2022年下降8.37%。 图1 中国放化疗止吐药总体市场规模及增速 数据来源：药智数据，药智咨询整理 目前，中国放化疗止吐药市场以5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）为主导，该类药物产品多且临床疗效好，是多种放化疗止吐方案的首选药物。2023年，市场份额最大的是昂丹司琼，占比23.37%，其次是托烷司琼（占比20.48%）和帕洛诺司琼（占比8.13%）。尽管帕洛诺司琼因纳入国家集采而销售额大幅下降，但其作为新一代5-HT3 RA，在预防延迟性恶心呕吐方面显著优于第一代药物，因此预计市场需求依然会增长。 NK-1受体拮抗剂（NK-1 RA）的销售额和市场份额近年来呈增长趋势，以阿瑞匹坦和福沙匹坦为代表。这类药物通过竞争性抑制NK-1受体与P物质结合，有效预防延迟性恶心呕吐。随着临床应用的不断深入和新型复方制剂的研发上市，NK-1 RA的市场前景广阔。 此外，糖皮质激素（如地塞米松）、非典型抗精神病药物（如奥氮平）和其他药物（如甲氧氯普胺）也在放化疗止吐药市场中占据一定份额。然而，这些药物通常作为辅助治疗或二线治疗使用，市场份额相对较小。 03 ANIV的分类及疾病特点 抗肿瘤治疗所致恶心呕吐（AINV）根据抗肿瘤治疗方式，可分为化疗所致恶心呕吐（CINV）、靶向治疗及免疫治疗所致恶心呕吐（TIINV）和放疗所致恶心呕吐（RINV）。CINV和TIINV根据发生时间和治疗效果分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性5类。 化疗和靶向治疗及免疫治疗所致恶心呕吐的特点相似，急性恶心呕吐通常在化疗后24小时内发生，5-6小时达到高峰；延迟性恶心呕吐则发生在化疗24小时之后，48-72小时达到高峰，可持续6-7天。预期性恶心呕吐、暴发性恶心呕吐和难治性恶心呕吐则更多与患者的心理预期、治疗效果和既往病史相关。放疗所致恶心呕吐则可能在治疗后24小时内（急性期）或治疗结束后2-10天（延迟期）发生。 AINV的发生机制目前虽尚未完全明确，但已发现一些关键因素。化疗和靶向治疗及免疫治疗所致恶心呕吐的发生机制主要涉及外周途径和中枢途径，而放疗所致恶心呕吐则是多因素共同作用的结果。 04 疾病诊疗方案及治疗药物 《中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识（2022年版）》提出，由于化疗所致恶心呕吐（CINV）最为严重、研究最为深入、疗效最为确切，其他抗肿瘤药物所致的恶心呕吐均参照CINV的原则处理。 预防性止吐治疗是控制AINV的主要手段。预防性止吐方案基于抗肿瘤药物的致吐风险等级。根据未进行任何预防性处理时，单独使用某一抗肿瘤药物发生急性恶心呕吐的概率，致吐风险分为高度、中度、低度和轻微4个等级： 表1 常用化疗药物致吐风险等级 资料来源：《化疗所致恶心呕吐中西医诊治专家共识》，药智咨询整理 注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 医师应根据既往使用止吐药物的经验和化疗方案的致吐风险分级选择不同类型的止吐药物，同时应对患者是否合并其他危险因素进行评估。联合应用抗肿瘤药物时，应基于致吐风险最高的药物来选择止吐药物。每个治疗周期前均应进行恶心呕吐风险的评估，根据风险评分情况及时调整治疗方案。专家共识推荐使用Dranitsaris评分系统个体化预测患者恶心呕吐的发生风险。 抗肿瘤治疗所致恶心呕吐的治疗药物主要包括5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物等。根据患者恶心呕吐风险的评估结果，轻微和低风险患者使用单一止吐药物或不用，中风险患者使用二联止吐方案，高危患者使用三联甚至四联止吐方案。 表2 AINV治疗药物分类及指南推荐情况 资料来源：《中国肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治专家共识》，药智咨询整理 注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 05 结语 尽管AINV的治疗药物众多，但临床未满足需求依然显著。尤其是TIINV和RINV等CINV以外的AINV种类，目前研究尚不充分，缺乏针对性的临床指南和专家共识。此外，国内外AINV临床实践对现有指南和准则的遵循情况也不尽如人意。化疗药持续时间与止吐药持续时间的不对等，更是给患者带来了诸多不便和副作用的风险。 未来，随着新型药物的研发上市和临床应用的不断深入，我们有理由相信，AINV的治疗将更加精准、有效和便捷。同时，我们也期待更多的临床指南和专家共识能够出台，为AINV的规范化治疗提供有力支持。 参考来源： [1]肖彩芝,王维,夏冬琴,等.化疗所致恶心呕吐中西医诊治专家共识[J].中国医院用药评价与分析,2023,23(12):1409-1415,1421. [2]张玉.化疗所致恶心呕吐的药物防治指南[J].中国医院药学杂志,2022,42(05):457-473. [3]Patel P,Robinson PD,Cohen M,et al.Prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting in pediatric cancer patients:A clinical practice guideline.Pediatr Blood Cancer.2022 Dec;69(12):e30001. [4]肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识（2019年版）[J].中国医学前沿杂志（电子版）,2019,11(11):16-26. [5]肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）[J].临床肿瘤学杂志,2014(3):263-273. [6]基于真实世界处方数据的化疗引起的恶心呕吐预防实践模式和止吐指南依从性-Aapro-2021-肿瘤学家-Wiley Online Library 声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 如需定制医药咨询服务，请扫描下方二维码咨询！  阅读原文，是受欢迎的文章哦

*仅供医学专业人士阅读参考目前，以利奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利为代表的第二代抗精神病药物（APD）是治疗精神分裂症（SCZ）的常用方案。尽管这些药物在控制SCZ症状方面具有一定优势，但其治疗效果在不同患者之间却存在明显差异。根据现有数据显示，在临床实践中，大约有20%-50%的患者对初始用药无效，而即使调整药物后，仍有约30%的患者疗效不佳。这种“试错式”的用药方式不仅延长了患者的治疗周期，也增加了疾病管理的难度。因此，开发一种能对多种药物治疗反应进行预测的模型，对SCZ患者而言，十分重要。近期，上海交通大学秦胜营团队、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所黄海亮团队联合发表了一项研究成果。他们通过对中国3038例SCZ患者进行大规模基因组关联研究（GWAS）后，识别出了三个与APD疗效有关的新的遗传位点CDH12、WDR11和ELAVL2。然后在此基础上结合患者性别、年龄等临床信息，成功建立了一个可以预测多种药物治疗反应的模型。该预测模型可按照药物反应，预测患者在治疗后是否属于高反应、中反应或低反应类别，且具有很高的准确性，具体来说，该模型对五种常见二代APD（如奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利）治疗反应的预测准确率在79.5%到98%之间，其中该模型对氨磺必利治疗反应的预测效果最好。研究发表在《分子精神病学》上[1]。论文首页截图我们知道，精神分裂症主要是遗传和环境因素相互作用的结果。而近年来许多药物基因组学研究也发现，遗传变异会对APD治疗反应产生影响。因此，在本研究中，研究人员对来自中国12家医院的3038例SCZ患者的数据进行了遗传学分析。所有患者在入组后均进行了为期8周的APD单药治疗（口服），服用的药物包括奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利。同时，研究也收集了患者治疗前后的临床数据，为便于分析，研究使用阳性与阴性症状量表（PANSS）评分来评估患者对药物的反应情况，并按照治疗后评分下降的百分比将患者的治疗反应分为高反应（分数下降≥60%）、中反应（分数下降40%-60%）和低反应（分数下降≤40%）三类。患者特征结果显示，通过对这些患者进行GWAS，研究人员识别出了三个与APD疗效有关的新的遗传位点，CDH12、WDR11和ELAVL2。它们与神经系统发育、突触功能以及细胞黏附有关。具体来说，CDH12负责调控神经元突触的黏附性和完整性，其变异可能削弱药物疗效；WDR11通过调控Hedgehog信号通路参与神经系统发育，而其变异与精神分裂症及其他神经精神疾病风险增加有关；ELAVL2则通过RNA调控影响神经元功能，其变异与东亚人群中的精神分裂症发病风险高度相关。GWAS筛选以上结果提示，这些遗传位点与患者对药物反应较差有关，可用来预测药物的治疗反应。于是基于这三个遗传位点，以及基因风险评分（PRS）和基因组风险评分（GRS），再集合患者年龄、性别等临床信息，建立了一个APD药物治疗反应预测模型。该模型可以有效区分患者在治疗后是否属于高反应、中反应或低反应类别，整体的预测准确率为89%。当对奥氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平和氨磺必利这五种药物进行预测时，该模型的准确率分为79.5%、84.9%、97.7%、96.6%和98%。模型准确率最后，为了评估该预测模型是否具备临床应用潜力，研究人员对19例接受过两种单一APD治疗的SCZ患者的数据进行了模型验证。结果发现，在11例曾接受奥氮平治疗的患者中，该模型正确预测了8例患者的反应，准确率为72.7%。其余药物的预测准确率分别为，利培酮，75%；氨磺必利，80%；阿立哌唑和喹硫平，100%。这一结果提示，该模型的确具备临床适用性。总之，该研究通过在大规模人群中开展GWAS，成功识别出了三个新的与APD疗效有关的新的遗传位点，并以此建立了药物反应预测模型。该研究结果不仅为优化SCZ治疗策略提供了新的科学依据，也推动了精准医疗在精神病学中的应用。参考文献：[1]Chen L, Huai C, Song C, et al. Refining antipsychotic treatment strategies in schizophrenia: discovery of genetic biomarkers for enhanced drug response prediction. Mol Psychiatry. Published online November 19, 2024. doi:10.1038/s41380-024-02841-w本文作者｜张金旭