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氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 武月 都说铁打的大药企，流水的biotech。 曾几何时，与处于水深火热中的biotech相反，在资本寒冬中，海外大药企逆流而上，开启了大牛市行情。 当超9成biotech跌跌不休之际，2022年全球领先的20家药企市值平均增长了5.4%。这不难理解，在市场环境下行之际，充满不确定性的小药企被抛弃，抵御风险能力更强的大药企成为投资者的避风港。 然而，到了2024年，大药企阵营也发生了分化。如果盘点全球制药营收TOP20（截至2024三季度营收TOP20的大药企）的股价，会发现，备受期待的大白马，接二连三的从高位跌落。 而股价涨幅最高的，则是仍处于转型爬坡阶段的梯瓦。 果然，生物制药世界最不缺颠覆的故事。那么，这种跌落与逆袭之间，又能够带给市场何种启示？ / 01 / 跌落的白马 整体来看，TOP20中，过去一年股价上涨与下跌企业各占一半。其中，梯瓦、礼来和吉利德是涨幅最高的三家大药企，拜耳、再生元和诺和诺德则是跌幅前三。 相比于拜耳因收购孟都山而深陷泥潭，其股价继2023年下跌30%之后，再探历史新低，再生元、诺和诺德以及福泰制药、安进等则是先后从高位跌落。 “我们做错了什么？”，这可能是一众尖子生的困惑。 对于再生元，2024年过于跌宕起伏。上半年其股价不断上涨，成功突破千亿美元门槛，市值最高达1332亿美元；然而，到了下半年画风急转，年底其市值较最高点蒸发近550亿美元。 对手的进击、Eylea仿制药的胜利、双抗接二连三的打击，让再生元处在一个极其微妙的阶段。 一方面，凭借两款爆款药物，再生元完成了从biotech到big pharma的蜕变，突破千亿美元；另一方面，市场虽相信再生元研发和平台技术能力的，但新的百亿重磅药物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的肿瘤业务，并不像自免、眼科那样光鲜，进展也乏善可陈。 所以，尽管其交出了一份在CEO眼中“强劲增长”的三季报，但市场并不买单，造就了这起550亿美元的“惨案”。 福泰制药则是因为重磅止痛药，临床数据不及预期，股价遭到重创。 事实上，在宣布非阿片类止痛药 VX-548临床结果前，福泰制药年内上涨超10%。由于VX-548在2期坐骨神经痛（LSR）研究中，虽达到主要终点——即显著减轻了疼痛，但安慰剂也很强，这样的数据令华尔街大失所望，导致公司市值一夜蒸发超过150亿美元。 同样“不及预期”的，还有减肥药。 尽管过去一年，诺和诺德依旧在高歌猛进，三季度总营收达2047.2亿克朗，同比增长23%，甚至司美格鲁肽若四季度加速冲刺，还有望问鼎“药王”。 然而，其股价却自6月份高点以来连续下挫，从上半年上涨41%到全年下跌15%。短短数月，诺和诺德基本面有何剧烈改变？并没有。 这背后，核心还是市场对减肥药的预期早已打满，这种情况下，减肥药几乎没有犯错的空间。 于是，市场对各家药企的临床疗效、患者依从性等指标的要求越来越高。即便临床数据表现良好，但如果市场认为不达预期，股价仍可能遭受重挫。 诺和诺德也不是孤例。还有安进，尽管减肥药在二期临床试验中达到了预期效果，但资本市场并不买账，导致其股价大幅下跌。在7月份创下历史新高后，转头向下跌去了20%。 当然，不同于诺和诺德的高增长，对于处在专利悬崖边际的安进来说，预期过分系于一款尚未临床成功的药物，到底是幸运还是不幸，还有待商榷。 / 02 / 逆袭的黑马 相较年初的一路飙涨，礼来也未在众望所归中成功登顶万亿美元市值，不过其年内35%的涨幅，依然有资格傲视一众大药企。 相比于失意者由于临床数据不及预期，股价大跌，吉利德则是因为其长效HIV疗法lenacapavir的亮眼数据，而一改股价长期横盘的颓势。 先是6月份，吉利德公布了PURPOSE1试验数据，在头对头每日口服PrEP药物的情况下，lenacapavir在每年注射2针的情况下，实现了0感染。 随后，其又在9月份给出PURPOSE 2试验数据，进一步证实了lenacapavir的潜力。 吉利德股价自然应声上涨，6月份至年底涨幅近50%。 无论礼来还是吉利德的上涨，都算不上逆袭。真正的逆袭者，是以117%涨幅问鼎TOP20榜首的梯瓦。 过去一年，梯瓦股价翻了一倍多。这背后，是仿制药巨头打了一场漂亮的创新转型“翻身仗”。 众所周知，梯瓦作为全球第一的仿制药企，有过辉煌，但也深陷并购泥潭。危急之际，梯瓦决定换帅并提出了全新的“Pivot to Growth”战略。 简单来说，在创新导向下，梯瓦一方面希望发挥增长引擎潜力，通过加速强大的创新产品组合，实现短期内的增长回归，并充分发挥具有前景的生物仿制药管线；另一方面，巩固优势地位，专注领先的高质量仿制药产品管线，使其成为可持续的强大支柱。 具体到创新领域，梯瓦希望扩大其产品管线，专注于“神经科学、免疫学和免疫肿瘤学的核心治疗领域，并希望这部分资产成为潜在FIC或是BCI产品。” 事实上，梯瓦的创新药布局早在此前，就已经开始初显实力。2017年，其最早开发的氘代药物之一Austedo（安泰坦），获得FDA批准治疗与亨廷顿舞蹈症相关的“舞蹈病症状”。 2020年，安泰坦在国内获批上市，并于次年进入医保目录。在梯瓦预期中，到2027年Austedo的年销售额将超过25亿美元。而早在2022年，在偏头痛新药Ajovy、Austedo的发力下，已经在一定程度上弥补了仿制药市场销售下降带来的业绩压力。 2024年，梯瓦更是大步迈入创新收获阶段。 先是5月初，梯瓦与合作伙伴Medincell宣布每月一次皮下给药TEV-749治疗精神分裂三期临床获得成功，研究达到PANSS主要终点，安全性良好，没有注射后谵妄镇静综合征（PDSS）副作用。 消息公布后，梯瓦股价大涨13%。 核心原因在于，基于BEPO技术平台，TEV-749可能会成为第一个具有良好安全性的长效奥氮平。2009年，FDA批准了长效奥氮平注射剂（1月制剂）ZYPREXA RELPREVV。但由于其会引起PDSS，所以在美国，因安全性问题使用有限。 抗精神病药长效针剂作为一种给药方式，能显著改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。考虑到精神分裂症的巨大市场需求，TEV-749的前景可期。 TEV-749大获成功之前，梯瓦还宣布了偏头痛新药瑞玛奈珠单抗在华III期研究结果：经12周治疗6-17岁患者月偏头痛天数和月头疼天数较安慰剂显著降低，并且耐受性良好，无安全性信号。 此前，瑞玛奈珠单抗借助“港澳药械通”政策落地大湾区，而随着III期研究完成，梯瓦势必会加速国内上市申报。考虑到国内是全球偏头痛患病人数最多的国家，有着庞大且急切的临床需求，未来瑞玛奈珠单抗的市场表现同样值得期待。 当然，2024年梯瓦给予市场最大的惊喜，还在于重磅自免药物Duvakitug（原名TEV-48574），这也让市场彻底意识到其创新实力，不容小觑。 / 03 / 创新才是出路 12月17日，梯瓦、赛诺菲宣布，Duvakitug在临床2b期研究RELIEVE UCCD中达到了主要终点，接受Duvakitug治疗的溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者在第14周时达成缓解，并展现出BIC的潜力。 具体来说，在第14周时，分别有36.2%和47.8%的UC患者在接受Duvakitug低剂量和高剂量治疗后实现了临床缓解，而安慰剂组的比例为20.45%。CD患者两剂量组的缓解率，则分别为26.1%和47.8%，而安慰剂组仅为13%。 并且，治疗效果在各亚组中具有一致性，Duvakitug的总体耐受性也良好。赛诺菲研发负责人称此次结果“前所未有”，并补充道：“如果在III期研究中药效的幅度得以延续，我们相信这将是一款具有差异化的药物。” 赛诺菲、梯瓦计划与监管沟通，启动III期临床。毫无疑问，这些积极结果进一步证明了梯瓦创新研发实力。 正因此，消息一出，赛诺菲股价上涨超7%，梯瓦则飙升约26%。 原因无他，UC、CD是两种最常见的中重度炎症性肠病（IBD）类型。IBD常见症状是严重腹泻、疲劳等，极度影响患者生活质量，需要得到有效的持续性治疗。 根据Prometheus（2023年被默沙东108亿美元收购，核心管线为一款靶向TL1A的单抗）财报，IBD在全球影响了500多万人。由于IBD病因复杂，发病机制尚没有研究清晰，这导致该疾病一直缺乏有效的治愈手段，只能是缓解症状。 目前，IBD市场在全球约为180亿美元，预计到2030年将增长至约490亿美元。 巨大的未被满足的临床需求，凸显了继续开发IBD新疗法的重要性。也正因此，大药企纷纷入局，TL1A单抗正是其中的潜力新星。 TL1A全称为肿瘤坏死因子（TNF）-样配体1A，近年来备受大药企的青睐。研究发现，TL1A在自身免疫性疾病中异常表达。从作用机制来看，TL1A通过其DR3受体在肠道炎症级联和纤维化中起关键作用。因此，针对TL1A靶点的药物有望用于治疗UC、CD等多种自免疾病。  赛诺菲也正是看中TEV-48574的潜力，于2023年与梯瓦达成约10亿美元的合作，共同开发并商业化Duvakitug。 对于梯瓦来说，一旦Duvakitug成功上市，不仅将为其带来丰厚回报，更会彻底扭转外界的对其“仿制巨头”的固有印象。 如下图所示，梯瓦已经搭建起11条创新药管线。 事实上，包括已上市的Ajovy、Austedo及在研的Duvakitug、TEV-749在内，一系列创新管线足以形成一个有力的支撑面，更何况后面还有不断创新管线及生物类似药正在推进。 此前的仿制困境，对比当下的创新局面，反转之间，使得梯瓦摘得了全球大药企涨幅之冠。 这也再次告诉我们，创新才是出路。 / 04 / 药无定数 回看这些大药企2024年的股价表现，不难发现，当市场把预期抬得过高，眼前的繁华会让大家忽视背后的风险，哪怕概率很低。 创新药研发，自始至终都是一项风险高、不确定性高的事业。即使有着最优抗体技术的再生元，也不能保证自己的爆品成功率。 而梯瓦的脱颖而出，难免令人感到颠覆。然而，正如前文所说，生物制药世界最不缺颠覆的故事。 这种颠覆背后，一方面是因为，创新本就是一场颠覆游戏，这里没有想当然，也没有不可能，更多是必然与偶然的结合。 另一方面，也是更重要的，那就是“标签”的作用。与其直接判断药物本身价值，不如看看是谁做的、谁买的，基于这样的“标签”更易得出新的、被认可的结论。 只不过，过往无数案例告诉我们，顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律，顶级的大药企也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。 这一次，梯瓦则告诉我们，谁说仿制药企做不到真正的创新？ 正因此，当我们回归创新药研发逻辑，就会真正理解，TOP20股价涨与跌的本质。当下它们交出的成绩，无论好坏，都是多年前创新布局的一个结果；而决定它们3年、5年后如何的关键因素，则是当下的布局与投入。 当然，即使是大药企，也很难随随便便成功，这既需要钱、人和策略，更需要前进与坚持。更何况，创新本就是一场发散性竞争。 药品研发并没有绝对的中心，核心取决于产品疗效。而决定疗效的，是不同的原理和技术路线，没人可以垄断、预设结果。 因为，药无定数。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

精神分裂症被称为“不死癌症”，是一种极为严重的精神类疾病。可引起多种精神病症状，包括幻觉（如幻听）、难以控制自己的思想以及多疑等，是所有精神疾病中死亡率最高的疾病之一，相关数据表明，患者平均寿命相较于其他人群要明显缩短。 据世卫组织统计，全球约有2400万精神分裂症患者，其中我国的精神分裂症患者超过800万。但由于病因机制不明确，对因治疗开发难度大，现阶段精神分裂症还无法实现彻底治愈，患者往往需要终身接受治疗，给患者及其家庭带来了沉重的负担。 目前，精神分裂症的治疗药物极为成熟，已经数十年没有新型药物出现，但在去年这个赛道却涌现出了“新蓝海”。2024年9月，FDA批准BMS新药KarXT上市，成为50年来首个治疗精神分裂症的新种类药物。被Evaluate评为2030年前最具价值的十大管线之一，预估年销售额峰值能达到31亿美元。 KarXT的商业化上市，为精神分裂症的治疗开拓出全新路径，也催生诸多机遇与变革。 1 剖析精神分裂症 传统认知中，精神分裂症患者仿佛就只有一种模样：整天不是大吵大闹搅得四邻不安，就是举止怪异得让人侧目，甚至疯傻骂人。可事实真的如此简单粗暴吗？其实不然，精神分裂症的临床表现极为复杂，大体可归为阳性症状、阴性症状以及认知障碍三大类。 图：精神分裂症三大分类，来源：开源证券 阳性症状较为醒目，像幻觉、妄想、言语错乱、行为乖张等，这些表现让患者的举止明显异于常人，很容易被旁人发觉，所以在疾病确诊过程中常常是关键判断依据。 但实际上，阴性症状在患者中更为常见，主要体现为情感淡漠、言语稀少、意志消沉、社交回避等。这类症状相对隐蔽，容易遭到忽视，可它对患者及其家人的生活质量却有着极大的负面影响。除此之外，还有不少患者存在认知障碍问题，诸如注意力涣散、记忆力衰退、思维迟滞、执行功能障碍等。 精神分裂症的成因涉及遗传、神经生物学、环境以及心理社会等诸多因素的交互作用，尚无法完全阐释清晰。因此，当下的抗精神病药物大多只能控制症状、降低复发风险，患者通常需要长期服药。此外受“病耻感”以及家庭支持等因素影响，精神分裂症的就诊率一直不高，潜在患者群体规模庞大，这也意味着精神分裂症药物市场潜力巨大。 从药物发展历程来看，目前抗精神分裂症的药物已经历经三代迭代： 图：三代抗精神病药物，来源：开源证券 第一代抗精神病药物，如吩噻嗪类的氯丙嗪、硫杂蒽类的氯哌噻吨等，主要通过阻断多巴胺D2受体来发挥作用。但由于其非选择性地阻断多巴胺受体，常常会引发一系列较为严重的副作用。 第二代抗精神分裂药物，如氯氮平、奥氮平、喹硫平等，在作用机制上除了对多巴胺受体有作用外，还对5-羟色胺等受体有一定的调节作用。相较第一代药物减少了副作用，不过仍可能引发代谢综合征、高泌乳素血症等状况。 第三代抗精神分裂药物开拓了新的作用靶点，不会直接阻断D2受体，例如部分多巴胺受体激动剂、5-HT受体的拮抗剂或弱的部分激动剂，典型代表有阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪等。与第一、二代药物相比，第三代药物在安全性和耐受性方面表现不俗，同时对阴性症状和认知障碍也有一定的效果，但短板依旧明显。 一方面它们对精神分裂症阴性症状和认知障碍的改善效果虽然有所进步，但仍未达到理想水平，例如对极度的情感淡漠和意志减退，治疗效果仍然有限。另一方面，药物的个体差异问题较为突出，至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，还有部分患者出现不可接受的副作用。 正因如此，市场对于全新机制的抗精神病药物的呼声愈发高涨，无论是科研机构、药企，还是患者及其家属，都期待能有突破性的药物问世，为精神分裂症治疗带来革命性的改变。 2 一次历史性突破 为了克服现有药物的副作用并提高治疗效果，国内外一大批制药公司持续投入大量资源，致力于研发新的治疗方案。不过，受精神分裂症本身的复杂性以及科研水平局限等多种因素影响，新方案的研发困难重重，失败的比例较高。 目前全球有超300款精神分裂症创新药在研，但这300余款新药中，接近八成项目均处于非活跃状态，近两年毫无推进迹象。诸多制药巨头投身其中，却纷纷受挫，如2024年11月，艾伯维豪掷87亿美元收购Cerevel后推出的精神分裂症新药Emraclidine，在两项EMPOWER试验里未能达成主要终点，研发遇阻，而在此之前，罗氏和丹麦灵北制药都曾宣布终止相关管线。 就当MNC将精神分裂症视为“研发黑洞”时，转机却在去年9月出现了，BMS宣布KarXT获美国FDA批准上市，它是数十年来首个获批的全新机制的精神分裂症治疗药物。 KarXT由Xanomeline和Trospium两种单药复合而成，Xanomeline是M1/M4 毒蕈碱乙酰胆碱受体（mAChR）激动剂，Trospium是一种mAChR拮抗剂。研究发现，精神分裂症患者大脑中的胆碱能系统存在功能紊乱，尤其是M1和M4受体的信号传导异常与阴性症状的发生发展密切相关。KarXT巧妙的复合设计使Xanomeline在中枢神经系统激活mAChR，从而改善患者的阴性症状，Trospium则负责控制其引起的外周副作用。 图：KarXT机制，来源：国金证券 III期临床试验数据显示，在所有与安慰剂的对照试验中，KarXT均达到其主要终点，证明与安慰剂相比，患者在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上具有统计学显著和临床意义的降低。通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子子量表（试验的次要终点）测量，KarXT组患者精神分裂症的阳性和阴性症状均减少。同时，KarXT在安全性和耐受性方面也表现出色，最常见的不良事件是胆碱能性质的，严重程度为轻度至中度。 相较于传统针对D2受体的非典型抗精神病药物，KarXT展现出对阴性症状良好的治疗效果，并且能够更早地发挥作用并持续改善症状，同时减少运动系统副作用，降低代谢风险，有望成为精神分裂症治疗领域革命性的药物。 KarXT在临床治疗上的卓著成效，引发了多家跨国药企的浓厚兴趣。为了获得这款明星药物，2023年12月，BMS不惜斥资140亿美元，将KarXT的原研公司Karuna Therapeutics收入囊中，这笔并购案也成为当年交易额排名第二的并购案例，从这也能够看出外界对于KarXT前景的期待。 伴随KarXT获批用于口服治疗成人精神分裂症，让BMS的豪赌初显回报。但它的潜力不止于此，鉴于其作用机制围绕mAChR调节展开，BMS正积极探索KarXT在其他精神疾病中的应用可能，比如阿尔茨海默病相关的精神障碍（ADP），相关临床研究正在进行中。 3 背后的机会 KarXT的出现，不仅为精神分裂症治疗领域带来了历史性的突破，同时也在精神分裂症治疗领域掀起了一股新浪潮。 在KarXT身后，全球已进入临床III期或注册申请阶段的抗精神分裂症药物共有9款：三菱制药的roluperidone、丹麦灵北制药与恩华药业的Lu AF35700、SyneuRx的苯甲酸钠、Newron的依文酰胺、勃林格殷格翰的iclepertin、Sunovion与大冢制药的SEP-363856、Vanda的VHX-896、罗氏制药的bitopertin、Reviva的brilaroxazine。这些管线有望借这股东风，凭借各自独特的作用机制和优势，获得资本更多的关注。 中国市场方面，精神分裂症患者人数超800万，但接受治疗的患者不足一半，很多患者未能从现有抗精神病药物治疗中获得足够症状改善，并且深受副作用的困扰。市场急需新型治疗药物，满足患者需求、填补治疗短板。 一众相关公司中，再鼎医药无疑是最直接的KarXT受益股。在BMS以140亿美元收购Karuna公司的两年前，再鼎医药就以3500万美元预付款、最高8000万美元的开发和注册里程碑付款、7200万美元的销售里程碑付款，以及百分之十几到百分之二十之间的分级特许权使用费，获得大中华区开发、生产及商业化的独家许可协议。 2024年10月29日，再鼎医药宣布了评估KarXT安全性和有效性的中国III期多中心临床研究的主要数据。与先前的全球临床研究一致，这项注册性桥接研究达到了其主要终点，预计将在2025年初向国家药品监督管理局递交KarXT的新药上市申请。凭借独到眼光和高效执行力，再鼎医药获得了KarXT的国内授权，站在了国内精神分裂症治疗创新药物的第一梯队，有望在中国市场抢占先发优势。 自主研发方面，国内在研新型精神分裂症药物较少，且主要以靶向多巴胺受体、5-HT受体为主，对于依托全新作用机制的药物探索相对欠缺。进度较快的有，瀚森制药的D2、D3受体和5-HT1A部分受体多靶点激动剂HS-10380、京新药业的多巴胺D3/D2受体部分拮抗/激动剂JX11502MA、中泽医药的D2、D3、5-HT1A和5-HT2A四受体泛拮抗剂ZZ6398，目前都正在开展II期临床研究。 此外，绿叶制药自研的瑞可妥（Rykindo）是一种利培酮微球产品，分别于2021年、2023年在中国、美国获批上市，用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，是首个由中国药企自主研发并在美获批的中枢神经系统新药。 这款药物在精神分裂症的治疗中也展现出了对阴性症状的有效性，相比强生的同类产品，瑞可妥注射后起效迅速，首次注射后无需同时补充口服制剂，可快速控制患者精神病性症状，为患者提供了一种长效的治疗方案。 再者，在中枢神经系统领域，绿叶制药还有数款已上市产品或在研管线，彰显出极为强劲的竞争力。 图：绿叶制药中枢神经系统在研管线，来源：绿叶制药官网 精神分裂症治疗领域正步入全新变革期，KarXT的登场不仅有望改写全球精神分裂症治疗格局，也开辟了广阔的逐鹿空间。国内再鼎医药手握KarXT国内授权之外，自主研发力量虽起步稍缓，但已在奋起直追。 随着KarXT商业化预期的兑现，精神分裂症新蓝海有望成为未来几年医药行业的重要爆点之一。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓