Ulotaront

“点击蓝字 关注我们沈一峰医学博士，主任医师，硕士生导师。现任上海市精神卫生中心药物临床试验机构办主任。美国临床研究专业协会认证研究医生，中国药学会药物临床评价研究专委会副主任委员。Rutger New Jersey Medical School 高级访问学者（2015—2016 年）。从事精神心理疾病的临床评估和诊治研究 20 余年。 以抑郁症和精神分裂症为代表，研发电子化量表和客观评价工具，探讨患者需求和偏好、不同治疗药物的暴露-效应关系、机制验证研究、药物基因组学特征、常见不良反应和相关因素。担任国家“重大新药创制”科技重大专项：精神药物新药临床评价研究技术平台副组长（2008—2020 年），主持科研项目 7 项，发表文章80余篇，H 指数12。从靶点机制到临床应用解析抗抑郁药的研发进展 PPS 王竹馨 1，魏宇梅 2，吴瑛 2，黄志伟 2，李华芳 2，赖水琴 1，张庆 1*，沈一峰 2**（1. 艾昆纬医药科技（上海）有限公司临床运营卓越中心，上海 200124；2. 上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030）[摘要]  近年来，新型抗抑郁药物的开发取得了较大进展，其中一些药物已逐渐应用于临床。单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors, MAOIs）、三环类药物（tricyclic antidepressants, TCAs）、γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA）/ 谷氨酸能药物及其他新靶点药物的不断涌现，为抑郁症患者提供了更多治疗选择。综述近几年抗抑郁药的临床研发现状及全球管线情况，通过对不同靶点抗抑郁药的临床意义、市场现状、研发格局及在研管线的详细分析，旨在为相关研究人员和临床医生提供参考。抗抑郁药的研究与开发一直备受关注。从最初偶然发现的初代抗抑郁药如单胺氧化酶抑制剂 （monoamine oxidase inhibitors，MAOIs）和三环类药物（tricyclic antidepressants，TCAs），到基于抑郁症致病机制和分子生物学研究设计的选择性 5-羟色胺  再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors ， SSRIs）以及 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT ） 和去甲肾上腺素抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors ，SNRIs）等，再到作用于谷氨酸能和 γ-氨基丁酸( γ-aminobutyric acid ，GABA）靶点的速效抗抑郁药，抗抑郁药的作用靶点和机制探索日趋丰富。理解不同靶点生理作用及其临床意义，不仅可深化对抑郁症的病理机制的了解、优化临床  用药的实践，更有助于开发在疗效和安全耐受性方面  更具优势的创新抗抑郁药。本文综述了近几年抗抑郁药的临床研发现状及管线情况，通过对不同靶点抗抑郁药的临床意义、市场现状、研发格局及在研管线的  详细分析，旨在为相关研究人员和临床医生提供参考。1 抗抑郁药的靶点与临床意义1.1 单胺氧化酶抑制剂与三环类抗抑郁药MAOIs 和 TCAs 是最早开发和使用的抗抑郁药 物，其核心作用机制均通过非选择性调控单胺递质 系统达到抗抑郁效果[1] 。然而，MAOIs 和 TCAs 的 非选择性的多靶点特性导致疗效与风险并存。MAOIs 通过抑制脑内单胺神经递质的代谢提高突触递质浓度，发挥抗抑郁作用。该类药物“广 谱增效”的特点使其在治疗顽固性抑郁症及伴焦虑与疼痛的复杂型抑郁症具有独特的优势。然而， MAOIs 的缺点也较明显，如服用 MAOIs 的患者需 要避免摄入富含酪胺的食物（如陈年奶酪、红酒、 腌制肉类等），因可能会引发严重的高血压反应， 其次 MAOIs 与其他药物，包括一些常见的非处方药 和处方药有潜在危险的相互作用，这要求患者在使 用其他药物前必须咨询医生。此外， MAOIs 常见的不 良反应还包括睡眠障碍、恶心和头晕等，非选择性的 MAOIs 还有导致直立性低血压的风险 [2]。上述因素限 制了MAOIs 的临床使用，使其逐步退居为二线用药。TCAs 通过抑制去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）和 5-HT 的再摄取过程，增强神经递质的可利 用性。TCAs 的优势在于治疗慢性和重度抑郁症的 效果更好，特别是对于复杂的抑郁症病例可能较有效。然而，TCAs 对 α1 肾上腺素受体、毒蕈碱性乙 酰胆碱受体及钠离子通道的拮抗和调节作用，可能 导致抗胆碱能反应（口干、便秘）和心脏毒性问题 突出，严重时甚至危及生命 [3] ，提示临床医生在开 具处方时需谨慎评估患者的健康状况和使用风险。 与新型抗抑郁药物相比，TCAs 往往需要更长时间才会显现疗效，对于亟待缓解症状的患者而言可能不理想。1.2 单胺类抗抑郁药基于单胺假说的深入发展，抑郁症被认为是脑 内 5-HT、NE 和多巴胺（dopamine，DA）水平失衡 所导致的结果。SSRIs 和 SNRIs 是目前临床上最常 用的单胺类抗抑郁药。SSRIs 通过选择性阻断突触前 5-HT 转运蛋白来发挥其治疗作用。相较于 MAOIs 和 TCAs ，SSRIs 的靶点精确定位实现了安全性突破， 不良反应的发生频率和严重程度均大幅降低，对于 孕妇和老年人等脆弱人群也较为安全。然而 SSRIs 也 存在临床局限性：1)起效慢，可能需要数周才能显 示出显著的抗抑郁效果。2)存在 5-HT 综合征风险， 可能引起锥体外系症状，还会导致恶心、胃肠道反应和性功能障碍等不良反应。3)SSRIs 可能导致药物 间相互作用，突然停用 SSRIs 可能诱发停药综合征， 出现头痛、眩晕、情绪波动等症状，因此需要逐渐减量。SNRIs 通过协同调节 5-HT 和 NE 通路，其疗 效谱系更广。对于 SSRIs 疗效欠佳的抑郁症患者， 可从 SNRIs 治疗中获益。相较于 SSRIs ，SNRIs 及 其代谢物对 CYP 酶的影响较低，不易产生严重的药 物间相互作用。此外，SNRIs 和 TCAs 均可同时影 响 5-HT 和 NE 通路，二者对抑郁症相关疼痛症状的 疗效相似，但 SNRIs靶点选择度更高，不良反应更少。SNRIs 引起的不良反应与剂量有关，低剂量下 SNRIs 主要阻断 5-HT 再摄取，因此不良反应表现 与 SSRIs 相似；中至高剂量下，SNRIs 对 5-HT 和 NE 再摄取均有阻断效果，因阻断 NE 再摄取而产生 的不良反应包括出汗、心动过速、震颤、焦虑和高 血压等。提示，未来抗抑郁药物研发需突破“单纯 递质浓度调节”的局限，转向受体亚型特异性调控从而实现精准干预。除 SSRIs 和 SNRIs 外，还有一些作用于单胺神  经递质通路但具体靶点不同的药物（见表1），其中部分药物对于特殊人群（如急性期患者、老年患者） 具有更好的疗效，且不良反应相对更少。1.3 γ- 氨基丁酸/谷氨酸能抗抑郁药研究发现，抑郁症不仅与单胺神经递质有关， 还涉及大脑、脑脊髓液和外周组织中其他神经递质 的紊乱 [4] 。GABA 和谷氨酸是大脑中2 种重要的神 经递质。GABA 是中枢神经系统的主要抑制性神经 递质，GABA 合成减少或受体活性减退可导致神经 元过度兴奋，影响情绪与认知。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质，参与学习、记忆和神经可塑性。GABA/ 谷氨酸能抗抑郁药物直接作用于大脑中 的关键神经递质系统，能够迅速调节神经元的活动，增强突触可塑性，促进新的神经连接的形成，从而快速改善情绪 [5] 。这些药物可通过静脉注射、鼻腔喷雾等多种途径给药，增加其使用的灵活性，如艾司氯胺酮通过鼻喷雾剂途径给药，在起效速度方面  的临床优势显著，对于急需快速缓解症状的患者，尤其是有自杀风险的患者，具有重要的临床意义 [6-7]。 然而，需警惕氯胺酮的分离性幻觉要求严格用药监护，长期神经可塑性改变的安全性仍需验证。提示，新一代抗抑郁药的研发需在“快速起效”与“长期 安全”间寻求平衡。此外，对于一些特殊患者群体，如对传统抗抑郁药物反应不佳的难治性抑郁症患者及患有产后抑 郁的妇女，GABA/谷氨酸能抗抑郁药提供了一种新的治疗选择。2019 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了一款突破性 产品别孕烯醇酮用于治疗产后抑郁症。别孕烯醇酮 通过静脉输注给药，通过正向调节 GABAA  受体，降低焦虑水平并减轻抑郁症状。一项针对哺乳期健 康受试者的 Ⅰb 期临床研究表明，别孕烯醇酮给药后， 四氢孕酮在血浆和母乳中的水平可被快速清除，对婴儿影响较小，实现了母婴安全性平衡 [8]。2抗抑郁药物市场现状根据最新的市场报告，全球抗抑郁药物市场在 2024 年的规模约为171.1 亿美元，将以 4.2% 的复合 年增长率在 2025 年增长至 178.2 亿美元；预计抗抑 郁药市场规模将在未来几年稳步增长，到 2029 年市 场规模预计将达到 202.5 亿美元 [9]。自 2019 年 2 个 里程碑式的产品艾司氯胺酮和别孕烯醇酮在美国上 市，全球抗抑郁创新药上市速度明显加快，机制靶 点和上市地区也更加丰富。2022—2023 年全球共有5 个抗抑郁新药上市（见表2）。吉哌隆是首款治疗成人抑郁症的口服选择性 5-HT1A  受体激动剂，自 2002 年起曾被美国FDA 拒绝上市申请多次，如今终获批准。舒拉诺龙是首个 获批治疗产后抑郁症的口服药物，可在3天内改善症状，比目前用于治疗产后抑郁症的抗抑郁药起效更快 [10] 。舒拉诺龙的获批，标志着目前产后抑郁症 的治疗模式发生了重大变化。肠道益生菌 Mokbio® 可通过调节肠道菌群平衡来减少抑郁症状 [11] 。 Auvelity®（安非他酮 + 右美沙芬）是美国 FDA 批 准的首个口服速效抗抑郁药，在该复方制剂的组 合中，右美沙芬主要作为 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）拮抗剂， 安非他酮可增加右美沙芬的生物利用度，同时抑制  NE 和 DA 再摄取 [12] 。中国也上市了 5-HT/NE/DA  三重再摄取抑制剂若欣林 ®（托鲁地文拉法辛）[13] 。若欣林 ® 作为首款国产 1 类创新抗抑郁药，为在创新药领域积极探索的本土企业增加了信心，标志着我国从“快速跟随”向“自主创新”的战略转型。基于全球抗抑郁市场的逐渐活跃，中国抗抑郁药市场也呈现诸多积极的态势。在创新药领域，跨国企业已开始注重在中国的布局，如艾司氯胺酮于 2019 年在美国获批，2023 年即在中国上市。此外，中国本土企业除积极探索创新产品外，也在快速抢占抑郁症仿制药的市场，多个未在中国上市的创新产品的仿制药已获批或进入临床试验。3抗抑郁新药的研发格局截至 2024 年 6 月，全球处于在研状态（近 3 年 内存在临床试验记录）的抗抑郁症创新药共计 77 个， 约 2/3 的管线处于Ⅱ期临床试验阶段（见表 3）。与 过去单胺类主导的研发模式不同，当前抗抑郁症创新药管线呈现“单胺深化 + 多靶点突破”的双轨格 局。56% 的管线仍聚焦单胺及 GABA/ 谷氨酸通路， 其余管线则探索阿片受体（opioid receptor ，OR）和 食欲素受体（orexin receptor ，OX ）等新靶点。基于 近几年抑郁症分子病因学的发展，全球有 19 个管线 作用于常见神经递质和受体之外的新靶点，甚至涉及神经可塑性、炎症调控等新兴机制。另外，氘代技术通过稳定代谢路径，可延长药物半衰期、减少副作用，成为老药优化的新方向。4在研抗抑郁新药管线分析4.1作用于 GABA/ 谷氨酸能神经递质的抗抑郁药传统抗抑郁药多聚焦单胺靶点，而目前作用于 氨基酸神经递质系统（GABA 和谷氨酸）的抗抑郁 药是研发管线的热门，共有 18 个在研产品，其中有 6 个在中国进行研发（见表4）。传统单胺类药物（如 SSRIs）需 2~4 周起效，而 GABA/ 谷氨酸能药物（如氯胺酮）通过调节谷氨酸能突触可塑性在临床应用中可以实现快速（数小时内）抗抑郁，然而，其致幻性和成瘾性风险催生了对其结构优化和剂型创新等策略。例如，具有口服活性的氯胺酮结构类似物 GM1020 通过结构修饰，避免了静脉注射氯胺酮和艾司氯胺酮相关的不良反应，已针对重度抑郁症进 行了Ⅱ期临床研究。新型长效注射剂通过剂型创新，可实现单次肌肉注射给药用于产后抑郁，提高用药 的依从性和便利性，低口服生物利用度避免了母婴暴露，兼顾疗效与安全性。另外，值得关注的是，在靶向 GABAA  的管线 中 PRAX 114 已进展到Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，但在近期 Aria 研究中，尽管 PRAX-114 显示耐受性良好，但 其疗效未能满足患者的需求，在主要终点上未达到 统计学意义 [14] ，提示单纯增强 GABA 能活性可能 不足以应对抑郁症的多维度病理，需结合其他通路调节。4.2 作用于单胺神经递质的抗抑郁药目前，全球单胺神经递质靶点相关在研抗抑郁 药共 25 个，其中 32% 在中国开展研发（见表 5 ）。 根据多靶点协同调控策略研发的药物包括 5-HT/  NE/DA 三重再摄取抑制剂 DB-104（liafensine）、  EB-1020 、OPC-64005 、JS1-1-01 以及 5-HT/NE 双重再摄取抑制剂 NH-102 等，此类药物通过协同调节不同递质系统，在临床应用中可能覆盖更广泛的症状谱，如情感麻木、快感缺失、认知障碍等。除上述多靶点策略外，致幻剂衍生药物的研究开创了 “快速抗抑郁 + 神经重塑”的路径。例如 ELE-101 通过 5-HT2A  受体部分激动/拮抗的分子设计，在保留裸盖菇素快速抗抑郁活性的同时，显著降低致幻作用。类似地，SPL-026 也是通过修饰二甲氧基色 胺的侧链保留了抗抑郁活性的同时，减少了幻觉发生。目前国内外研究者正积极探索分子修饰策略， 在保留致幻剂快速抗抑郁效果的同时，降低其致幻副作用 [15-16]。目前处于Ⅲ期临床阶段的单胺神经递质靶点抗 抑郁药共有 3 个。Ulotaront 是一款具有 5-HT1A 激动 剂活性的痕量胺相关受体 1（trace amine-associated receptor 1 ，TAAR1 ）激动剂，目前正在美国进行针 对重度抑郁症的辅助性治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，其独特的机制可能为患者提供更有效的治疗选择，预计其研究结果将于 2025 年公布。嘧替佐酮是国内在 研该类药物中进展最快的产品之一，自 2021 年7月启动Ⅱ/Ⅲ期临床研究以来，已取得显著进展，其快速的研发速度和潜在的疗效，使其备受关注。4.3 作用于阿片受体和食欲素受体的抗抑郁药除单胺类及 GABA/谷氨酸能系统等经典通路外，OR 和 OX 等新型神经递质受体在抑郁症病理 生理中的作用正受到日益关注。OR 可通过异二聚化（heterodimerization）与 5-HT 和 DA 受体在功能上产生相互作用 [17] ，负向 调节神经递质的释放 [18] 。临床前和临床研究表明， OR 系统通过调节社交行为、食欲、快感体验、奖 赏机制及焦虑反应等多维度影响抑郁发生 [19] 。目前全球作用于 OR 的抗抑郁药管线有 3 个（见表6）， 其中短效 kappa 型阿片受体（kappa opioid receptor， KOR）拮抗剂 aticaprant 研究进展最快，已在全球开 展针对抑郁症、快感缺失、焦虑障碍等适应证Ⅰ~ Ⅲ 期临床试验，并于 2023 年初获得中国Ⅲ期临床试验 的默示许可，显示出其在精神治疗领域的广泛应用潜力。OX 是重要的神经肽类递质，除调控与抑郁密 切相关的睡眠-觉醒、摄食等生理过程外，还可通过双向调节多个脑区的活动直接影响抑郁状态 [20] 。早 在 2012 年进行的双重 OX 拮抗剂 filorexant 随机、 双盲、对照Ⅱ期临床试验，受试者招募困难，且治 疗组和安慰剂组的抑郁量表评分未能达到统计学意义上的差异 [21] 。目前在研的 2 个 OX 拮抗剂（见表6）转向选择性拮抗治疗策略，其中，选择性人类食 欲素-2（orexin-2 ，OX2 ）受体拮抗剂 seltorexant 在 Ⅲ期临床试验 MDD3001 中，作为抗抑郁药的辅助治疗显示出显著的有效性和安全性，尤其对伴有失眠症状的抑郁症患者疗效显著，有望成为“first-in- class”的选择性 OX2 受体拮抗剂 [22]。4.4  其他新靶点抗抑郁药抑郁症的分子病因学和病理生理学机制复杂， 受到遗传和环境等因素相互作用的影响。近年来， 不同分子水平的大量研究发现，除了单胺和谷氨酸 能神经递质及其传导机制外，抑郁症还与一系列人体和环境因素密切相关，如压力水平、神经系统发育、神经营养因子、表观遗传、免疫系统和炎症、 肠道菌群等 [23-24]。这些因素中的许多已成为抗抑 郁新药研发的新靶点，为抗抑郁药物的临床研发提 供了新方向 [25] 。表7列举了全球范围内针对这些 新靶点的19个抗抑郁药的临床研发管线，其中，Xanamem®和TS-121通过降低压力水平来缓解抑郁 症状；ALTO-100通过增强神经营养因子效能促进 神经网络重构；BI-1358894借助神经元离子通道调 节改善突触传递；ZZ-2103通过调节肠道迷走神经 信号改善中枢神经功能；MET-2靶向肠道微生物生 态系统重塑等。目前，这些针对新靶点的抗抑郁药物中 68% 处于Ⅱ期临床试验阶段，显示出良好的临床应用前景。4.5 氘代抗抑郁药氘代药物作为一种新兴的药物研发方向，凭借其 独特的同位素效应，在抗抑郁药物的开发中展现出广 泛的应用潜力。目前，全球范围内有6个临床在研的 氘代抗抑郁药物，其中有 2 个由中国本土企业在中国 进行临床研发（见表8）。氘代技术通过选择性替换 药物分子中的氢原子为氘原子（D），显著提高了药物在体内的代谢稳定性，延长了药物半衰期和生物利   用度，进而增强了药物的安全性、耐受性和疗效 [26-28] 。 氘代技术在保留原药药理活性的基础上，通过改变代谢路径选择性降低毒性中间体生成，达成“代谢分流” 与“毒性隔离”的双重优化目标，实现“老药新用” 的迭代升级，不仅减少了相关的药物不良反应，还极大地提升了患者在治疗过程中的用药体验。5结语与展望综上所述，抗抑郁药物的研发在过去几年中取  得了显著进展，单胺类药物、GABA/谷氨酸能药物及其他新靶点药物的不断涌现，为抑郁症患者提供  了更多的治疗选择。全球抗抑郁药物市场在创新驱动下保持稳健增长，新型药物上市周期明显缩短、 作用靶点呈现多维度突破、治疗机制实现多元化创新。这标志着抗抑郁药研发已突破传统“单胺假说” 的理论框架，正式迈入多靶点协同、多模态干预的  新时代。相较于传统药物，新型抗抑郁药物在起效速度、适应证覆盖和机制创新等方面取得突破性进展。然而，现有药物体系仍面临临床疗效个体差异显著、远期安全性数据不足等关键挑战，提示需建立更精准的生物标志物评价体系。未来，随着分子病因学和病理生理学研究的深入，更多具有创新靶点的抗抑郁药物有望进入临床 应用。特别是在中国，随着本土企业在创新药物研 发方面的积极探索和跨国企业的布局，中国抗抑郁 药物市场将迎来更多机遇和挑战，中国药企需加强 源头创新（如氘代技术、人工智能辅助药物设计等） 并进一步深化临床转化研究。期待未来能有更多高 效、安全的抗抑郁药物成功问世，为全球抑郁症患 者带来康复的希望。参考文献：[1] Pereira V S, Hiroaki-Sato V A. 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点击蓝字 关注我们 引用本文：王超，丁晓，王亚洲，等．人工智能在抗肿瘤药物发现中的应用进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（1）：36-43． 通信作者：任峰 E-mail ：feng.ren@insilico.ai 【摘要】 药物发现往往面临周期长、成本高、成功率低等问题，人工智能（artificial intelligence，AI）因算力、算法的不断更新迭代而飞速发展，为新药研发注入了强大动力。本文从靶点的发现与确证、蛋白质结构预测、先导化合物的发现与优化、分子性质预测以及加速临床试验等方面对AI在抗肿瘤药物发现中的应用进行简要介绍。随后，对AI参与的代表性抗肿瘤药物分子的临床进展进行了简要分析，以期为行业研究方向提供启发和参考。 【关键词】 人工智能；药物发现；抗肿瘤药物；临床进展 人工智能（artificial intelligence，AI）的概念始于1956年达特茅斯会议，计算机科学家们提出建立具有完全人类智能的新型计算机，从而诞生了使用计算技术来模拟、延伸人类思维过程和智能行为的新技术科学[1]。至2010年后，深度神经网络在图像和语音识别等领域表现出色，AI技术已经在医疗影像、自然语言处理、医用材料等各个领域发挥着越来越重要的作用，已从理论转变为具有解决复杂问题能力的实际应用工具[2-6]。 2024年，瑞典皇家科学院将诺贝尔物理学奖授予科学家John J. Hopfield和Geoffrey E. Hinton，以表彰他们为推动利用人工神经网络进行机器学习作出的基础性发现和发明[7-8]。同时，诺贝尔化学奖颁给了科学家Demis Hassabis和John M. Jumper，表彰他们在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面的贡献[9-11]。这2项科学研究的最高奖项更是将AI应用于生物医药的关注推向了新的高潮。 在新药研发领域，众多跨国药企拥抱AI技术。全球疫苗市场中的四大巨头之一的赛诺菲提出“All in AI”战略，与Exscientia、Formation Bio、OpenAI、Insilico Medicine等AI公司建立合作，将数据、软件和经过调整的模型汇于一体，共同优化全周期的方案。阿斯利康利用Owkin庞大的数据网络，从数字化病理切片中优化胚系乳腺癌易感基因（germline breast cancer susceptibility gene，gBRCA）突变的预筛查，同时扩大与Immunai公司的合作，在癌症免疫疗法临床试验设计中使用AI驱动的免疫细胞图谱。诺华与药物研发平台Generate Biomedicine达成多靶点合作，以生成式AI发现和开发蛋白质疗法；最近又与分子胶AI公司Monte Rosa Therapeutics达成协议，推进靶向鸟嘌呤核苷酸交换因子1（vav guanine nucleotide exchange factor 1，VAV1）的分子胶蛋白降解剂的开发。礼来公司则与生物技术公司Genetic Leap达成合作协议，利用其AI平台寻找RNA靶向小分子药物。AI制药赛道的其他更多投融资和合作，表明AI对复杂制药领域的实际价值。本文旨在对AI在药物研发中的着力点进行简要介绍，同时通过简要分析AI参与的代表性抗肿瘤药物临床进展，以期为行业研究方向提供启发和参考。 1 人工智能在药物研发中的应用概述 基于近年来算力、算法的不断发展，AI在制药领域发挥着越来越重要的作用[12-15]。AI应用主要包括了药物靶点发现与确证、蛋白结构预测及生成、先导化合物的发现与优化、分子性质预测以及加速临床试验等（图1）。 1.1 靶点发现与确证 基于靶点的药物发现是药物研发的主流手段，药物靶点对整个新药研发项目起到决定性的作用[16]。系统生物学通过研究各个生物系统内部各成分间相互关系，建立整个系统的可理解模型，为有机体绘制完整图谱[17-19]。AI生物技术公司BERG开发的Interrogative Biology是一个基于AI的系统生物学平台，可生成数据驱动的无偏网络，用于识别靶点和疾病的生物标志物[20]。BenevolentAI推出的判断加强认知系统通过发现疾病、药物、试验数据等大量非结构化数据间的新联系，实现药物重定向（老药新用）[21]。Insilico Medicine的科学家基于信号通路激活分析提出了通路激活网络分解分析的方法，可以从大规模转录组学和蛋白质组学数据中提取生物学相关特征[22]。 1.2 蛋白结构预测及生成 截至目前，针对蛋白结构预测的算法大致可分为同源建模、从头建模和基于机器学习建模3类[23]。基于深度学习的建模方法是一种数据驱动方法，其中AlphaFold[10]、RoseTTAFold[11]、ESMFold[24]和AminoBERT[25]等语言模型最具代表性。作为最先进的蛋白结构预测方法，AlphaFold2能以原子级精度预测蛋白质结构，并能大规模运行，这一重大突破展示了前所未有的应用场景[26]。进一步升级后的AlphaFold3则可更快、更高精度地预测核酸（DNA/RNA）和更小分子的3D结构，并揭示它们之间的相互作用以及预测结合模式，为活性配体的发现提供了更加广阔的前景[27]。除了结构预测之外，利用扩散模型对蛋白质进行生成也取得了重要进展。蛋白质设计先驱David Baker教授利用RFdiffusion能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构[28]。Generate Biomedicines可利用扩散模型工具Chroma对蛋白质进行从头生成的工作，进一步拓展了蛋白质结构[29]。 1.3 先导化合物发现及优化 基于深度学习的生成模型可从大量药物数据中学习化学分子结构与其生物和药理性质之间的非线性概率分布，然后根据所需性质，重新生成分子[30-33]。对于生成式建模，目前常用的是基于简化分子线性输入规范的字符串编码算法，代表性的研究包括基于分子图的生成对抗网络[34]、目标增强生成对抗网络[35]、对抗式自编码器[36]、高斯混合模型变分自编码器[37]及生成张量强化学习模型[38]等优化方法。 1.4 分子性质预测 以机器学习、深度学习为代表的药物吸收、分配、代谢、排泄和毒性（absorption，distribution，metabolism，excretion，toxicity，ADMET）预测模型可从数据中学习化学结构与药代动力学性质的关联，避免不良未知空间的探索[39-40]。目前已有不少AI软件可用于ADMET性质的预测，例如，Simulation Plus公司的GastroPlus已经被多国药监部门广泛使用，可预测多个药代动力学参数以及药物经眼部、肺部等多个途径给药后的体内过程等。拜耳医药研究人员总结其ADMET计算工具时表示这些工具的成功主要取决于模型质量、与研究过程的模型相关性以及结果的可获取和解释性[41]。此外，药物晶型会对溶解度、溶出度、稳定性、疗效等产生影响，通过计算模拟进行晶型预测对保障药物研发的速度和质量具有重要意义[42]。晶态科技在与AbbVie公司合作的项目中将晶体堆积作用考虑进算法模型，可对具有相似骨架的同系列分子进行溶解度区分[43]。 1.5 加速临床试验 众所周知，临床试验的高失败率导致药物研发的高成本和低效率，在药物研发后期于临床试验设计阶段的关键步骤中使用AI，有助于实现更精准的患者分层，提高招募效率，从而提高临床试验的成功率[44-45]。Insilico Medicine于2022年推出可预测临床试验的inClinico工具，其是一个基于Transformer模型的AI系统，预测临床试验Ⅱ～Ⅲ期的转化成功率[46]。inClinico整合了多种评分方法、多模态数据源（包括文本、组学、临床试验设计和小分子特性）以及生物学背景，并与最先进的深度学习模型相结合。在前瞻性验证中，inClinico在预测临床试验Ⅱ～Ⅲ期的转化成功率的准确率达到了79%。 2 人工智能参与的临床药物进展 AI在药物研发的整个流程中均已有不同程度的应用，目前已有不少AI参与研发的药物分子进入临床阶段（表1）[47-48]。接下来将对代表性药物分子的临床进展情况进行简要分析。 早期AI参与的部分临床药物来自对传统药物分子的适应证拓展。例如，REC-2282是最早由俄亥俄州立大学研究开发的口服小分子HDAC抑制剂AR-42，早期临床试验显示，REC-2282在接受肿瘤切除术的成年患者前庭神经鞘瘤中抑制了异常的AKT、S6通路激活（NCT02282917）[49-50]。Recursion公司利用Recursion OS系统发现了REC-2282用于2型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 2，NF2）的治疗潜力，并借助细胞和动物模型证明了这一发现。目前该分子正在开展针对进展性NF2脑膜瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT05130866）。REC-4881是Recursion公司从武田制药公司引进的口服小分子MEK1/2变构抑制剂，Recursion公司利用Recursion OS平台发现特异性MEK1/2抑制剂在APC突变的多发性肠肿瘤小鼠模型中显示息肉和异常增生腺瘤的减少，目前REC-4881正在开展治疗家族性腺瘤息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05552755），于2022年7月获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认证[51]。 AI参与设计的全新结构的药物分子逐渐进入临床研究。RLY-4008是Relay公司基于蛋白动力学设计的FGFR-2选择性抑制剂，在FGFR-2改变的胆管癌患者的临床试验中（NCT04526106），全部剂量统计下（n＝38）的客观缓解率（objective response rate，ORR）为57.9%，在推荐的Ⅱ期剂量70 mg/d的患者中（n＝17）ORR可达82.4%，明显优于获批的泛FGFR抑制剂。RLY-4008具有可控制的毒性特征，常见的3级治疗相关不良反应（n＝124）包括口腔炎（11%）、手足综合征（7%）、指甲毒性（3%）、疲劳（1%）以及视网膜色素上皮脱离（1%）[52-54]。NDI-101150为Nimbus公司通过基于结构的药物发现引擎研发的HPK1抑制剂，在临床前研究中显示了对同家族激酶＞ 300倍的高选择性[55]。在开展的临床Ⅰ/Ⅱ期试验中评估其作为单一疗法（50～200 mg剂量）或与帕博利珠单抗（200 mg）联合治疗晚期实体瘤（NCT05128487）。在已公布的临床数据中，16.7%（4/24）的患者临床获益，其中1例有肾细胞癌的患者获得了完全应答，3例患者维持了持续稳定的疾病超过6个月[56]。MRT-2359是Monte Rosa公司借助QuEEN平台设计研发的口服GSPT1分子胶降解剂，在体外试验和体内模型中均显示了良好的GSPT1降解以及抗肿瘤活性[57-58]。研究发现，MRT-2359在多种癌症细胞系中表现出显著的抗增殖活性，尤其在Myc驱动的细胞系中。在2023年公布的临床Ⅰ/Ⅱ期数据（NCT05546268） 中显示，对21例给药患者中的15例进行疗效评估中，0.5～2.0 mg的给药区间均观察到外周血单核细胞和肿瘤组织活检GSPT1蛋白表达减少约60%。在6例生物标志物呈阳性的患者中，2例实现了部分缓解，1例达到了病情稳定。0.5 mg和1.0 mg剂量下仅观察到1级或2级治疗相关不良事件[59]。研究人员认为0.5 mg剂量下，给药21 d停药7 d的方案是潜在的推荐Ⅱ期剂量，目前正在进行0.75 mg剂量评估。 AI不仅在口服小分子药物的生成和优化中发挥了重要作用，也可应用于生物大分子的设计优化[60]。Aulos Bioscience公司通过机器学习发现特定突变位点，设计研发了特异性阻断IL-2与CD25结合的高度亲和性抗体AU-007，这是首款进入临床试验的AI大分子药物。AU-007于2022年进入临床研究，在2024年美国临床肿瘤学会年会上公布了积极的临床Ⅰ/Ⅱ期数据（NCT05267626）[61-62]。研究表明，在临床早期阶段即发现了AU-007具有显著的抗肿瘤活性，同时在部分患者中观察到肿瘤减少的持久性，表明形成了癌细胞的免疫记忆。与此同时，该药物显示了良好的耐受性（n＝53），除4例患者出现短暂性淋巴细胞减少（3级和4级）和1例患者出现3级贫血外，所有药物相关不良反应均为1级或2级，最常见的包括发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和寒战（6%）。该治疗方法克服了由其他白细胞介素-2治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向激活，可能是潜在的最佳治疗方案，为AI辅助大分子药物设计打开了全新的窗口。 临床阶段除了上述正在进行的分子，也有停止进展的案例。例如，EXS-21546是由Exscientia利用AI驱动平台和Evotec公司共同研发的腺苷A2A受体拮抗剂，在临床Ⅰ期的健康受试者的药代动力学（pharmacokinetics，PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）及安全性研究中，EXS-21546在CD8阳性细胞中对环磷酸腺苷效应元件结合蛋白磷酸化表现出剂量依赖性抑制，PD特性可反映血浆暴露量，A2A受体信号转导的抑制作用在2次/d给药期间持续存在。同时，在单次给药剂量递增全部剂量以及多次给药剂量递增的150 mg 2次/d剂量下，未报告中枢神经系统不良反应（NCT04727138）。随后，在复发或难治性肾细胞癌和非小细胞肺癌患者中开展了与程序性死亡受体1抑制剂联用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。遗憾的是，2023年10月因疗效未达预期而终止了该临床研究（NCT05920408）[63-64]。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是与GT Apeiron合作设计的CDK7抑制剂GTAEXS617，该药物正在进行临床Ⅰ/Ⅱ期测试，用于治疗晚期实体瘤，有望成为耐药性周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）4/6抑制剂有潜力的替代选择（NCT05985655）[65]。 其他一些处于临床Ⅰ期阶段的药物分子，在临床前研究中显示了较好的抗肿瘤活性，目前尚无临床数据报道。XL309（ISM3091）是一款靶向USP1的潜在同类最佳小分子抑制剂，由Insilico Medicine自主研发的AI平台赋能开发，在BRCA突变的肿瘤模型中单药治疗或与靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼联合使用，均展示了强效的抗肿瘤活性[66]。Insilico Medicine授予Exelixis开发和商业化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球独家许可，于2023年第3季度获得8000万美元预付款，正在进行临床Ⅰ期研究（NCT05932862）。Schrödinger公司开发的MALT1蛋白酶抑制剂SGR-1505在体外酶活与细胞测试以及与B淋巴细胞瘤-2抑制剂维奈克拉的联用试验中均表现出优于临床分子JNJ-6633的活性，同时，对核因子-κB及相关信号通路的基因表达有更大的影响，目前正在针对B细胞恶性肿瘤患者进行临床Ⅰ期试验（NCT05544019）[67]。SGR-3515为Schrödinger公司研发的MYT1/WEE1（WEE家族蛋白激酶）共抑制剂，在临床前研究中对WEE1表现出强结合慢解离特性，同时特异性肿瘤组织分布，在A427和OVCAR3肿瘤模型中支持给药3 d停药11 d的间歇给药方案，减少潜在的骨髓抑制和消化道毒性。由于WEE1与MYT1的协同效应，SGR-3515显示出优于单独抑制WEE1或MYT1的抗肿瘤活性。目前，SGR-3515正在进行晚期实体瘤的Ⅰ期剂量递增研究（NCT06463340）[68]。PHI-101是Pharos iBio公司利用其基于大数据的AI平台Chemi-nverse研发的新一代FLT3小分子抑制剂。临床前研究表明，PHI-101有望克服多种耐药突变产生的耐药性，目前，在开展针对急性髓性白血病和高级别浆液性卵巢癌患者的临床Ⅰ期研究（NCT04842370/NCT04678102）[69-70]。ISN018_055是Insilico Medicine利用“端到端”药物开发平台Pharma.AI发现的Traf2和Nck相互作用激酶小分子抑制剂，AI深度赋能靶点发现、分子生成和临床方案设计全过程。2024年9月，Insilico Medicine公布了ISN018_055临床Ⅱa期积极结果，显示该药物具有良好的安全性和剂量依赖性的药效，是AI制药领域的里程碑[71-72]。 3 总结与展望 新药的研发成本和周期不断提高，而成功率却不断下降，很多疾病仍得不到有效治疗，AI技术的发展无疑为这些困境带来突破口和强劲动力[73]。在传统药物分子设计存在挑战的领域，AI的参与将带来新的契机。例如，复杂靶点如G蛋白偶联受体和RNA等，其与配体的结合模式往往与常规蛋白有所不同；分子胶降解剂涉及蛋白-蛋白界面作用和探索全新口袋，三元复合物存在稳定性问题，给结合模式预测及分子生成带来较大难度[74-78]。传统中药作为我国千百年来实践经验的结晶，在治疗棘手疾病方面展现了巨大潜力，AI技术也已有所涉猎，例如，新的组合处方、药理机制、网络药理学、患者数据的相关性分析等[79-80]。大语言模型、扩散模型、多任务学习等新兴技术在这些具有挑战性的药物发现领域也具有广阔的前景[81-84]。 高质量的数据是AI模型的基础，但制药领域的数据往往很有限，非常分散且格式多样，需要大量的清洗和整理工作[85]。另外面临负样本缺失的问题，缺少失败实验的相关数据，会导致机器学习模型中的协变量偏移，从而影响分类精度。随着AI技术的不断进步，需要保障数据隐私、算法透明度以及公平性等问题。通过实验室信息管理系统和电子实验记录本等方式，有望实现实验数据的有效管理和共享[86]。虽然AI技术可在不同阶段助力药物的发现与开发，但新药发现是个复杂且庞大的工程，整体而言仍需持谨慎乐观态度。一方面AI助力药物研发大多停留在早期发现阶段；另一方面进入临床的AI药物大部分仍在临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，整体评价下药物安全性和PK/PD性质较良好，而在关键的Ⅱ期和Ⅲ期有效性验证中则表现不一，尚缺乏足够样本的有效性验证。除上述分析的抗肿瘤药物外，针对非肿瘤靶点的部分AI药物分子进展不如预期，例如，由Exscientia与住友制药共同开发的用于治疗强迫症的长效5-羟色胺1A受体激动剂DSP-1181，由于临床Ⅰ期研究未达到预期标准已停止开发。住友制药和大冢制药合作的精神分裂症药物ulotaront，以及BenevolentAI公司的特应性皮炎药物BEN-2293均由于药效未达预期终点而在临床中后期停止研究。 近期2家诞生于AI制药初期的公司Recursion和Exscientia宣布合并，也启发了AI制药的商业模式[87]。随着高质量数据的不断累积、AI技术平台的不断优化以及AI制药公司商业模式的持续探索，未来会有更多临床真实数据帮助检验AI药物的安全性和有效性。相信未来AI药物将实现概念验证并获批上市，帮助解决未满足的临床需求，全面加速新药研发。 参考文献 向上滑动查看 [1] MCCARTHY J. 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