Xanomeline

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 郑晓 并购是门玄学，一面是天堂，一面是地狱，诱惑着一个个显赫的名字走进去。最新步入“地狱”的，是艾伯维。 11月11日，艾伯维宣布，去年底斥资87亿美元收购Cerevel得到的“王牌项目” emraclidine，未能在两项针对精神分裂症的II期研究中达到预期终点，这为其未来蒙上阴影。 消息一出，艾伯维股价暴跌12.57%，一夜之间市值蒸发400多亿美元。 曾经，这起并购是业界“楷模”。从第一次提出收购邀约，到最后拿下Cerevil，艾伯维只用了不到两个月的时间。快、准、狠，预示了艾伯维应对专利悬崖的决心。 但如今，一切正在泡影。 这，让我们再次见识了医药研发的“变数”，更重要的是提醒我们欲速则不达。因为，在新药研发世界，没人可以垄断、预设结果。 / 01 / 押注蓝海市场 艾伯维火速并购Cerevel，也可以理解。毕竟，后者核心管线是毒蕈碱受体M4的选择性正变构调节剂emraclidine，是精神分裂症领域的潜在突围选手。 大规模的患者群体、有待新疗法面世的临床需求，精神分裂症自然成了大药企的掘金之地。而emraclidine，又恰好是被验证的方向。 关于精神分裂症病因的主要理论之一是，乙酰胆碱和多巴胺的失衡。而毒蕈碱受体的激活可防止乙酰胆碱的释放，因此有可能带来比其他治疗药物“增效低毒”的特点。 早在1990年，刺激中枢神经系统中的毒蕈碱受体的潜在疗法就研究火热。彼时，多项研究已经证明，刺激毒蕈碱受体，特别是M1和M4受体，能够减轻精神病症状和认知障碍。 但不幸的是，毒蕈碱受体激动剂也难以避免高毒性的问题。先驱xanomeline虽然效果不错，但是停药率超过50%，最终不了了之。 不过，医学界对于毒蕈碱受体的研发从未停止，由此也有部分药企基于自己独特的见解突围。比如Karuna率先脱颖而出，Cerevel则有望给出另一种见解。 Cerevel认为，传统的毒蕈碱受体激动剂之所以毒副作用较高，是因为激活力太多的受体亚型导致，因此其设计的emraclidine，只针对毒蕈碱受体M4亚型。 根据公司开展的1b期试验B部分实验，52名精神分裂症患者总体耐受性良好，没有与治疗相关的严重不良事件或与治疗相关的受试者停药。也正因此，Cerevel也收获了艾伯维的青睐，最终高溢价卖身。 / 02 / 输给了安慰剂 遗憾的是，艾伯维赌石失败。 正如上文所说，艾伯维此次公布的两项II期研究——EMPOWER-1和EMPOWER-2，都不尽如人意。 这两项研究，都是评估疗效、安全性，唯一的区别仅是剂量不同，其中EMPOWER-1设置了10mg和30mg两个剂量组，EMPOWER-2则设置了15mg和30mg两个剂量组。 结果显示，两项研究均未达到主要终点。 具体来看，EMPOWER-1研究中，10mg组、30mg组及安慰剂组PANSS总分均值分别为-14.7、-16.5及-13.5，两个治疗组PANSS总分有一定改善，但是不明显，并且没有统计学意义。 EMPOWER-2研究则更加拉胯，15mg组、30mg组及安慰剂组PANSS总分均值分别为-18.5、-14.2及-16.1，其中30mg组PANSS总分相较基线的改善程度比安慰剂组差。 这也体现了创新药赌石的残酷：高预期的早期临床，往往可能是陷阱。 Emraclidine的表现，相比Cerevel公布的1b期试验差了不少：当时，emraclidine 30mg QD就实现了19.5分的PANSS评分改善，而在2期临床中30mg组改善分数只在16分左右。 但更重要的是，高安慰剂反应让艾伯维吃了哑巴亏。所谓高安慰剂反应，指的是在临床试验中，患者接受安慰剂治疗后出现的显著症状改善或病情缓解现象。 可以看到，在1b期试验中，安慰剂组患者在6周后改善了6.8分，但在2期临床中，安慰剂组改善分别达到13.5分、16.1分，堪比治疗药物。这也让艾伯维翻了车。 一直以来，高安慰剂反应都是神经科学在研药物的“大杀器”，对此艾伯维也做了充分的尽调，认为1b期的临床数据分离度够高，因为确定性较大。很遗憾，变数与风险在2期临床中，不期而至。这，也进一步给希望在神经科学领域“狩猎”的MNC提了一个醒。 / 03 / 艾伯维太着急了 不过，这场赌局的失利，是天灾，也有部分人祸因素。 上文提及，从第一次提出收购邀约，到最后拿下Cerevil，艾伯维只用了不到两个月的时间。这背后，难言果断还是武断。 去年10月中旬，艾伯维主动找到Cerevil，主动提出以35美元/股的价格收购公司，当天晚上就向Cerevil代表提交了一份书面的、不具约束力的意向书。 这打了一个Cerevil一个措手不及。在此之前，Cerevil并没有考虑出售事项。对此，公司联系了包括辉瑞等在内的MNC，洽谈并购事项。 不过，由于核心数据推迟披露，其他MNC都拒绝了Cerevil。Cerevil接触的买家均表示：在2024年临床试验结果出来之前，对潜在的战略交易不感兴趣。艾伯维却十分看好Cerevil。 无人问津，Cerevil转头告知艾伯维，报价太低无法进一步沟通。次日，艾伯维便豪爽的表示愿意考虑提高报价，并要求先安排双方CEO会谈。 一周后，CEO会谈如期举行。会谈次日，艾伯维主动提高报价至40美元/股，比前报价高出14%。 虽然只有艾伯维一个买家，但Cerevil仍然实现了抬价。Cerevil仍希望艾伯维提高至45美元/股的价格。 起初，艾伯维还象征性地还价至41.5美元/股，遭到Cerevil拒绝后，艾伯维于11月17日表示愿意将报价提高至45美元/股，前提在圣诞节前宣布交易。 艾伯维保证，45美元/股的价格收购Cerevil，并承诺有能力获得监管部门对每笔交易的批准，如果无法获得监管部门的批准，愿意增加反向终止费，大约是6.5亿美元。 看到如此有诚意的买家，Cerevil果断卖身，其背后的创始投资机构贝恩资本，也由此即将收获5年10倍的收益。 但仅仅一年之后，emraclidine临床失败，只剩下艾伯维的“窒息”。87亿美金的估值巨幅缩水不说，艾伯维股价也遭遇重创，暴跌12.57%，一夜之间市值蒸发400多亿美元。 创新药研发，本身就是一件不确定性很高的事情。谁做的、谁买的固然重要，但即便是顶尖的研究人员也无法违背行业的客观规律；顶级的跨国药企，也无法保证每个项目、每笔交易的成功率。从吉利德到赛诺菲，均吃尽苦头，证明了即便是MNC，能否成功并购更多的还要靠运气。 在如此心急的情况下，艾伯维踩坑，是意料之外，但也可能是情理之中。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

2024年第三季度，产品收入净额为1.018亿美元，同比增长47%  KarXT用于精神分裂症的中国桥接研究取得阳性结果；预计将在2025年初提交上市许可申请 ZL-1310（DLL3 ADC）的全球1期数据表明，在对广泛期小细胞肺癌的治疗中显示出同类最佳潜力 预计到2024年底，将在中国内地商业化上市三款产品，未来六个月内将有望向国家药品监督管理局提交多达四个上市许可申请 稳健的资产负债状况，截至2024年9月30日现金储备1为7.161亿美元，截至2024年6月30日为7.300亿美元 公司将于北京时间11月12日晚上21:00（美国东部时间上午8:00）举行电话会议和网络直播 中国上海和美国马萨诸塞州剑桥市，2024年11月12日——再鼎医药（纳斯达克股票代码：ZLAB；香港联交所股份代号：9688）今日公布了2024年第三季度的财务业绩，以及近期的产品亮点和公司进展。 再鼎医药创始人、董事长兼首席执行官杜莹博士表示： 在第三季度，我们取得了强劲的商业化成果，保持了审慎的财务支出，并持续推进了我们拥有全球权益的创新药管线。卫伟迦®的商业化上市取得了巨大成功，我们为满足广大全身型重症肌无力（gMG）患者的持续需求做好了充分准备。我们处于临床后期的管线进展顺利。KarXT用于精神分裂症的中国桥接研究在所有研究终点都取得了阳性结果，我们预计将在2025年初在中国提交上市许可申请；评估bemarituzumab用于胃癌的FORTITUDE-102研究已经完成患者入组；此外，令人鼓舞的ZL-1310全球1期研究数据初步显示了突破性的抗肿瘤活性。ZL-1310是全球范围内针对小细胞肺癌（SCLC）开发的具有同类最佳潜力的靶向DLL3的ADC药物。我们相信，这些有望在未来几年为我们的业务带来显著价值。 再鼎医药总裁兼首席运营官Josh Smiley表示： 在卫伟迦持续强劲增长的推动下，我们的产品收入净额在第三季度同比增长了47%。卫伟迦用于治疗gMG在其纳入国家医保药品目录（NRDL）后的首年，即有望成为一款重磅上市的产品。卫伟迦还具有巨大的拓展潜力。除了评估各种其他适应证外，艾加莫德皮下注射剂型（卫力迦）预计在第四季度上市用于gMG和慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的适应证。我们的后期管线，包括用于胃癌的bemarituzumab和用于精神分裂症的KarXT，为未来的持续增长提供了潜力广阔的机会。与此同时，由于我们持续努力提高效率并采取审慎的财务支出，我们的亏损净额有了显著改善。在当前商业化产品组合、不断推进的全球化和后期产品管线的支撑下，我们已经为未来的增长和盈利做好了充分准备。 1 现金储备包括现金及现金等价物、流动受限制现金和短期投资。 2024年第三季度财务业绩 2024年第三季度产品收入净额为1.018亿美元，2023年同期为6,920万美元，同比增长47%，按固定汇率计算同比增长46%。这一增长主要是由于卫伟迦销售额的增加，以及则乐®和纽再乐®的销售额增加。 卫伟迦2024年第三季度产品收入为2,730万美元，2023年同期为490万美元，这主要是由于自2023年9月上市以来的销售额增长以及2024年1月1日起其用于治疗全身型重症肌无力（gMG）被纳入NRDL。 则乐2024年第三季度产品收入为4,820万美元，同比增长16%，2023年同期为4,160万美元。则乐的销售额依然强劲并继续保持中国内地卵巢癌领域PARP抑制剂院内销售领军者地位。 纽再乐2024年第三季度产品收入为1,000万美元，2023年同期为550万美元，同比增长82%，这主要是由于纽再乐用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）的成人患者的静脉注射剂型于2023年第一季度被纳入NRDL，以及这些适应证的口服剂型于2024年第一季度被纳入NRDL。 2024年第三季度的研发开支为6,600万美元，2023年同期为5,880万美元。这一增长主要是由于许可及合作协议的预付款和里程碑费用增加，部分被持续的资源优化和效率提升而带来的临床研究费用和人员成本下降所抵销。 2024年第三季度的销售、一般和行政开支为6,720万美元，而2023年同期为6,860万美元。这一下降主要是由于持续的资源优化和效率提升带来的人员成本下降，部分被用于支持卫伟迦为主的一般销售费用的增长所抵销。 2024年第三季度，经营亏损为6,790万美元，经调整后排除折旧、摊销和以股份为基础的酬金等非现金支出后为亏损4,820万美元。本新闻稿末尾附有经营亏损（美国公认会计准则）和调整后的经营亏损（非美国公认会计准则）的对比。 2024年第三季度亏损净额为4,170万美元，归属于普通股股东的每股普通股亏损0.04美元（每份美国存托股份（ADS）亏损为0.42美元），2023年同期亏损净额为6,920万美元，每股普通股亏损0.07美元（每份ADS亏损为0.71美元）。 截至2024年9月30日，现金及现金等价物、短期投资、流动受限制现金总计为7.161亿美元，截至2024年6月30日为7.300亿美元。 公司进展 自上次财报发布以来再鼎医药主要公司进展包括： 组织更新：2024年9月，公司任命Prista Charuworn博士为全球研发免疫领域副总裁。Charuworn博士是一位卓有成就的胃肠病学专家，在肝病和免疫学领域的临床开发拥有丰富的经验和领导力。Charuworn博士向总裁，全球研发负责人Rafael Amado博士汇报，负责领导和推进我们在免疫治疗领域、中枢神经系统疾病和感染性疾病产品的研发策略和执行。她曾在安进、阿斯利康和吉利德担任临床开发的关键领导职务。 近期管线亮点 自上次财报发布以来的重要产品进展包括： 肿瘤领域管线 全球管线——ZL-1310（DLL3 ADC）： 2024年10月，再鼎医药公布了ZL-1310在含铂化疗后广泛期SCLC（ES-SCLC）中的1期临床研究数据。该数据来自正在进行的1a部分单药治疗剂量递增研究的数据，其中包括四个剂量组（0.8mg/kg、1.6mg/kg、2.0mg/kg和2.4mg/kg）中25位患者的研究结果。研究结果表明，ZL-1310在多个测试剂量水平的客观缓解率（ORR）达到74%。ZL-1310在所有剂量水平下均具有良好的耐受性，大多数治疗出现的不良事件（TEAE）为1级或2级。 Bemarituzumab（FGFR2b）： 2024年10月，再鼎医药与合作伙伴安进完成了全球3期临床研究FORTITUDE-102的患者招募，该研究旨在探索Bemarituzumab联合化疗和免疫检查点抑制剂用于胃癌一线治疗。 免疫、中枢神经系统和感染性疾病管线 艾加莫德（FcRn）： 2024年11月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了艾加莫德皮下注射剂型（商品名卫力迦）的补充生物制品上市许可申请，用于治疗CIDP成人患者。这是国内首个且目前唯一获批CIDP适应证的药物。艾加莫德皮下注射治疗CIDP每周一次（1000mg固定剂量），每次注射约30-90秒。 呫诺美林曲司氯铵（KarXT）（M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂）： 2024年10月，再鼎医药宣布在中国开展的KarXT治疗精神分裂症的安全性和有效性的3期桥接研究取得了阳性的主要结果。该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，KarXT在第5周的阳性和阴性症状量表（PANSS）总分降低了9.2分，具有统计学意义和临床意义（-16.9 KarXT对比-7.7安慰剂，p=0.0014）。该研究也达到了所有关键次要疗效终点。再鼎医药预计将于2025年初向NMPA提交KarXT用于精神分裂症的新药上市申请。 2024年10月，再鼎医药合作伙伴百时美施贵宝公司（BMS）公布了3期开放标签临床研究EMERGENT-4与EMERGENT-5的新数据分析结果，这些研究旨在评估KarXT（xanomeline and trospium chloride）在52周的成人精神分裂症患者治疗的长期有效性、安全性和耐受性。在分析中，KarXT能够持续改善精神分裂症症状的所有有效性指标。KarXT持续地未引起体重增加，并与运动障碍或代谢变化无关。2024年9月，BMS宣布美国FDA批准KarXT（商品名COBENFYTM）用于治疗成年精神分裂症患者。 全球管线——ZL-1503（IL-13/IL-31）： 2024年9月，再鼎医药在2024年欧洲皮肤病和性病学会大会（EADV）上展示了IL-13/IL-31双特异性抗体ZL-1503的临床前数据。本次报告探讨了ZL-1503作为治疗中重度特应性皮炎以及其他涉及IL-13和IL-31通路的疾病的新疗法的潜力。 2024年和2025年的 预期重要里程碑事件 有望于2024年底前在中国商业化上市 鼎优乐（SUL-DUR） 用于治疗由鲍曼-醋酸钙不动杆菌复合体敏感分离株引起的医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性细菌性肺炎（HABP/VABP）的成年患者。 卫力迦（艾加莫德皮下注射） 与常规药物联合，用于治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成年gMG患者以及用于CIDP成年患者。 奥凯乐（瑞普替尼，ROS1/TRK） 用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。 有望向NMPA提交的申请 呫诺美林曲司氯铵（KarXT）（M1/M4激动剂） 预计于2025年初提交用于精神分裂症治疗的新药上市许可申请。 肿瘤电场治疗 提交用于治疗含铂化疗期间或之后出现进展的二线以上NSCLC的上市许可申请。再鼎医药合作伙伴Novocure宣布，肿瘤电场治疗（商品名Optune Lua®）已于2024年10月获得FDA批准，用于治疗转移性NSCLC。 Tisotumab Vedotin（组织因子 ADC） 提交用于化疗期间或化疗后进展的复发或转移性宫颈癌的上市许可申请。 瑞普替尼（ROS1/TRK） 提交用于NTRK阳性实体瘤的补充上市许可申请。 2024年和2025年预期的临床开发和数据公布 艾加莫德（FcRn） 再鼎医药合作伙伴argenx将于2024年底前提供2/3期研究ALKIVIA的主要数据，该研究评估艾加莫德用于免疫介导的坏死性肌病、抗合成酶综合征和皮肌炎三种肌炎亚型的疗效。再鼎医药将于2024年第四季度加入这项研究的3期研究部分。 再鼎医药将继续与argenx合作，通过在大中华区参与多项研究，探索艾加莫德治疗其他IgG介导的自身免疫性疾病的潜力，包括： 再鼎医药将于2024年第四季度在大中华区加入艾加莫德预充式皮下注射用于甲状腺眼病（TED）的全球注册性研究。 再鼎医药将于2025年初加入血清阴性gMG和眼肌型重症肌无力（MG）的全球注册性3期研究，以将适应证扩展到更广泛的MG人群。 2025年下半年开展干燥综合征全球注册性3期研究。 Bemarituzumab（FGFR2b） 再鼎医药合作伙伴安进将公布3期研究FORTITUDE-101的数据，这是一项bemarituzumab联合化疗对比化疗用于胃癌一线治疗的研究。再鼎医药正在大中华区参与这项研究。 肿瘤电场治疗 再鼎医药合作伙伴Novocure将于2024年第四季度公布用于局部晚期胰腺癌3期临床研究PANOVA-3的主要数据。再鼎医药正在大中华区参与这项研究。 ZL-1310（DLL3 ADC） 再鼎医药将在2024年对正在进行的ZL-1310单药用于二线及以上ES-SCLC全球1期临床研究的剂量扩展研究进行患者招募，以及在2025年启动ZL-1310联合阿替利珠单抗和含铂化疗剂量递增用于一线治疗的研究。  再鼎医药将于2025年启动全球1期临床研究，探索ZL-1310用于其他神经内分泌肿瘤。 ZL-6301（ROR1 ADC） 再鼎医药将于2025年启动一项用于实体瘤的全球1期研究。 ZL-1503（IL-13/IL-31） 再鼎医药将于2025年向美国食品药品监督管理局提交新药临床研究申请。 电话会议和网络直播相关信息 再鼎医药将于美国东部时间2024年11月12日上午8点（北京时间晚上9点）举行电话会议和网络直播。与会者可以访问公司网站http://ir.zailaboratory.com参与实时网络直播。如要参加电话会议，需提前注册。 详细信息如下： 注册链接：https://register.vevent.com/register/BIe3071c05888e4577aa901f5de0f00669 所有与会者都必须在电话会议之前通过上方链接完成在线注册。注册成功后，您将收到确认邮件，内含拨入电话会议的具体信息。 会议结束后，您可通过访问再鼎医药网站观看回放。 关于再鼎医药 再鼎医药（纳斯达克股票代码：ZLAB；香港联交所股份代号：9688）是一家以研发为基础、处于商业化阶段的创新型生物制药公司，总部位于中国和美国。我们致力于通过创新产品的发现、开发和商业化解决肿瘤、免疫、中枢神经系统和感染性疾病领域未被满足的巨大医疗需求。我们的目标是利用我们的能力和资源努力促进中国及全世界人类的健康福祉。 有关再鼎医药的更多信息，请访问www.zailaboratory.com或关注公司官微：再鼎医药。 非美国公认会计准则指标 除了根据美国公认会计准则呈现的业绩外，我们还披露了经调整的增长率，以排除由于外币折算为美元产生差异的影响。我们还提供了调整后的经营亏损指标，该指标对美国公认会计准则经营亏损进行了调整，以排除某些非现金支出（包括折旧摊销以及以股份为基础的酬金）的影响。这些调整后的增长率和调整后的经营亏损是非美国公认会计准则指标。我们认为这些非美国公认会计准则指标对于了解我们的经营业绩和财务业绩非常重要，并为投资者提供了趋势的更多视角。尽管我们相信非美国公认会计准则财务指标可以增强投资者对我们业务和业绩的了解，但这些非美国公认会计准则财务指标不应被视为随附美国公认会计准则财务指标的唯一替代指标。 再鼎医药前瞻性陈述 本新闻稿包含了与以下方面相关的前瞻性陈述，包括：我们的策略和计划；我们的业务和管线项目的潜力和预期；我们的目标、目的和重点事项以及我们基于增长战略的预期（包括我们对商业化产品和上市、临床阶段产品、收入增长、盈利能力和现金流的预期）；临床开发计划和相关临床研究；临床研究数据、数据解读和发布；与药物开发和商业化相关的风险和不确定性；注册相关的讨论、提交、申请、获批和时间线；我们及我们合作伙伴的产品和候选产品的潜在裨益、安全性和疗效；投资、合作和业务拓展活动的预期收益和潜力；我们未来的财务和经营业绩；以及财务指导（包括我们计划的现金来源和用途，以及我们预期实现盈利的途径）。除对过往事实的陈述外，本新闻稿中包含的所有陈述均属前瞻性陈述，并可通过诸如「旨在」、「预计」、「相信」、「有可能」、「估计」、「预期」、「预测」、「目标」、「打算」、「可能」、「计划」、「可能的」、「潜在」、「将会」、「将要」等词汇和其他类似表述予以识别。该等陈述构成《1995年美国私人证券诉讼改革法案》中定义的「前瞻性陈述」。前瞻性陈述并非对未来表现的担保或保证。前瞻性陈述基于我们截至本新闻稿发布之日的预期和假设，并且受到固有不确定性、风险以及可能与前瞻性陈述所预期的情况存在重大差异的情势变更的影响。对于我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图、预期或预测，我们可能无法实际实现、执行或满足，请勿过分依赖此等前瞻性陈述。实际结果可能受各种重要因素的影响而与前瞻性陈述所示存在重大差异，该等因素包括但不限于：(1)我们成功商业化自身已获批上市产品并从中产生收入的能力；(2)我们为自身的运营和业务活动获取资金的能力；(3)我们候选产品的临床开发和临床前开发的结果；(4)相关监管机构对我们的候选产品作出审批决定的内容和时间；(5)与在中国营商有关的风险；和(6)我们向美国证券交易委员会（「SEC」）提交的最新年报和季报以及其他报告中指出的其他因素。我们预计后续事件和发展将导致我们的预期和假设改变，但除法律要求之外，不论是出于新信息、未来事件或其他原因，我们均无义务更新或修订任何前瞻性陈述。该等前瞻性陈述不应被视为我们在本新闻稿发布之日后任何日期的意见而加以信赖。 如需查阅公司向SEC提交的文件，请访问公司网站www.zailaboratory.com和SEC网站www.SEC.gov。