Trospium Chloride

医学之光 | 第381期 详解抗精神病药（上） 首款抗精神病药物氯丙嗪的问世是精神病学领域的里程碑，历经本个多世纪的发展，目前抗精神病药已经广泛应用于多种精神疾病，其缓解精神病症状的作用不受基础诊断限制，且超越非特异性镇静效果。 本期文献速递分为上中下三期，分别对抗精神病药物的历史沿革、分类体系、适应症、作用机制、疗效评估、不良反应、剂量管理、起始用药、换药策略及其他实践问题等进行介绍。 原文Antipsychotic Drugs: A Concise Review of History, Classification, Indications, Mechanism, Efficacy, Side Effects, Dosing, and Clinical Application于2024年发表于美国精神病学杂志，本文节选翻译自该文献。 01 抗精神病药的历史沿革 20世纪50年代初，法国海军军医Henri Laborit——这位多才多艺的学者后来曾被提名诺贝尔奖——测试了氯丙嗪以探究该药物能否缓解士兵手术麻醉后的副作用。 偶然间，他发现患者用药后呈现出一种淡漠状态，这种状态或许对精神病患者也有益处。 巴黎的两位医生延续了这项观察，证实氯丙嗪确有疗效。 他们将其命名为“神经阻滞剂”（neuroleptic）——这个含糊的术语意指对神经系统的“控制”。 氯丙嗪及后续抗精神病药物曾被称为“大镇静剂”，表明其用于治疗严重精神障碍，与主要针对焦虑等轻症的“小镇静剂”（如甲丙氨酯）形成对比。 由于两者均不够精准，“神经阻滞剂”与“大镇静剂”的称谓后来被“抗精神病药物”（antipsychotics）取代，该术语更准确描述了其核心作用机制。 这项发现具有革命性意义，因为在此之前，除对部分患者且效果有限的胰岛素昏迷疗法和用于梅毒的疟疾疗法外，尚无有效治疗精神病的药物。 氯丙嗪及后续抗精神病药物使精神病院的住院率逐渐下降。 在美国，1950至1980年代期间医院床位数量大幅减少。 如今大多数精神分裂症患者以门诊形式接受治疗，仅偶尔短期住院，这与终身住院形成鲜明对比。 Arvid Carlsson因其在1960年代对多巴胺系统的突破性发现，于2000年荣获诺贝尔医学奖。 1968年，Philip May 团队证实抗精神病药物及电休克疗法优于心理动力学治疗。 Phil Seeman发现临床疗效取决于特定抗精神病药物与多巴胺受体的亲和力，这强调了多巴胺结合是抗精神病药物的作用核心。 1958年，比利时药理学家Paul Janssen研发出氟哌啶醇，该药物虽产生明显的锥体外系副作用，但自主神经副作用（如心动过速、低血压）及镇静作用较轻微。 因此，与同年获批的硫利达嗪（几乎无锥体外系副作用，故属典型“非典型”抗精神病药）相比，吩噻嗪类药物可耐受更高剂量。 事实上，在1970年代，人们错误地认为“剂量越大效果越好”，当时甚至会使用高达100毫克/天的哌替啶。 如今已知哌替啶的平均最大有效剂量约为6.3毫克/天。 氯氮平的问世引发了德国精神病学家Hanns Hippius与 Hans-Joachim Haase之间的学术争论。 后者早在1950年代就提出“无锥体外系运动副作用则无抗精神病效应”的观点。 由于氯氮平与该观点相悖，颇具讽刺意味的是，该药在德国的商标名被命名为“Leponex”（此命名暗藏双关：拉丁语“lepus”在德语中意为“Hase”（兔子），有哈斯出局的暗喻）。 但哈斯提出的“神经阻滞阈值”理论确有贡献——该理论认为当患者出现最小程度的锥体外系副作用时，抗精神病药即可达到最佳疗效。 该理论经多项医学论文的研究证实——后者发现每日3.4毫克氟哌啶醇的疗效可媲美高达10倍剂量。 1970年代初，氯氮平因引发粒细胞缺乏性死亡事件而被撤市。 在德国等少数国家，经抗议后该药迅速重新上市。 研究者发现使用氯氮平的患者转用其他药物往往不可行——因其复发且对替代药物无反应——他们开展了随机对照试验，证实氯氮平对高度难治性疾病患者具有卓越疗效。 这促使美国重新引入氯氮平，并催生了众多新型抗精神病药物。 然而这些新药既未能达到氯氮平的疗效，也并非都能改善阴性症状，且均存在锥体外系运动副作用。 至1990年代末，多项荟萃分析表明并非所有新药都优于传统药物，而独立于制药业的大型研究“抗精神病药物干预疗效临床试验”进一步证实了这一结论。 这类新型抗精神病药物最初被称为“非典型”抗精神病药（该术语部分源于市场营销），后被统称为第二代抗精神病药。 这一类药物显著降低了锥体外系运动副作用和迟发性运动障碍的风险，但同时也带来了新的问题，如体重增加及相关代谢改变。 自首个多巴胺部分激动剂阿立哌唑问世后，众多其他作用机制被纳入研究。 其中作用于谷氨酸系统的药物曾被视为极具前景的靶点，但多个大型研发项目均告失败。 因此，当前所有获批抗精神病药物主要通过多巴胺能系统发挥作用，这极大限制了治疗选择。 然而随着首款非多巴胺能作用机制抗精神病药物xanomeline（编者注：目前市售药物是一种复方制剂，由呫诺美林/曲司氯铵组成）的发现，新型机制药物已触手可及。 02 分类 按化学结构或按高效/低效价抗精神病药物、或“典型/第一代”与“非典型/第二代”进行的传统分类已不再适用。 值得注意的是，低效价抗精神病药物的疗效并不逊于高效药物，仅需使用更高剂量。 并非所有第二代抗精神病药物均无锥体外系副作用（如利培酮），而某些第一代药物几乎不产生此类副作用（如硫利达嗪）。 当前采用的神经科学命名法（NbN）依据精神药物主要作用机制进行分类。 该命名方式已获美国神经精神药理学会、欧洲神经精神药理学会、国际神经精神药理学会等权威机构及众多精神病学期刊认可。 NbN体系虽优于既往分类法，但问题在于我们仍不清楚这些药物确切的作用机制，以及其对不同受体的影响在多大程度上促成了抗精神病效应。 需要对临床前文献进行更多系统性综述，以帮助深入理解药物机制并评估特定机制的证据基础，从而促进药物研发，最终弥合临床前研究与临床研究之间仍存在的巨大鸿沟。（NbN命名规则如下） 旧称 NbN命名 药物 药理 作用机制 一代 抗精神病药 多巴胺 拮抗剂 (D2) 氟哌噻嗪、氟哌哌酮、丙咪嗪、硫利达嗪、噻哌嗪、噻哌酮、洛沙平 多巴胺 五羟色胺 拮抗剂(D2, 5-HT2) 氯丙嗪、氟哌噻嗪、吡哌嗪、硫利达嗪、三氟哌嗪 二代 抗精神病药 多巴胺 拮抗剂 (D2) 阿米舒必利（低剂量时为突触前多巴胺受体拮抗剂） 五羟色胺 多巴胺 拮抗剂 (5-HT2, D2) 阿塞那平、鲁拉西酮、奥氮平、帕利哌酮、培硫平、利培酮、齐拉西酮、佐替平 多巴胺 去甲肾上腺素 五羟色胺 拮抗剂(5-HT2, alpha-1, alpha-2, D2) 氯氮平、喹硫平 多巴胺 五羟色胺 部分激动剂(D2, 5-HT1A) and 拮抗剂 (5-HT2A) 阿立哌唑、依匹哌唑、卡利拉嗪 五羟色胺 拮抗剂 匹莫范色林 03 适应症 抗精神病药物的主要适应症为精神分裂症。 然而，这些药物对双相情感障碍同样有效，部分药物还适用于精神病性抑郁症、躁动、痴呆相关精神病（依匹哌唑）以及自闭症伴易怒症状（阿立哌唑、利培酮）。 此外存在大量超适应症用药，不同证据支持其用于广泛性焦虑障碍（奎硫平）、失眠（镇静性抗精神病药）、妥瑞氏综合征，以及作为强迫症治疗中5-羟色胺能抗抑郁药的辅助药物。 各国官方适应症存在差异，需遵循当地法规。 值得特别指出三点： 1. 抗精神病药物并非“抗精神分裂症”药物；其对各类精神病症状均有效，与病因无关。 2. 药物类别名称未必反映其实际疗效。 例如在具有里程碑意义的历史研究中，氯丙嗪不仅对精神分裂症有效，对抑郁症同样有效。 同理，抗抑郁药不仅对抑郁症有效，对焦虑障碍的疗效至少相当甚至更优。 喹硫平对重度抑郁症和双相抑郁症均具疗效，而对精神分裂症的疗效相对较低。 3. 抗精神病药物并非单纯镇静剂，因为其相对于巴比妥类药物的疗效效应量与相对于安慰剂的效应量相当。 04 作用机制 对于目前所有可用的抗精神病药物，其主要作用机制被认为是阻断突触后多巴胺受体或部分多巴胺激动作用。 关于第二代抗精神病药物为何总体上更少出现锥体外系运动副作用的问题，尚未得到最终阐明。 重要理论包括：对血清素受体的结合力强于多巴胺受体、部分激动作用（如阿立哌唑）、中脑边缘系统选择性（氨磺必利）、松散结合以及同时存在的抗胆碱能效应（如氯氮平）。 除多巴胺或血清素受体外，抗精神病药物对其他受体的作用导致了诸多副作用，如镇静和体重增加（组胺受体阻断）以及体位性低血压（α受体阻断）。 另一个关键问题在于抗精神病药物如何精确发挥症状治疗作用。 普遍认为其主要缓解阳性症状。 然而早期试验及急性期患者试验的荟萃分析显示，即使使用多巴胺阻断剂氟哌啶醇，阳性症状改善时往往伴随阴性症状和抑郁症状的同步好转。 一种解释是：急性期患者的阴性症状改善实为阳性症状改善的次生效应。 当患者因幻觉妄想而陷入自我封闭时，社会退缩便成为阴性症状的组成部分。 若阳性症状得到有效控制，此类阴性症状可能同步改善。 但一项基于4397例患者数据的研究，通过通用方程模型比较了多种抗精神病药物作用机制理论模型。 该研究更倾向于认为：存在一种核心机制不仅介导阳性症状的改善，同时影响阴性症状和情感症状的缓解。 最后，以胆碱能而非多巴胺能作用机制为主的抗精神病药物已初现曙光。 Xanomeline-trospium已成为首个上市药物，并对阴性症状具有显著疗效。 然而，最终胆碱能效应被认为与多巴胺通路存在反馈关联。 尽管如此，这一新发现的主要作用机制可能为特定患者亚群及抗精神病药物联合治疗开辟新路径——此前所有可用药物均以多巴胺能机制为主导，缺乏联合用药的合理依据。 （编者注：在近期一项联合用药实验中，Xanomeline-trospium联合利培酮并未显示出明显的疗效） 未完 注：本文为翻译文献 【进入大象社群通请点击】：走进大象 责编|棋紫   面朝大海 | 审核    动图设计|KesanN  叶片插图、二维码设计| 天津美术学院 Yogurt

编者按：中枢神经系统（CNS）疾病由于病理机制复杂，且药物入脑受到血脑屏障（BBB）的限制，一直被认为是药物研发领域的重大挑战。尽管困难重重，但FDA已在CNS领域先后批准多款小分子药物的临床批件或上市，凸显了小分子疗法在CNS治疗中的重要作用。与此同时，靶向蛋白降解（TPD）等新兴技术的出现，为下一代疗法开辟了全新的可能。在这一不断演进的研发趋势下，药明康德作为全球医药及生命科学行业值得信赖的合作伙伴，已构建起完善的CNS能力体系，覆盖从早期筛选到IND申报的全流程。凭借丰富经验与深厚积累，药明康德致力于加速全球合作伙伴的CNS药物研发进程，携手为患者带来改变生命的创新疗法。在医药领域，CNS药物研发一直被视为最具挑战性的任务之一。其主要障碍在于BBB——这一高度选择性的生理“守门人”仅允许分子量约在400–600 Da以下的脂溶性分子被动扩散进入大脑。正因如此，药物在脑内的递送效率往往受限，导致疗效不足；如果提高用药剂量，药物在其他器官和组织中的非靶向分布又会引发更多副作用。除了BBB，CNS疾病本身的高度异质性与复杂病理机制，以及缺乏可靠生物标志物，也让研发难度进一步加大。图片来源：123RF在这样的背景下，小分子疗法展现出一定的优势。凭借较低的分子量，它们更容易穿透BBB；再加上固有的药代动力学优势以及较高的口服生物利用度，使小分子药物成为CNS治疗的重要选择。近期多款小分子药物获FDA批准用于CNS疾病，进一步印证其临床价值。2024年9月，Cobenfy®（xanomeline/trospium chloride）获批，成为首个通过靶向胆碱能通路（而非多巴胺通路）的口服小分子抗精神病药物，为该领域开辟了全新的作用机制。同年8月，可穿透血脑屏障的“first-in-class”小分子Voranigo®（vorasidenib）获FDA批准，用于治疗2级异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）突变型胶质瘤。而在同年4月，Ojemda（tovorafenib）获批用于治疗携带BRAF重排的儿童低级别胶质瘤，显示系统性小分子激酶抑制剂在CNS治疗上的潜力。除已上市的疗法外，目前还有多款小分子药物处于3期临床试验阶段，适应症涵盖阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（“渐冻症”）等重大疾病。与此同时，新兴技术也在不断拓展CNS的治疗版图。以“降解而非抑制”靶蛋白的独特机制为特点的靶向蛋白降解，正逐步进入CNS药物研发的视野。与传统抑制剂相比，蛋白降解剂无需在组织（如大脑）达到高水平暴露；鉴于TPD不依赖药物饱和，且可在较低配体浓度下累积药理效应，这为需跨越血脑屏障而又常受分子量限制的疾病（如多发性硬化、脑转移）带来新的治疗可能。目前，Arvinas的口服蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC®）降解剂ARV-102已在1期CNS临床试验中展现出穿透BBB的能力，并在脑脊液（CSF）中实现了显著的靶点蛋白降解。在这一持续发展的领域中，药明康德成为全球创新者推动CNS药物研发的重要合作伙伴。针对该领域的特殊挑战，药明康德建立了多项CNS专属的药物代谢与药代动力学（DMPK）能力。例如，其独特的“漏斗（Funnel）”体外检测模型展现出高度准确性，能够有效区分可穿透血脑屏障的药物与因被动扩散能力不足或受外排转运蛋白影响而无法进入的药物，帮助合作伙伴快速识别潜力候选疗法，从而高效推进研发进程。▲药明康德“Funnel”检测模型用于小分子体外脑渗透性评估除了早期筛选，药明康德还为合作伙伴提供多样化的定制化研究策略，包括脑室内或鞘内给药、微透析技术、在啮齿类和大型动物模型中进行脑脊液连续采样、精确解剖和分离近20种不同脑区组织，以及利用全身自显影（QWBA）全面展示药物在脑内的分布。这些能力不仅应用于小分子药物，也广泛支持蛋白质、寡核苷酸等大分子药物，从早期筛选直至IND申报。小分子药物近期在CNS治疗领域的进展，充分展现了科学创新与产业协作的力量。而随着靶向蛋白降解等新兴技术的加入，CNS研发管线将迎来更多活力。在这一充满机遇的时代，药明康德始终坚持赋能全球合作伙伴，提供先进而可靠的CNS研发平台，加速创新疗法的落地。秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，药明康德将继续支持CNS药物研发进步，造福全球患者。The Resurgence of Small-Molecule Drugs in CNS TherapeuticsCentral nervous system (CNS) diseases have long represented one of the greatest challenges in drug development, owing to their complex pathophysiology and the protective barrier of the blood–brain barrier (BBB). Despite these difficulties, the FDA has recently approved several small-molecule drugs in the CNS field, highlighting recent progress of small-molecule therapies in CNS treatment. At the same time, the emergence of new technologies such as targeted protein degradation (TPD) is opening up entirely new possibilities for future innovation. In this evolving landscape, WuXi AppTec serves as an enabler of innovation and a trusted partner, offering a suite of CNS-specific capabilities to support partners from early screening through IND filing and clinical stage. With these resources, WuXi AppTec is dedicated to accelerating CNS drug discovery, empowering global partners to deliver life-changing therapies for patients worldwide. Developing CNS drugs has long been one of the most challenging tasks in the biopharmaceutical field. A principal barrier is the BBB, a highly selective physiological gatekeeper that generally allows only lipophilic molecules under ~400–600 Da to passively diffuse into the brain. This limitation often leads to inefficient delivery of therapeutic agents, resulting in low efficacy and increased side effects due to off-target drug distribution in other organs and tissues. Beyond the BBB, the heterogeneity and complex pathophysiology of many CNS disorders, along with the scarcity of reliable biomarkers, further complicate drug development.In this context, small-molecule drugs offer clear advantages. Their relatively low molecular weight allows them to more effectively penetrate the BBB, while their inherent pharmacokinetic properties and high oral bioavailability further strengthen their therapeutic value. Taken together, these attributes support consideration of small molecules as one viable therapeutic option in the treatment of CNS disorders.Several recent FDA approvals in the CNS field have included small-molecule therapies. For example, Cobenfy® (xanomeline/trospium chloride), the first antipsychotic designed to target cholinergic rather than dopaminergic pathways, was approved in September 2024 as an oral small-molecule combination for schizophrenia, introducing a new mechanistic class in the field. Similarly, Voranigo® (vorasidenib) received FDA approval in August 2024 for grade 2 IDH1- or IDH2-mutant gliomas, providing a first-in-class brain-penetrant small molecule that inhibits mutant enzymes IDH1 and IDH2. Adding to this progress, Ojemda (tovorafenib) was cleared in April 2024 for pediatric low-grade glioma harboring BRAF rearrangements, representing another systemic small-molecule kinase inhibitor capable of navigating the CNS to reach its target. Beyond these approvals, several investigational small-molecule therapies are currently in phase 3 clinical trials for conditions such as Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis.At the same time, emerging technologies are continuously expanding the landscape of CNS therapeutics. Targeted protein degradation, distinguished by its unique mechanism of degrading rather than inhibiting target proteins, is gradually entering the field of CNS drug development. Unlike traditional inhibitors, protein degraders do not need to reach high concentrations in target tissues such as the brain. Because TPD does not rely on target saturation and can deliver sustained pharmacology at low ligand exposure, it opens new avenues for diseases that must cross the blood–brain barrier yet are often constrained by molecular size, including multiple sclerosis and brain metastases. Notably, oral proteolysis-targeting chimera (PROTAC®) degraders have demonstrated the ability to penetrate the BBB in phase 1 CNS clinical trials and have achieved significant target protein degradation in cerebrospinal fluid (CSF).In this evolving landscape, WuXi AppTec serves as a trusted partner for global innovators pursuing CNS drug development. Recognizing the unique hurdles in this space, WuXi AppTec has established CNS-specific DMPK capabilities. Its distinctive “Funnel” model has demonstrated remarkable accuracy, effectively distinguishing between CNS-penetrant small-molecule drugs and those hindered by poor passive diffusion. This enables partners to rapidly identify promising candidates and move them forward with confidence.▲WuXi AppTec's "Funnel" model for in vitro brain permeability evaluation of small moleculesBeyond early screening, WuXi AppTec provides tailored experimental strategies such as lateral ventricular or intrathecal administration, microdialysis, serial CSF sampling in rodent and large animal models, precise separation and collection of approximately 20 brain regions, and quantitative whole-body autoradiography (QWBA) to comprehensively map drug distribution. These tools are applied not only to small molecules but also to proteins and oligonucleotides, supporting partners from discovery through IND filings.Recent advances in CNS therapeutics—including small-molecule medicines—underscore steady scientific progress and strong industry collaboration. In parallel, novel modalities such as targeted protein degradation are bringing fresh momentum to CNS pipelines and expanding the range of viable treatment approaches. In this era of opportunity, WuXi AppTec remains committed to empowering its global partners, offering advanced CNS-focused platforms that accelerate translational progress. Guided by the vision that “every drug can be made and every disease can be treated,” WuXi AppTec continues to enable CNS drug discovery for the ultimate benefit of patients worldwide.参考资料：[1] The future of CNS drug development: signs of real progress. Retrieved September 2, 2025 from https://www.drugtargetreview.com/article/168079/the-future-of-cns-drug-development-signs-of-real-progress/[2] Central Nervous System (CNS) Drugs DMPK Services. Retrieved September 4, 2025 from https://dmpkservice.wuxiapptec.com/central-nervous-system-drugs-dmpk-services.html[3] First-in-Human Study to Assess the Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ARV-102, a PROTAC LRRK2 Degrader, in Healthy Volunteers. Retrieved September 4, 2025 from https://arvinasmedical.com/wp-content/uploads/2025/04/AD-PD-2025-ARV-102-Phase-1-Oral_Final.pdf[4] Bexobrutideg (NX-5948) is a CNS-Penetrant Catalytic Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Degrader That Breaks Established Design Rules for CNS Drugs. Retrieved September 9, 2025 from https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2025/04/Bexobrutideg-NX-5948-CNS-Penetrant-Catalytic-BTK-Degrader-that-Breaks-Established-Design-Rules-for-CNS-Drugs.pdf免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新