数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
创新靶点的崛起与黯淡
2024-05-09
·
精准药物
临床3期
免疫疗法
PREFACE前言创新药的研发总是伴随着不确定性。一边海水,一边火焰,如履薄冰。一批曾经备受关注的靶点最终悄然沉寂,似卷着过往而远,无不令人唏嘘。这样的靶点很多,不胜枚举,譬如
CD47
、
TIGIT
、
TIM-3
、
TGF-β
等,"眼看他起朱楼,眼看他宴宾客,眼看他楼塌了。"本文通过盘点曾经盛极一时、又悄然而去的“明星”靶点,为创新药研发提供参考。01
CD47
血液毒性的难言之隐
CD47
是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,可与巨噬细胞表面信号调节蛋白α(SIRPα)的N末端结合,并发出“别吃我”(Don’t eat me)信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用。当细胞老化或病变时,细胞表面的
CD47
逐渐丧失,衰老或病变的细胞由此被巨噬细胞吞噬。但狡猾的
肿瘤
细胞也盯上了这一条“保命”通路,通过高表达
CD47
,
肿瘤
细胞向巨噬细胞发出“别吃我”信号,抑制巨噬细胞的吞噬作用,进而实现免疫逃逸。由于
CD47
在许多
肿瘤
细胞表面均高表达,利用单克隆抗体、融合蛋白或双特异性抗体来阻断
CD47
-
SIRPα
间的信号通路,恢复巨噬细胞对
肿瘤
细胞的吞噬作用是
肿瘤
免疫治疗的重要发展方向之一。
CD47
与
SIRP-α
通路图示资料来源:
SIRPα
–
CD47
Immune Checkpoint Blockade in Anticancer Therapy尽管
CD47
和
SIRPα
通路抗癌原理清晰,但由于
CD47
同样表达于正常细胞表面(尤其是红细胞),因此,
CD47
抗体的脱靶毒性(On target,Off tumor)始终是一个隐患。由于红细胞表面也高表达
CD47
,一旦
CD47
抗体与红细胞表面的
CD47
结合,可引起红细胞凝集,进而导致红细胞裂解。2017年,由于患者出现红细胞凝集而死亡的问题,
Tioma
公司终止了
CD47
单抗Ti-061的临床研究。2018年,
Celgene
的
CC-90002
也因遭遇严重不良事件而中止了药物的临床研究。尽管后续企业持续探索
CD47
的改进方案,包括改良给药方式(低剂量诱导)、降低药物与红细胞的结合能力、结合独特抗原表位等。但
CD47
有限的疗效更是成为了压倒骆驼的最后一根稻草,2023年,
吉利德
就宣布终止
CD47
单抗Magrolimab联合
阿扎胞苷
一线治疗
高危骨髓增生异常综合征(MDS)
的III期临床ENHANCE失败。2023年8月10日,凭借
CD47
管线纳斯达克上市的
ALX Oncology
宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗
MDS
、
AML
的临床研究。2023年9月22日,
艾伯维
终止与天镜生物就
CD47
抗体lemzoparlimab的合作协议。2024年2月,
吉利德
终止
magrolimab
用于治疗
急性髓性白血病(AML)
的III期ENHANCE-3研究,在该分析中,
magrolimab
联合
阿扎胞苷
和
venetoclax
无治疗效果,并观察到死亡风险增加,主要由
感染
和
呼吸衰竭
引起。但
CD47
/
SIRPα
的故事并未结束,2023年10月份传来
Evorpacept
在治疗
HER2阳性胃或胃食管交界处癌
HER2
阳性胃或胃食管交界处癌的II期研究中取得积极结果的消息,次日
ALX Oncology
股价大涨56%。或许
实体瘤
才是
CD47
的最后救赎?让我们拭目以待。02
TIGIT
惨遭滑铁卢,一线
肝细胞癌
赋予新希望
TIGIT
是
脊髓灰质炎病毒受体(PVR)
/Nectin家族的成员,常表达于记忆T细胞、调节T细胞、滤泡辅助细胞及NK细胞。
TIGIT
由细胞外免疫球蛋白可变区(IgV)结构域,1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序和免疫球蛋白酪氨酸尾基序的细胞内结构域组成。2020年,因
tiragolumab
出色的Ⅱ期临床数据,
TIGIT
一度被业内人士称为“下一个
PD-1
”。但自2022年以来,
TIGIT
单抗惨遭滑铁卢。2022年3月,
罗氏
宣布
tiragolumab
(
TIGIT
单抗)一线治疗
小细胞肺癌
的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期(PFS)共同主要终点,在中期分析中没有达到总生存期(OS)的主要终点。2022年5月,
罗氏
宣布
tiragolumab
联合
PD-L1
一线治疗
非小细胞肺癌
三期临床SKYSCRAPER-01未达到无进展生存期的主要终点。2023年3月,
默沙东
宣布
PD-1
+
TIGIT 复方制剂 MK-7684A
TIGIT
复方制剂 MK-7684A 治疗
转移性非小细胞肺癌(NSCLC)
的 II 期非注册 KeyVibe-002 研究的最新结果未达预期。尽管
TIGIT
近年来数据不甚靓眼,但一线
肝癌
赋予了
TIGIT
新的希望。
Tiragolumab
联合
阿替利珠单抗(atezo)
和
贝伐珠单抗(bev)
一线治疗
不可切除、局部晚期或转移性肝细胞癌(uHCC)
。58名患者被随机分组(tira +
atezo
+ bev组,n=40;
atezo
+ bev组,n=18)。截至2022年11月28日,ORR分别为42.5% vs. 11.1%;中位无进展生存期(PFS)分别为11.1m vs 4.2m(HR=0.42)。03TIM-3
诺华
剔除
TIM-3
单抗,
GSK
继续推进
TIM3
全称为T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,于2002年首次被发现,是免疫调节蛋白TIM家族的一员。2016年,在免疫治疗靶点
PD-1
发展“如日中天”之时,Nature Reviews发表了一篇题为“
PD-1
says goodbye, TIM-3 says hello”的文章,让诸多研究者关注到了
TIM3
这一免疫治疗靶点。然而,
TIM-3
靶点的研发并不如
PD-1
般顺利,作为单药,
TIM3
抗体没有实质性的临床益处,于是研究者将目光投向联用的治疗。然而,2024年1月,
诺华
在2023年财报中更新了其
TIM-3
单抗sabatolimab(MBG453)联合治疗
中度、高或极高风险骨髓增生异常综合征(MDS)
或
慢性粒单核细胞白血病-2(CMML-2)
的III期STIMULUS MDS2研究未达到总生存期(OS)的主要终点。基于此,
诺华
已将其从管线中剔除。但
GSK
仍在推进旗下
TIM-3
管线
cobolimab
与
PD-1
单抗Dostarlimab联用的Ⅱ/Ⅲ期临床,布局的适应症包括末线
黑色素瘤
和末线
非小细胞肺癌
等。目前,
cobolimab
联合
Dostarlimab
在
实体瘤
上展现出初步的疗效。04
TGF-β
默克
终止M7824的研发转化生长因子β(TGF-β)是一种有效的多效性细胞因子,在
肿瘤
发生中具有复杂的、相互矛盾的作用。临床前的研究表明,阻断
TGF-β
信号是治疗
肿瘤
的有效方法,它能减轻Treg介导的免疫抑制,增加T细胞毒性,促进T细胞向
肿瘤
中心的渗透,从而引起强烈的抗
肿瘤
免疫和
肿瘤
消退。此外,阻断
TGF-β
信号增强了
肿瘤
对免疫检查点抑制剂(ICI)的反应。尽管临床前研究效果良好,但临床的实际疗效却给了研究者当头一棒。2021年,
默克
旗下的
TGF-β
/
PD-L1
双功能融合蛋白bintrafusp alfa(M7824)接连失败,先是在1月宣布终止
肺癌
的三期临床,紧接着在3月宣布单药二线治疗
局部晚期或转移性胆道癌
疗效不佳,随后于8月宣布终止
M7824
一线治疗
胆管癌
的临床研究,接连的失败为
TGF-β
蒙上了阴影。最终,于2021年9月,
默克
与
GSK
达成协议,终止关于
bintrafusp alfa(M7824)
的合作。目前,
恒瑞
仍在积极推动旗下
SHR-1701
(
PD-L1
×TGF-βRⅡ双功能融合蛋白)的临床研究,在2023ASCO上,
SHR-1701
联合
SHR2554
(
EZH2抑制剂
EZH2
抑制剂)治疗末线
cHL
展现出良好的临床获益,此外,
SHR-1701
正在探索诸多
实体瘤
适应症,包括
胃癌
、
宫颈癌
等。SUMMARY小结医药研发可谓如履薄冰,根据Pharmapremia基于近一万项临床试验的统计数据,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究的成功率分别是63.8%、33.2%和60.1%。其中Ⅱ期临床失败率最高,成功率仅33.2%;即便通过了Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验的成功率也仅为60.1%。因此,对于医药企业而言,一方面要做到靶点差异化,努力实现人无我有,人有我优;另一方面,聚焦成药性高的靶点,加速研发,最终实现弯道超车的目的。声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Arch Oncology, Inc.
Celgene Corp.
Gilead Sciences, Inc.
[+8]
适应症
肿瘤
高危骨髓增生异常综合征
骨髓增生异常综合征
[+19]
靶点
CD47
TIGIT
TIM3
[+7]
药物
CC-90002
阿扎胞苷
莫洛利单抗
[+14]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务