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国内创新药上市获批 1、安斯泰来：注射用佐妥昔单抗 作用机制：靶向CLDN18.2单抗 适应症：胃或胃食管交界处腺癌 12月31日，安斯泰来的注射用佐妥昔单抗获NMPA批准上市，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗。佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是首个获得全球监管机构批准的CLDN18.2靶向疗法，可与跨膜蛋白CLDN18.2结合。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径--抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡。 3期SPOTLIGHT临床试验评估了zolbetuximab与mFOLFOX6（一种包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶的药物联合方案）联用的有效性和安全性。研究显示：达到了其主要终点，即与安慰剂+mFOLFOX6相比，zolbetuximab+mFOLFOX6治疗的患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义；此外，该研究还满足了次要终点，即与安慰剂+ mFOLFOX6相比，zolbetuximab + mFOLFOX6治疗的患者的总生存期(OS)具有统计学意义。在zolbetuximab联合mFOLFOX6治疗的患者中，最常见的治疗紧急不良事件是恶心、呕吐和食欲减退。 3期GLOW旨在评估zolbetuximab联合CAPOX一线治疗Claudin 18.2 (CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者对比安慰剂联合CAPOX的安全性和有效性。结果显示：（1）在主要终点上，zolbetuximab与CAPOX的联合用药组将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。中位无进展生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为8.21个月和6.80个月。（2）在次要终点上，zolbetuximab与CAPOX联合用药组显著延长了总生存期(OS），将死亡风险降低了22.9%。中位总生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为14.39个月和12.16个月。（3）在安全性上，两组严重不良事件（TEAE）的发生率相近，与以往研究一致，zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2%对49.8%。在GLOW研究期间，治疗组与安慰剂组最常见的严重不良事件分别是恶心、呕吐和食欲下降。 2、科伦博泰：塔戈利单抗注射液 作用机制：抗PD-L1单抗 适应症：鼻咽癌 12月31日，科伦博泰的塔戈利单抗注射液获NMPA批准上市，用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的治疗。塔戈利单抗是科伦博泰自主研发的一种人源化IgG1κ亚型单克，通过特异性地与PD-L1结合，抑制PD-L1/PD-1 的相互作用，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制，促进T细胞的增殖和细 2 胞因子的分泌，从而增强肿瘤免疫反应；该药物是全球首个获批上市用于治疗鼻咽癌的PD-L1单抗。 本次适应症获批主要基于一项在既往接受过2线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究, 中位随访时间为21.7个月，独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为26.5%，中位缓解持续时间(DoR)为12.4个月，中位总生存期(OS)为16.2个月。在安全性上，3级免疫相关不良事件为3.9%，未观察到3级以上免疫相关不良事件。 3、吉利德：来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液 作用机制：HIV衣壳抑制剂 适应症：HIV感染 1月2日，吉利德的来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液获NMPA批准上市，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染。来那帕韦（lenacapavir，来那卡帕韦）是吉利德首创的长效HIV衣壳抑制剂，是唯一一种每年仅需使用两次的艾滋病治疗药物。该药物的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物；大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir的设计旨在抑制HIV生命周期中的多个阶段，可直接与HIV的衣壳蛋白亚基结合，调节衣壳复合物的稳定性和/或运输，从而直接干涉病毒生命周期中的关键步骤。此外，在体外没有发现lenacapavir与其他现有药物类别的交叉耐药性。 根据PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果显示，lenacapavir在女性中的艾滋病毒感染预防用途上显示出100%的有效性；此外，与背景HIV发病率（bHIV）相比，lenacapavir减少了96%的HIV感染率， 99.9%的参与者在lenacapavir治疗组中没有感染HIV。在暴露前预防（PrEP）方面，一年两次服用lenacapavir比一天一次服用Truvada更有效地降低了89%的HIV感染率。在安全性上，药物耐受性普遍良好，没有发现重大或新的安全问题。 4、铂生生物：艾米迈托赛注射液 作用机制：间充质干细胞MSC 适应症：移植物抗宿主病 1月2日，铂生生物的艾米迈托赛注射液获NMPA批准上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。艾米迈托赛注射液是我国首款获批上市的间充质干细胞（MSCs）治疗药品，GVHD是异基因造血干细胞移植后，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征，可累及皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面等，分 为 急 性 GVHD（aGVHD）、慢性 GVHD（cGVHD）和兼具有二者特征的重叠综合征，是异基因造血干细胞移植术后非复发性死亡的原因之一。 探索性 II 期临床显示，MSC 组相较于安慰剂组在第 28 天时没有显示出显著性差异的 ORR（60% vs 50%），然而 MSCs 在平均 2 周后逐渐显示出治疗效果。完成 8 次输注的患者可能会从 MSCs 中获益，特别是那些肠道受累的患者。   国内创新药NDA汇总 1、赛诺菲：Rilzabrutinib片 作用机制：BTK抑制剂 适应症：免疫介导疾病 12月31日，赛诺菲的Rilzabrutinib片的上市申请（NDA）获CDE受理。Rilzabrutinib是一款口服、可逆的共价BTK 抑制剂, 可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低产生脱靶副作用的风险。该药物由2020年赛诺菲以37亿美元收购Principia后获得，专门用于治疗免疫介导疾病。与非选择性、不可逆的BTK抑制相比，rilzabrutinib不会改变免疫性血小板减少症（ITP）患者或健康志愿者的血小板聚集，因此似乎不会导致出血问题。 一项随机、多中心III期LUNA 3研究显示，在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中，将符合条件的患者将按2:1的比例随机接受每日一次口服400 mg rilzabrutinib治疗或口服血小板抑制剂治疗，并可选择接受稳定剂量的标准CS和/或TPO-RA治疗，结果显示：65%（86/133）rilzabrutinib治疗患者与33%（23/69）安慰剂治疗患者均出现血小板应答。23%接受rilzabrutinib患者（31/133）与0%接受安慰剂患者达到了持久应答的主要终点（P＜0.0001）。Rilzabrutinib组达到首次血小板计数≥50×109/L或≥30<50×109/L且较基线翻倍的中位时间为36天(95% CI, 22-44)，而安慰剂组未达标（HR=3.1 [95%, 1.9-4.9]；P<0.0001）。在随机接受rilzabrutinib治疗并获得应答的患者中，首次血小板应答的中位时间为15天（2-99天）。与安慰剂相比，rilzabrutinib能显著减少52%的抢救治疗需求（P=0.0007）；在疲劳和出血方面， rilzabrutinib组也分别观察到有显著临床意义的改善。 在安全性上，rilzabrutinib组和安慰剂患者发生全因、任何级别不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）的比例相似；发生2级消化道AEs的比例相当。与安慰剂相比，最常见的治疗相关AE为腹泻、恶心、头痛和腹痛，均为1级或2级。在rilzabrutinib治疗组中，1名具有多种风险因素的患者出现了与治疗相关的3级外周栓塞（SAE），1名患者死于与治疗无关的肺炎。 2、GSK：德莫奇单抗注射液 作用机制：IL-5单抗 适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘 1月1日，葛兰素史克（GSK）的德莫奇单抗注射液的上市申请获CDE受理。德莫奇单抗（Depemokimab）是一种超长效生物制剂，与IL-5的结合亲和力高，半衰期延长，可每六个月给药一次；此次申报的适应症推测为重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）。针对SEA的两项III期研究（SWIFT-1和SWIFT-2）结果显示，治疗52周后，德莫奇单抗组患者的哮喘发作频率相比安慰剂组显著降低。此外，2024年10月，公司宣布该药物在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中也取得积极的初步结果，即：与安慰剂加标准疗法相比，在52周时，接受depemokimab的患者鼻息肉大小和鼻腔阻塞的减少有统计学意义。 3、强生：马昔腾坦他达拉非片 作用机制：内皮素受体抑制剂+PDE5抑制剂 适应症：肺动脉高压 1月1日，强生的马昔腾坦他达拉非片的NDA获CDE受理。该复方药物（M/T STCT）由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5 型抑制剂（PDE5i）他达拉非组成，每日只需服用一次。两种药物均可用于治疗PAH、提高患者的运动能力。一项比较M/TSTCT与马昔腾坦或他达拉非单药对PAH 患者的疗效和安全性的临床试验结果显示，与马昔腾坦或他达拉非单药治疗相比，M/T STCT 显着改善了该PAH 患者群体的肺血流动力学（通过肺血管的血流），且第16周肺血管阻力（PVR）降低程度显著高于马昔腾坦组（-45% vs -23%，P<0.0001），亦显著高于他达拉非组（-44% vs -22%，P<0.0001）。在安全性上，M/T STCT与既往研究中马昔腾坦单药他达拉非单药的安全性一致，且未发现新的安全性信号。 4、维健医药：地非法林注射液 作用机制：KOR激动剂 适应症：瘙痒症 1月1日，维健医药的地非法林注射液的NDA获CDE受理。地非法林是一种κ-阿片受体（KOR）激动剂，通过与受体结合，抑制瘙痒感的产生。该药物的亲水性肽结构限制它进入中枢神经系统 (CNS)，此外，与大多数阿片类药物相比，地非法林不是受管制药品，也不会引起呼吸抑制等阿片类药物不良反应。该药物在常规透析后，通过透析通路静脉给药，有效解决血液透析患者口服药物负荷大带来的长期依从性问题，目前已在多个国家获批用于治疗患有慢性肾病（CKD）相关瘙痒症的成人血液透析患者。 2023年1月，维健医药和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma签署了长期开发和商业化独家许可协议，用于国内血液透析成人患者中重度瘙痒症的治疗。III期KOR-CHINA-301中国研究显示，治疗第4周时，地非法林组患者每日24小时最大瘙痒程度数字化评定量表（WI-NRS）的周平均值较基线改善程度显著高于安慰剂组（两组最小二乘法均值差异（SE）为-0.81（0.223）, P=0.0003）；此外，从第2周时开始，地非法林组患者的WI-NRS改善程度显著优于安慰剂组（P＜0.05），快速起效。在安全性上，药物具有良好的耐受性，其安全性特征与产品已知安全性特征基本一致。    国内创新药IND汇总 1、百欧恩泰/映恩生物：BNT323 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：实体瘤 12月31日，百欧恩泰/映恩生物共同开发的BNT323的临床试验申请（IND）获CDE受理。BNT323/DB-1303是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）蛋白的ADC，由映恩生物Duality免疫毒素抗体共轭物平台构建而成，在HER2阳性和HER2低的肿瘤模型以及包括乳腺癌、胃癌、胆道癌和子宫内膜癌在内的晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性。 1/2期试验评估其在既往接受过全身治疗且病情进展的晚期或转移性HER2表达实体瘤患者中的应用，初步数据显示BNT323/DB-1303在17名接受7.0毫克/千克或8.0毫克/千克剂量ADC治疗的可评估患者中，未证实的总反应率(ORR)为58.8%，未证实的疾病控制率(DCR)为94.1%。按组织学分层时，子宫浆液性乳头状癌、子宫癌肉瘤、混合型腺癌和腺癌患者中分别有87.5%、50.0%、50.0%和33.3%出现了反应。接受7.0毫克/千克和8.0毫克/千克剂量治疗的患者的ORR分别为50.0%和61.5%。 在不良反应上，93.8%的患者出现了任何等级的TEAE，最常见的是恶心(50.0%)、疲劳(31.2%)和呕吐(28.1%)。31.2%的患者出现了3级或以上的TEAEs，最常见的是低钾血症(12.5%)、贫血(6.2%)和晕厥(6.2%)。没有报告间质性肺病病例，也没有TEAEs导致治疗中止或死亡。 2、思道医药：注射用DM002 作用机制：靶向HER3/MUC1双抗ADC 适应症：肿瘤 12月31日，思道医药的注射用DM002的IND获CDE受理。DM002是一款靶向HER3/MUC1的双抗ADC，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。该药物有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长，DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效。在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中，DM002-BLD1102也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。 3、启德医药：注射用GQ1005 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：乳腺癌 12月31日，启德医药的注射用GQ1005的IND获CDE受理。GQ1005是启德医药基于独创的酶促定点偶联技术（iLDC）开发的一款靶向HER2 ADC药物，其有效载荷采用了启德医药自主开发的新型拓扑异构酶抑制剂，旁观者杀伤作用更为强大，同时结合独特的连接子设计，稳定性更好，实现了疗效和安全性的全面平衡。公开信息显示，GQ1005在多种肿瘤细胞模型中展现出与Enhertu相当的抗肿瘤疗效，且无明显毒性，治疗指数更高。在治疗HER2表达或突变晚期实体瘤I期临床中，GQ1005在2.0mg/kg~8.4mg/kg剂量范围内表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在多种实体瘤患者中表现出优异的治疗效果。 4、炎明生物：PTT-936口服冻干粉 作用机制：ALPK1激动剂 适应症：肿瘤 1月1日，炎明生物的PTT-936口服冻干粉的IND获CDE受理。PTT-936是一款全新的ALPK1（Alpha-kinase 1）小分子激动剂，通过激活机体的免疫系统来进行肿瘤治疗。ALPK1作为全新的先天免疫受体，可以识别细菌来源的小分子ADP-heptose，进而激活机体的免疫反应。临床前的研究表明，PTT-936单药或者联合免疫检查点抑制剂具有良好的抗肿瘤活性，且与其他机制的先天免疫激动剂相比，具有潜在更大的治疗窗口。 5、中美瑞康：RAG-1C眼内注射液 作用机制：小激活RNA 适应症：增生性玻璃体视网膜病变 1月1日，中美瑞康的RAG-1C眼内注射液的IND获CDE受理。RAG-1C属于小激活RNA (saRNA)，通过玻璃体注射给药，激活一种负性细胞周期蛋白而抑制视网膜色素上皮细胞（RPE）增殖，从而治疗或者预防增生性玻璃体视网膜病变（PVR）发生和发展。 6、元羿生物：DNTH103注射液 作用机制：靶向补体C1s单抗 适应症：自身免疫性疾病 1月1日，元羿生物的DNTH103注射液的IND获CDE受理。DNTH103能够选择性结合处于激活状态的补体C1s蛋白，以更低的剂量和更长的给药间隔治疗患者。此外，该药物采用半衰期延长的技术，可进一步降低患者接受治疗的频率。 7、光谷中源：VUM03注射液 作用机制：干细胞疗法 适应症：克罗恩病 1月1日，光谷中源的VUM03注射液的IND获CDE受理。VUM03是公司自主研发的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，拟用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病复杂性肛瘘。 8、劲方医药：GFS202A注射液 作用机制：靶向GDF15/IL6双抗 适应症：恶病质 1月1日，劲方医药的GFS202A注射液的IND获CDE受理。GFS202A是一款靶向GDF-15/IL-6双抗，其中，GDF15是TGF-β超家族的成员之一，与许多疾病，包括癌症、炎症和心血管疾病有关。GFD15信号通路与IL-6信号通路之间存在协同效应，GDF15-GFRAL通路与恶病质的产生有关，高水平的GDF-15与患者的体重、脂肪含量、体能表现、食欲及存活率呈负相关。同样，IL-6也会作用于神经元上的IL-6R以诱导恶病质。 在多种临床前药理模型中，每周一次剂量低至1.5-4 mg/kg的GFS202A已显著改善恶病质与体重减轻。在食蟹猴的重复剂量毒理研究中，GFS202A在20~300 mg/kg剂量范围内耐受性良好。在临床前TOV21G人类卵巢癌诱导的恶病质小鼠中，每周接受GFS202A治疗的小鼠经历了剂量依赖性的去脂体重损失逆转。此外，采用GFS202A治疗后，显示炎症的C反应蛋白水平显著降低，但在同种型对照治疗的小鼠中仍保持在较高水平。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

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(CLDN18.2)阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌患者对比安慰剂联合CAPOX的安全性和有效性。结果显示：（1）在主要终点上，zolbetuximab与CAPOX的联合用药组将疾病进展或死亡风险降低了31.3%。中位无进展生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为8.21个月和6.80个月。（2）在次要终点上，zolbetuximab与CAPOX联合用药组显著延长了总生存期(OS），将死亡风险降低了22.9%。中位总生存期方面，治疗组和安慰剂组分别为14.39个月和12.16个月。（3）在安全性上，两组严重不良事件（TEAE）的发生率相近，与以往研究一致，zolbetuximab治疗组与安慰剂组分别为47.2%对49.8%。在GLOW研究期间，治疗组与安慰剂组最常见的严重不良事件分别是恶心、呕吐和食欲下降。 2、科伦博泰：塔戈利单抗注射液 作用机制：抗PD-L1单抗 适应症：鼻咽癌 12月31日，科伦博泰的塔戈利单抗注射液获NMPA批准上市，用于既往接受过二线及以上化疗失败的复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的治疗。塔戈利单抗是科伦博泰自主研发的一种人源化IgG1κ亚型单克，通过特异性地与PD-L1结合，抑制PD-L1/PD-1 的相互作用，解除PD-1/PD-L1信号通路介导的免疫抑制，促进T细胞的增殖和细 2 胞因子的分泌，从而增强肿瘤免疫反应；该药物是全球首个获批上市用于治疗鼻咽癌的PD-L1单抗。 本次适应症获批主要基于一项在既往接受过2线及以上系统治疗失败的复发或转移性鼻咽癌患者中开展的单臂、多中心、Ⅱ期临床研究, 中位随访时间为21.7个月，独立评审委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)为26.5%，中位缓解持续时间(DoR)为12.4个月，中位总生存期(OS)为16.2个月。在安全性上，3级免疫相关不良事件为3.9%，未观察到3级以上免疫相关不良事件。 3、吉利德：来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液 作用机制：HIV衣壳抑制剂 适应症：HIV感染 1月2日，吉利德的来那帕韦钠片、来那帕韦钠注射液获NMPA批准上市，用于与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV感染。来那帕韦（lenacapavir，来那卡帕韦）是吉利德首创的长效HIV衣壳抑制剂，是唯一一种每年仅需使用两次的艾滋病治疗药物。该药物的多阶段作用机制有别于目前获批的其他抗病毒药物；大多数抗病毒药物只作用于病毒复制的一个阶段，而lenacapavir的设计旨在抑制HIV生命周期中的多个阶段，可直接与HIV的衣壳蛋白亚基结合，调节衣壳复合物的稳定性和/或运输，从而直接干涉病毒生命周期中的关键步骤。此外，在体外没有发现lenacapavir与其他现有药物类别的交叉耐药性。 根据PURPOSE 1和PURPOSE 2的结果显示，lenacapavir在女性中的艾滋病毒感染预防用途上显示出100%的有效性；此外，与背景HIV发病率（bHIV）相比，lenacapavir减少了96%的HIV感染率， 99.9%的参与者在lenacapavir治疗组中没有感染HIV。在暴露前预防（PrEP）方面，一年两次服用lenacapavir比一天一次服用Truvada更有效地降低了89%的HIV感染率。在安全性上，药物耐受性普遍良好，没有发现重大或新的安全问题。 4、铂生生物：艾米迈托赛注射液 作用机制：间充质干细胞MSC 适应症：移植物抗宿主病 1月2日，铂生生物的艾米迈托赛注射液获NMPA批准上市，用于治疗14岁以上消化道受累为主的激素治疗失败的急性移植物抗宿主病（aGVHD）。艾米迈托赛注射液是我国首款获批上市的间充质干细胞（MSCs）治疗药品，GVHD是异基因造血干细胞移植后，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征，可累及皮肤、胃肠道、肝、肺和黏膜表面等，分 为 急 性 GVHD（aGVHD）、慢性 GVHD（cGVHD）和兼具有二者特征的重叠综合征，是异基因造血干细胞移植术后非复发性死亡的原因之一。 探索性 II 期临床显示，MSC 组相较于安慰剂组在第 28 天时没有显示出显著性差异的 ORR（60% vs 50%），然而 MSCs 在平均 2 周后逐渐显示出治疗效果。完成 8 次输注的患者可能会从 MSCs 中获益，特别是那些肠道受累的患者。   国内创新药NDA汇总 1、赛诺菲：Rilzabrutinib片 作用机制：BTK抑制剂 适应症：免疫介导疾病 12月31日，赛诺菲的Rilzabrutinib片的上市申请（NDA）获CDE受理。Rilzabrutinib是一款口服、可逆的共价BTK 抑制剂, 可以选择性地抑制BTK靶点，同时有可能降低产生脱靶副作用的风险。该药物由2020年赛诺菲以37亿美元收购Principia后获得，专门用于治疗免疫介导疾病。与非选择性、不可逆的BTK抑制相比，rilzabrutinib不会改变免疫性血小板减少症（ITP）患者或健康志愿者的血小板聚集，因此似乎不会导致出血问题。 一项随机、多中心III期LUNA 3研究显示，在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中，将符合条件的患者将按2:1的比例随机接受每日一次口服400 mg rilzabrutinib治疗或口服血小板抑制剂治疗，并可选择接受稳定剂量的标准CS和/或TPO-RA治疗，结果显示：65%（86/133）rilzabrutinib治疗患者与33%（23/69）安慰剂治疗患者均出现血小板应答。23%接受rilzabrutinib患者（31/133）与0%接受安慰剂患者达到了持久应答的主要终点（P＜0.0001）。Rilzabrutinib组达到首次血小板计数≥50×109/L或≥30<50×109/L且较基线翻倍的中位时间为36天(95% CI, 22-44)，而安慰剂组未达标（HR=3.1 [95%, 1.9-4.9]；P<0.0001）。在随机接受rilzabrutinib治疗并获得应答的患者中，首次血小板应答的中位时间为15天（2-99天）。与安慰剂相比，rilzabrutinib能显著减少52%的抢救治疗需求（P=0.0007）；在疲劳和出血方面， rilzabrutinib组也分别观察到有显著临床意义的改善。 在安全性上，rilzabrutinib组和安慰剂患者发生全因、任何级别不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）的比例相似；发生2级消化道AEs的比例相当。与安慰剂相比，最常见的治疗相关AE为腹泻、恶心、头痛和腹痛，均为1级或2级。在rilzabrutinib治疗组中，1名具有多种风险因素的患者出现了与治疗相关的3级外周栓塞（SAE），1名患者死于与治疗无关的肺炎。 2、GSK：德莫奇单抗注射液 作用机制：IL-5单抗 适应症：嗜酸性粒细胞性哮喘 1月1日，葛兰素史克（GSK）的德莫奇单抗注射液的上市申请获CDE受理。德莫奇单抗（Depemokimab）是一种超长效生物制剂，与IL-5的结合亲和力高，半衰期延长，可每六个月给药一次；此次申报的适应症推测为重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）。针对SEA的两项III期研究（SWIFT-1和SWIFT-2）结果显示，治疗52周后，德莫奇单抗组患者的哮喘发作频率相比安慰剂组显著降低。此外，2024年10月，公司宣布该药物在治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的两项III期临床试验ANCHOR-1和ANCHOR-2中也取得积极的初步结果，即：与安慰剂加标准疗法相比，在52周时，接受depemokimab的患者鼻息肉大小和鼻腔阻塞的减少有统计学意义。 3、强生：马昔腾坦他达拉非片 作用机制：内皮素受体抑制剂+PDE5抑制剂 适应症：肺动脉高压 1月1日，强生的马昔腾坦他达拉非片的NDA获CDE受理。该复方药物（M/T STCT）由内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5 型抑制剂（PDE5i）他达拉非组成，每日只需服用一次。两种药物均可用于治疗PAH、提高患者的运动能力。一项比较M/TSTCT与马昔腾坦或他达拉非单药对PAH 患者的疗效和安全性的临床试验结果显示，与马昔腾坦或他达拉非单药治疗相比，M/T STCT 显着改善了该PAH 患者群体的肺血流动力学（通过肺血管的血流），且第16周肺血管阻力（PVR）降低程度显著高于马昔腾坦组（-45% vs -23%，P<0.0001），亦显著高于他达拉非组（-44% vs -22%，P<0.0001）。在安全性上，M/T STCT与既往研究中马昔腾坦单药他达拉非单药的安全性一致，且未发现新的安全性信号。 4、维健医药：地非法林注射液 作用机制：KOR激动剂 适应症：瘙痒症 1月1日，维健医药的地非法林注射液的NDA获CDE受理。地非法林是一种κ-阿片受体（KOR）激动剂，通过与受体结合，抑制瘙痒感的产生。该药物的亲水性肽结构限制它进入中枢神经系统 (CNS)，此外，与大多数阿片类药物相比，地非法林不是受管制药品，也不会引起呼吸抑制等阿片类药物不良反应。该药物在常规透析后，通过透析通路静脉给药，有效解决血液透析患者口服药物负荷大带来的长期依从性问题，目前已在多个国家获批用于治疗患有慢性肾病（CKD）相关瘙痒症的成人血液透析患者。 2023年1月，维健医药和Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma签署了长期开发和商业化独家许可协议，用于国内血液透析成人患者中重度瘙痒症的治疗。III期KOR-CHINA-301中国研究显示，治疗第4周时，地非法林组患者每日24小时最大瘙痒程度数字化评定量表（WI-NRS）的周平均值较基线改善程度显著高于安慰剂组（两组最小二乘法均值差异（SE）为-0.81（0.223）, P=0.0003）；此外，从第2周时开始，地非法林组患者的WI-NRS改善程度显著优于安慰剂组（P＜0.05），快速起效。在安全性上，药物具有良好的耐受性，其安全性特征与产品已知安全性特征基本一致。    国内创新药IND汇总 1、百欧恩泰/映恩生物：BNT323 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：实体瘤 12月31日，百欧恩泰/映恩生物共同开发的BNT323的临床试验申请（IND）获CDE受理。BNT323/DB-1303是一款靶向人表皮生长因子2（HER2）蛋白的ADC，由映恩生物Duality免疫毒素抗体共轭物平台构建而成，在HER2阳性和HER2低的肿瘤模型以及包括乳腺癌、胃癌、胆道癌和子宫内膜癌在内的晚期实体瘤患者中具有抗肿瘤活性。 1/2期试验评估其在既往接受过全身治疗且病情进展的晚期或转移性HER2表达实体瘤患者中的应用，初步数据显示BNT323/DB-1303在17名接受7.0毫克/千克或8.0毫克/千克剂量ADC治疗的可评估患者中，未证实的总反应率(ORR)为58.8%，未证实的疾病控制率(DCR)为94.1%。按组织学分层时，子宫浆液性乳头状癌、子宫癌肉瘤、混合型腺癌和腺癌患者中分别有87.5%、50.0%、50.0%和33.3%出现了反应。接受7.0毫克/千克和8.0毫克/千克剂量治疗的患者的ORR分别为50.0%和61.5%。 在不良反应上，93.8%的患者出现了任何等级的TEAE，最常见的是恶心(50.0%)、疲劳(31.2%)和呕吐(28.1%)。31.2%的患者出现了3级或以上的TEAEs，最常见的是低钾血症(12.5%)、贫血(6.2%)和晕厥(6.2%)。没有报告间质性肺病病例，也没有TEAEs导致治疗中止或死亡。 2、思道医药：注射用DM002 作用机制：靶向HER3/MUC1双抗ADC 适应症：肿瘤 12月31日，思道医药的注射用DM002的IND获CDE受理。DM002是一款靶向HER3/MUC1的双抗ADC，由思道医药基于引进的百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体与vcMMAE或与新型 DNA 拓扑异构酶I 抑制剂连接子/有效载荷偶联物（BLD1102）偶联制备而得。该药物有效抑制HER3+MUC1+PDX肿瘤的生长，DM002-vcMMAE也显示出比其亲本单抗ADCs更高的体内功效。在 DM002-vcMMAE 耐药 PDX 模型中，DM002-BLD1102也显示出强大的抗肿瘤活性，表明这种新的 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂接头/有效载荷优于经典的 vcMMAE 接头/有效载荷。 3、启德医药：注射用GQ1005 作用机制：靶向HER2 ADC 适应症：乳腺癌 12月31日，启德医药的注射用GQ1005的IND获CDE受理。GQ1005是启德医药基于独创的酶促定点偶联技术（iLDC）开发的一款靶向HER2 ADC药物，其有效载荷采用了启德医药自主开发的新型拓扑异构酶抑制剂，旁观者杀伤作用更为强大，同时结合独特的连接子设计，稳定性更好，实现了疗效和安全性的全面平衡。公开信息显示，GQ1005在多种肿瘤细胞模型中展现出与Enhertu相当的抗肿瘤疗效，且无明显毒性，治疗指数更高。在治疗HER2表达或突变晚期实体瘤I期临床中，GQ1005在2.0mg/kg~8.4mg/kg剂量范围内表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在多种实体瘤患者中表现出优异的治疗效果。 4、炎明生物：PTT-936口服冻干粉 作用机制：ALPK1激动剂 适应症：肿瘤 1月1日，炎明生物的PTT-936口服冻干粉的IND获CDE受理。PTT-936是一款全新的ALPK1（Alpha-kinase 1）小分子激动剂，通过激活机体的免疫系统来进行肿瘤治疗。ALPK1作为全新的先天免疫受体，可以识别细菌来源的小分子ADP-heptose，进而激活机体的免疫反应。临床前的研究表明，PTT-936单药或者联合免疫检查点抑制剂具有良好的抗肿瘤活性，且与其他机制的先天免疫激动剂相比，具有潜在更大的治疗窗口。 5、中美瑞康：RAG-1C眼内注射液 作用机制：小激活RNA 适应症：增生性玻璃体视网膜病变 1月1日，中美瑞康的RAG-1C眼内注射液的IND获CDE受理。RAG-1C属于小激活RNA (saRNA)，通过玻璃体注射给药，激活一种负性细胞周期蛋白而抑制视网膜色素上皮细胞（RPE）增殖，从而治疗或者预防增生性玻璃体视网膜病变（PVR）发生和发展。 6、元羿生物：DNTH103注射液 作用机制：靶向补体C1s单抗 适应症：自身免疫性疾病 1月1日，元羿生物的DNTH103注射液的IND获CDE受理。DNTH103能够选择性结合处于激活状态的补体C1s蛋白，以更低的剂量和更长的给药间隔治疗患者。此外，该药物采用半衰期延长的技术，可进一步降低患者接受治疗的频率。 7、光谷中源：VUM03注射液 作用机制：干细胞疗法 适应症：克罗恩病 1月1日，光谷中源的VUM03注射液的IND获CDE受理。VUM03是公司自主研发的冷冻保存型细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干/基质细胞（UC-MSC）新药，拟用于治疗非活动性/轻度活动性克罗恩病复杂性肛瘘。 8、劲方医药：GFS202A注射液 作用机制：靶向GDF15/IL6双抗 适应症：恶病质 1月1日，劲方医药的GFS202A注射液的IND获CDE受理。GFS202A是一款靶向GDF-15/IL-6双抗，其中，GDF15是TGF-β超家族的成员之一，与许多疾病，包括癌症、炎症和心血管疾病有关。GFD15信号通路与IL-6信号通路之间存在协同效应，GDF15-GFRAL通路与恶病质的产生有关，高水平的GDF-15与患者的体重、脂肪含量、体能表现、食欲及存活率呈负相关。同样，IL-6也会作用于神经元上的IL-6R以诱导恶病质。 在多种临床前药理模型中，每周一次剂量低至1.5-4 mg/kg的GFS202A已显著改善恶病质与体重减轻。在食蟹猴的重复剂量毒理研究中，GFS202A在20~300 mg/kg剂量范围内耐受性良好。在临床前TOV21G人类卵巢癌诱导的恶病质小鼠中，每周接受GFS202A治疗的小鼠经历了剂量依赖性的去脂体重损失逆转。此外，采用GFS202A治疗后，显示炎症的C反应蛋白水平显著降低，但在同种型对照治疗的小鼠中仍保持在较高水平。 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

关注并星标CPHI制药在线 12月16日，默沙东在其官网宣布，正式终止其抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab的开发，这一调整标志着默沙东在免疫检查点抑制剂领域的多年心血付诸东流。两天后，默沙东宣布押注的下一个目标。12月18日，默沙东宣布与国内翰森制药合作，默沙东将获得后者一款在研口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）HS-10535的全球独家许可权，翰森制药暂时保留HS-10535在中国的控制权，合作总金额高达20亿美元。 频繁的业务调整背后，是默沙东对 K药（帕博利珠单抗）即将迎来专利悬崖的焦虑。而默沙东要押注的下一个竞争焦点，也为创新药企带来启发。 TIGIT、LAG-3靶点失利，多年心血打水漂 此次默沙东终止开发的其中一款产品Vibostolimab，是一种抗TIGIT抗体。TIGIT是一种表达在T细胞和NK细胞上的抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族。它可以与CD155和CD112等配体结合，从而抑制NK细胞和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，针对TIGIT的抗体或者其他药物可以用来阻断TIGIT信号通路，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫反应，提高抗肿瘤活性。 基于TIGIT这一作用机理，TIGIT靶点被视为下一个爆点，引来多家药企竞逐，但并没有药企成功。在TIGIT赛道，默沙东和罗氏是最积极开发的，两家药企已经坚持开发了八九年，双方竞逐多年，但都未修成正果。默沙东的Vibostolimab曾经历多次失败。 2023年12月，默沙东终止了KeyVibe-002试验，该试验旨在评估使用K药+Vibostolimab联合疗法与标准治疗多西他赛相比，在转移性NSCLC患者中的疗效。结果显示，与仅接受多西他赛治疗的患者相比，Vibostolimab+K药组未改善中位PFS和中位OS。 2024年5月，默沙东宣布终止正在进行的K药+Vibostolimab对比K药单药辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的研究。 最终，基于现有的KeyVibe系列研究的全部数据，默沙东决定终止Vibostolimab的开发计划。 另一个被终止研究的药物是抗LAG-3抗体Favezelimab，是默沙东自研的一款靶向淋巴细胞活化基因3（LAG-3）的抗体药物，旨在通过阻止LAG-3与其主要配体、主要组织相容性复合体（MHC）II类分子结合来恢复T细胞效应器功能。 对于Favezelimab，默沙东开展了Favezelimab+K药复方治疗PD-L1阳性微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的III期KEYFORM-007研究，但在最终的预先指定分析中未能达到主要终点。 除了KEYFORM-007研究，默沙东还开展了两项III期研究评估Favezelimab+K药复方的治疗潜力。但基于现有的所有临床数据，默沙东决定终止Favezelimab的临床开发项目。 事实上，在原先的开发计划里，Vibostolimab和Favezelimab都是与K药联合开展的，如今均被放弃开发，默沙东的下一个研发焦点押注在哪里？ 口服GLP-1是下一个重磅炸弹吗？ 12月18日，默沙东宣布与国内翰森制药就一种在研口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535达成合作协议，合作总金额高达20亿美元。目前，翰森制药尚未对外披露过HS-10535的研发进度及具体适应症等。从默沙东方面对HS-10535的期待来看，其适应症或与减重、心脏代谢疾病相关。 GLP-1相关产品作为减重药物，对制药公司的吸引力巨大。诺和诺德、礼来凭借GLP-1产品司美格鲁肽、替尔泊肽赚取大额利润。今年前三季度，司美格鲁肽销售额为206亿美元，替尔泊肽达到了110亿美元，并且增长还在持续。 因此，默沙东想要找到下一个“K药”，GLP-1的布局必不可少。事实上，默沙东早在2010年就开始布局GLP-1项目，目前尚未有产品成功上市。此次转向口服小分子领域，或许是一次弯道超车的机会。 目前，口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus）仍是唯一上市的口服GLP-1药物。Rybelsus采用了SNAC技术，在额外增加了300mg SNAC分子后，能够瞬时提高胃部pH，特定浓度下促进胃黏膜的跨细胞吸收。Rybelsus从2019年上市起，销量一直非常可观。 目前在口服GLP-1R激动剂领域，礼来的Orforglipron进度最快。Orforglipron最初由中外制药研发，2018年，礼来以5000万美元首付款获得其全球开发和商业化权益。在II期临床试验中，Orforglipron展现出了对肥胖或超重患者体重管理的显著效果。 国内恒瑞医药的HRS-7535也是一款口服小分子GLP-1受体激动剂，主要针对2型糖尿病和减重，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。值得一提的是，即使受试者基线体重较低（67.6kg），连续给药HRS-7535 4周后依旧可以观察到体重下降4.38kg的明显减重效果（vs安慰剂组0.8kg）。今年2月，HRS-7535获NMPA批准开展用于减重适应症的Ⅱ期临床研究。 闻泰医药的口服小分子GLP-1RA VCT220已在国内开展针对肥胖症和超重患者的 III 期临床研究，据先前的II期临床研究结果表明，CX11 显示出比当前同类药物更有竞争力的减重效果，并展现出良好的安全性和耐受性。 目前，距离K药专利到期只剩下三年左右的时间（2028年），默沙东在为寻找下一个重磅炸弹焦虑，不过并未取得理想成绩。尤其是被寄予厚望的TIGIT、LAG3、GLP-1等靶点的研发失利，使得默沙东更加着急。此次把宝押在口服GLP-1小分子上，或许是默沙东弯道超车的机会。 参考来源：        1.Merck provides update on KeyVibe and Keyform Clinical development programs evaluating investigational vibostolimab and favezelimab fixed dose combinations with Pembrolizumab. 2.Safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of HRS-7535, a novel oral small molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in healthy participants: A phase 1, randomized, double-blind, placebo-controlled, single- and multiple-ascending dose, and food effect trial. 3.https://www.empr.com/home/news/mycapssa-octreotide-approved-capsules-acromegaly-patients-chiasma/. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~