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深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798目前，治疗肿瘤的主要手段有手术切除、放射治疗和化学药物治疗。化疗药物不仅杀伤肿瘤细胞，同时也作用于广泛的正常细胞，产生各种各样的毒副作用。而化疗药物的耐药性也是其不能有效治疗肿瘤的原因。因此，研制高效、低毒副作用的抗肿瘤药物显得尤为重要。与传统化疗药物相比，多肽类药物具有分子量小、对肿瘤敏感、不易耐药、成本低等特点，这使得多肽类药物受到了国内外的积极研究与开发，此外，多肽也是肿瘤抗原中起作用的主要成分，多肽疫苗的研发也将为肿瘤患者带来希望。本文就多肽药物抗肿瘤的作用机制及多肽作为免疫检查点阻断剂的最新研究进展进行总结，一起来看看吧！一、多肽药物的抗肿瘤机制多肽是以氨基酸为基本单位组成的分子，分子量一般在10 KDa以下，介于化学小分子与生物制品之间，其主要特点是选择性高、作用浓度低。1、调节免疫功能 肿瘤免疫治疗是通过人体自身免疫系统对肿瘤做出反应，从而达到治疗癌症的目的。作为一种生物疗法，免疫治疗已成为除了手术治疗和放化疗之外的第4种重要的肿瘤治疗手段。免疫应答可以分为特异性免疫应答和非特异性免疫应答。非特异性免疫又称固有免疫，固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞等，通过模式识别受体或有限多样性抗原识别受体对病原体等识别结合产生非特异性抗肿瘤等作用。Sun 等[18] 研究表明不同浓度的杏鲍菇菌丝体（PEMP）多肽能够刺激巨噬细胞释放NO、H2O2和TNF-α等抑制癌细胞的增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力从而发挥抗肿瘤的作用。 特异性免疫应答可以分为T淋巴细胞介导的适应性免疫即细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫2种。T细胞可以分为CD4+T细胞和CD8+T细胞，在 特异性抗原部位发挥效应功能的主要是细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）。CTL 是细胞免疫的主要效应细胞，特异性地杀伤胞内病原体感染细胞和肿瘤细胞等。Sun等研究开发人类磷脂酰乙醇胺结合蛋白4（hPEBP4）衍生的免疫原性肽来诱导针对乳腺癌的抗原特异性CTL，并鉴定了一种新的免疫原性肽 P40-48（TLFCQGLEV），其能够在 HLA-A2.1/Kb 转基因小鼠以及来自乳腺癌患者的外周血淋巴细胞中引发特异性CTL应答。用2种类似物接种诱导的CTL的继承性转移比天然肽更有效地抑制肿瘤生长。Xie等通过HLA结合预测算法搜索来自Eps8蛋白的新型人类白细胞抗原（HLA）-A*2402 限制性表位，来自 Eps8 的新的 HLA-A*2402 限制性表 的肽327（EFLDCFQKF）、534（KYAKSKYDF）和755（LFSLNKDEL）诱导肽特异性CTL分泌更高水平的IFN-γ并显示出增强的抗恶性癌细胞的细胞毒活性，通过抑制Eps8/EGFR相互作用，肽327和TAT327可以作为新的肽抑制剂，这可以提供治疗各种癌症的创新方法。B细胞作为体液免疫的主要细胞，其对肿瘤具有双重作用，即促进抗肿瘤反应和诱导免疫耐受。根据功能的不同，B细胞可分为效应性B细胞和调节性B细胞。其中调节性B细胞（Bregs）与肿瘤的关系十分密切，其肿瘤免疫中的作用机制主要有以下几个方面：一方面，Bregs可以通过分泌IL-10，减少Th1细胞和Th17等T细胞的分化，减少肿瘤抑制性细胞因子的表达从而促进肿瘤的生长；另一方面，Bregs可以通过分泌TGF-β、协同共刺激分子和IL-10一同诱导 Tregs的产生，从而通过Tregs抑制免疫效应细胞的功能以此保护肿瘤细胞。效应性B细胞分又1型和2型2种亚型。其中1型效应性B细胞（Be1）主要产生TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎细胞因子发挥抗肿瘤的作用；而2型效应性B细胞（Be2）主要产生IL-4、IL-13等细胞因子，Th2细胞反应有关。Huang等研究表明单独CpG足以抑制BRAF抑制剂诱导的抗肿瘤反应，表明在接受基于CpG的肽疫苗的小鼠中观察到的BRAF抑制剂的抗肿瘤活性受损主要取决于使用CpG。CpG增加了循环B细胞的数量，这产生了增加量的TNF-α，这有助于BRAF抑制剂对肿瘤的抗性增加。常旭、欧红利对美洲大蠊的抗肿瘤作用及对荷瘤小鼠免疫功能的影响等方面进行了研究，表明了美洲大蠊多肽是通过提高荷瘤小鼠免疫功能来实现抗 肿瘤作用的机制。图片来源：摄图网2、抑制肿瘤新生血管形成 新生血管是肿瘤获取营养保证自身发展的重要途径，肿瘤血管生成是肿瘤诱导体内多种因子共同作用的结果，其中主要是促进因子和抑制因子共同作用的结果，正常情况下两者处于平衡状态。在多种的促进因子中血管内皮生成因子（VEGF）是血管生成的重要调节物，其受体（VEGFR）主要有VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 3种。目前研究的抗肿瘤肽类药物在抑制血管生成方面的机制是多数学者研究的热点。例如，Qi等研究发现金属蛋白酶-3（TIMP-3）的组织抑制剂通过其阻断VEGF与其受体VEGFR-2的结合的能力，是VEGF介导的血管生成和新血管形成的有效抑制剂。Bracci 等研究的支链肽NT4结合HSPG并选择性靶向癌细胞和组织。NT4证明对内皮细胞增殖、迁移和管形成具有重要影响，特别是当由FGF2和凝血酶诱导时。此外，NT4对侵袭性肿瘤细胞迁移和侵袭具有重要作用。因此，抗肿瘤多肽类药物的抗血管生成机制为其成为肿瘤靶向药物的发展提供了线索。3、促进细胞凋亡 细胞凋亡又称细胞程序性死亡，是细胞正常死亡的主要方式，在清除细胞过程中起着重要的作用。当凋亡信号通路异常时就会出现多种疾病，其中就包括细胞癌变，细胞凋亡的抗性与肿瘤发生密切相关。在机体内，细胞凋亡有主要的2种途径：外源性通路，其主要是通过细胞表面的凋亡受体刺激激活的；内源性通路，除受凋亡信号激活外还有破坏线粒体膜完整性。与细胞凋亡密切相关的信号通路还有很多，比如Bcl-2家族和Fas/FasL途径。Bcl-2家族主要有2大类蛋白，一类为抗凋亡蛋白（Bcl-2），另一类为促凋亡蛋白（Bax），在肿瘤细胞中，抗凋亡蛋白（Bcl-2）过度表达导致细胞抗凋亡能力提高，肿瘤细胞的生长无法受到调控。多肽类药物诱导细胞凋亡可以通过影响Bcl-2家族蛋白。张丹等研究表明，美洲大蠊多肽可以通过上调Bax蛋白表达，下调Bcl-2蛋白表达，诱导人肝癌细胞SMMC-7721发生凋亡，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此，靶向调节Bcl-2家族成为治疗肿瘤的有效途径。另一个为 Fas/FasL 信号通路，是调节细胞凋亡的主要途径之一，Fas/FasL 信号通路的激活诱导细胞的凋亡。Kuo等研究表明从尼罗河罗非鱼中提取的低浓度海洋抗菌肽（AMP）MSP-4通过激活Fas/FasL信号通路诱导骨髓瘤MG63发生细胞凋亡从而发挥抗肿瘤作用。二、多肽作为免疫检查点抑制剂（一）单靶点多肽1、PD-1/PD-L1 多肽 高通量展示筛选技术在免疫检查点阻断肽的筛选中发挥着非常重要的作用。Tao等利用噬菌体展示技术筛选获得了靶向PD-1的多肽P-F4；Liu等利用同样的方法获得了靶向PD-L1的多肽CLP002；Li等首次利用细菌表面展示技术筛选获得了针对PD-L1的多肽TPP-1；Kamalinia等利用mRNA展示技术获得了PD-L1多肽SPAM。 然而，上述多肽均为L构型氨基酸组成的线性多肽，构象和抗酶解稳定性较差。为了获得构象更为稳定的多肽，环肽是一种较好的选择。2015 年，Maute 等利用酵母展示技术获得高亲和 PD-L1 的 PD-1 蛋白突变体，其亲和力是野生型 PD-1 的74000倍，该 PD-1 高亲和突变体已经被应用于靶向 PD-L1 多肽的设计。Jeong 等通过从上述 PD-1 蛋白突变体截取多肽片段，并利用树枝状大分子形成了多价的 PD-L1 多肽偶联物。无独有偶，Yin 等基于 PD-1 高亲和突变体，提出了 “多肽模拟设计”的概念，并设计了具有高亲和力和较 好抗肿瘤效果的 PD-L1 的大环肽 MOPD-1。PD-1/PD-L1 受配体相互作用是介导肿瘤免疫逃逸的关键因素之一，抑制其介导的负性信号通路能够打破机体已经建立的免疫耐受，并能使 PD-1 免疫细胞的功能耗竭得以改善。国内外已有多个课题组和公司也在研发 PD-1/PD-L1 的小分子药物，大多数小分子药物可以无障碍地进入细胞内部。与传统的放化疗相比，PD-1/PD-L1 的多肽阻断剂通常不会直接影响肿瘤细胞的增殖或迁移，而是通过调动免疫系统的功能而杀伤肿瘤细胞。此外，PD-1 主要在免疫耐受的维持阶段发挥作用，这意味着 PD-1/PD-L1 的阻断不会带来严重的不良反应。总之，PD-1/PDL1 的多肽阻断剂有望为肿瘤免疫治疗提供极具潜力的候选药物。2、其他免疫检查点多肽 以 PD-1/PD-L1 抗体为代表的基于免疫检查点阻断的肿瘤免疫治疗已经在临床治疗中取得了显著的效果。然而，在 PD-1 抗体治疗过程中，其他免疫检查点分子如 TIM-3 和 TIGIT 表达上调，会引起 PD-1 抗体治疗的适应性耐药。在黑色素瘤患者中，即便部分患者有较高的肿瘤突变负荷和炎性肿瘤微环境，TIGIT/PVR 通路仍会介导 PD-1 抗体治疗的耐药性。考虑到免疫反应的动态变化以及免疫检查点表达调控的复杂性，难以依靠任何单一的靶点实现最佳的治疗效果，针对其他免疫检查点通路的单抗药物研究也在进行中，而相关的多肽阻断剂研究也逐渐受到关注。 TIGIT/PVR 通路在肿瘤免疫抑制中发挥着重要的作用，阻断 TIGIT/PVR 能够增强 PD-1/PD-L1 阻断的治疗效果，并有望克服 PD-1/PD-L1 抗体治疗耐药。免疫检查点多肽阻断剂图片来源：参考文献[1]（二）双功能多肽 双特异性抗体是当前抗体药物研发的热点，已有多个双特异性抗体获得FDA批准用于临床研究。与双特异性抗体的作用相同，双功能多肽是将针对两个功能相关或互补的靶点的多肽分子进行偶联，偶联后的多肽不仅能够保留单靶点多肽的功能活性，还可以增加多肽的稳定性和半衰期。与单靶点多肽相比，双功能多肽可以同时针对生物体内不同的信号传导发挥功能，将不同靶点多肽进行合理设计还能够起到 1+1>2 的效果。相较于 双特异性抗体，双功能多肽的设计和合成更为简便。 （三）自组装多肽 通过合理的设计，特定序列的多肽自身也能够自组装构建药物递送系统。Wang 等利用具有自组装功能的 G7 肽（GNNQQNY）将靶向 CD3 的多肽与靶向整合素 αvβ3 的RGD肽连接形成双功能多肽 anti-CD3-G7-RGD，该多肽在靶向 T 细胞的 CD3 受体的同时，利用 G7 肽原位自主装形成纳米寡聚物的特性，诱导 CD3 受体寡聚化进而激活 T 细胞。不仅如此， 双功能肽的 RGD 序列能够引导 T 细胞精准地识别并杀伤肿瘤细胞。Lv 等使 pep-20 在肿瘤组织中原位组装形成纳米纤维，打破肿瘤细胞高表达的 CD47 所介导的“不要吃我”信号，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬效应，有效抑制了肿瘤生长。另外，也可以利用纳米载体将其他药物与免疫检查点阻断肽进行一体化设计，起到协同作用。Zhu 等将D PPA-1 肽用于与化疗药物阿霉素（DOX）通过基质金属蛋白酶 2（MMP2）的特异性底物序列进行偶联，自组装形成酶响应性的纳米颗 粒，通过胞吞作用促进药物在肿瘤的累积和渗透， D PPA-1 肽和 DOX 通过 MMP2 响应性的释放，不仅可以充分发挥化疗药物对肿瘤的杀伤作用，而且D PPA-1 肽能够增强 T 细胞功能。Cheng 等设计了由 3-二乙基氨基丙基异硫氰酸（DEAP）、MMP2 底物序列 和D PPA-1 组成的两亲性肽，该多肽与吲哚胺 2，3-双加氧酶 1（IDO1）的抑制剂 NLG919 通过疏水作用组装成纳米颗粒。该纳米颗粒在肿瘤微环境中具有双重刺激依次响应的优点：首先，通过 EPR 效应在肿瘤部位富集，DEAP 序列在弱酸环境下发生质子化使得纳米 结构膨胀；进而，高表达的 MMP2 识别底物序列并彻底崩解纳米颗粒，释放D PPA-1 肽和 NLG919。该设计充分结合多肽及小分子药物的性质和肿瘤微环境的特点，联合 PD-1/PD-L1 阻断和 IDO1 抑制剂，协同增强肿瘤组织 T 细胞的功能，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。（四）核素标记多肽 阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗效果与免疫检查点的表达情况密切相关。通过检测免疫检查点的表达水平对患者进行筛选能够促进精准治疗。免疫组织 化学是目前检测免疫检查点表达的金标准。然而，该方法无法实时量化全身的表达水平。而在肿瘤发生、进展以及治疗过程中，检查点分子的表达是高度动态变化的。在特定的肿瘤类型或转移灶中，免疫检查点的表达也具有高度异质性。在患者选择和疗效监测方面，以高灵敏度和分辨率进行全身非侵入性免疫检查点表达检测非常重要。正电子发射断层扫描（PET）作为一种无创水平成像技术，可用于实时、重复和所有病灶的动态检测。极大方便了临床上筛选可能受益的患者、对免疫治疗进行疗效评价以及及时地进行治疗策略的调整。PET 成像已广泛用于多种免疫检查点的示踪，包括多种与放射性核素标记的 PD-1/PD-L1、TIGIT、LAG-3 和 TIM-3 抗体等。放射性核素标记的免疫检查点抗体组织渗透能力不足，而且由于抗体本身的半衰期较长，往往需要较长的时间才能实现较强的组织富集。低分子量的多肽因具有适当的半衰期和较强的实体瘤渗透能力成为 PET 成像探针的理想候选。靶向 PD-1 或 PD-L1 的高亲和力多肽，尤其是 TPP-1 和 WL12 已被用于各种放射性核素标记的 PET 成像。目前，放射性标记的免疫检查点抗体或多肽在 PET 成像和光学成像中的应用已经进行了广泛的临床前和初步临床研究，显示出其作为患者分层、疗效 的动态监测和预后工具的潜力。其中，低分子量多肽作为诊断探针具有实体瘤渗透能力强、不良反应小、半衰期适宜的良好特性，在 PET 成像中的应用已经崭露头角，也将为肿瘤患者的临床诊断和辅助治疗提供有力的工具。写在最后：近年来，全球多肽药物的市场销售额保持快速增长趋势，多肽药物成为中国“十四五”期间生物医药研究的重点方向之一。但多肽药物目前面临的困难依旧存在，仍需要致力于设计更为简便、有效的修饰策略来提高多肽的结构稳定性。另外，目前虽然在多肽药物口服方面取得了一些进展，但是在临床应用和递送技术方面仍未取得显著突破，这些问题亟需研究者们 设计更为巧妙的方法来解决，从而进一步推动多肽药物的临床应用。END参考文献：[1]牛潇爽, 胡争, 周秀曼, 高艳锋. 多肽药物在肿瘤免疫治疗中的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6)：271-277. doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221128[2]陈泽锋,白丽.抗肿瘤多肽类药物的来源及其机制的研究进展[J].免疫学杂志,2018,34(12):1099-1104.DOI:10.13431/j.cnki.immunol.j.20180171.[3]刘光照,张婕,殷润婷.抗肿瘤多肽的研究新进展[J].药学进展,2015,39(09):671-675.声明：本文出自医会宝编辑部，旨在为医疗专业人士传递更多医学信息。本文并不能取代医生的专业诊疗意见，如有罹患，需前往专业医院检查诊断。END深度聚焦多肽、多肽偶联药物研发、质控、工艺开发，7月相约苏州，联系电话18116036798戳“阅读原文”立即报名多肽药物论坛吧!

*仅供医学专业人士阅读参考作为继PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂后的免疫治疗“第二梯队”成员，TIGIT抑制剂在过去一年里似乎走进了发展路上的低谷，多项关键临床研究相继失利。但有没有一种可能，这背后的原因是TIGIT靶点的价值还没被充分阐明，TIGIT抑制剂还有其它应用场景呢？近日，以色列特拉维夫大学研究团队在Cancer Discovery期刊发表的最新研究成果，就提示TIGIT抑制剂或在阻断乳腺癌骨转移中有用武之地：同时抑制TIGIT通路及白介素-1β（IL-1β），可有效击破乳腺癌微环境中粒细胞与T细胞协力构建的免疫抑制状态，重新激活免疫应答，减少乳腺癌骨转移[1]。论文首页截图骨转移是晚期乳腺癌最常见的远处转移之一，对患者预后和生活质量都有非常大的负面影响，而且目前只有地舒单抗等寥寥几种药物可减少骨转移导致的骨破坏及症状，“预防和抑制骨转移”仍然是个遥不可及的目标，所以还得深入分析乳腺癌骨转移的形成机制和内部状态。从免疫微环境角度入手，确实是个不错的选择。研究者们使用了此前专门构建的自发性乳腺癌骨转移小鼠模型（4T-Bone）[2]，来分析乳腺癌骨转移过程中不同时间节点的免疫微环境组分和动态变化：从免疫细胞组成来说，骨转移灶中增多较为明显的是粒细胞等髓系细胞，这个结果不出所料，毕竟髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）也是惯犯了。但意外的是，研究者们在骨转移灶核心部位发现了大量不同亚群的T细胞浸润，其中既有细胞毒性T细胞也有辅助性、调节性T细胞。有T细胞浸润却消灭不了转移灶，说明它们整体处于被抑制的状态：T细胞激活标志物CD44、细胞毒性脱颗粒标志物CD107a表达下调，以及粒细胞中普遍富集表达的IL-1β、PD-L1等免疫抑制性分子，都可以证实这一点。骨转移灶核心部位浸润了大量功能异常的T细胞转录组学分析还显示，MDSCs（特征为CD11b+Ly6CintLy6G+）会发生转录组学重编程，特征包括免疫抑制性基因上调和细胞成熟标志物下调；与此同时，与粒细胞发生相互作用的细胞毒性T细胞（特征为CD3+CD8+），则出现了明显提示功能异常的标志物表达水平改变（如Cd44、Cxcr5等表达下调），而调节性T细胞也同时呈现免疫抑制相关的转录组学重编程。研究者们又专门评估了MDSCs与细胞毒性T细胞间的受体-配体相互作用，发现免疫检查点是两类细胞间最主要的沟通桥梁：绝大多数细胞毒性T细胞，以及CD4+T细胞和调节性T细胞的PD-1、TIGIT表达水平都显著上调，而MDSCs则相应上调了PD-L1和TIGIT配体CD155的表达，意味着MDSCs可能通过这两条免疫检查点通路，抑制了骨转移灶中的全部T细胞。MDSCs发挥抑制免疫应答、促进骨转移的关键在于PD-1/L1和TIGIT通路接下来，研究者们开始寻找破解这种局面的策略，抑制PD-1/L1和TIGIT通路的理由不用多说，但最好还能直接干预MDSCs，使它们不要呈现过强的免疫抑制表型，为此研究者们结合目前已获批的靶向治疗药物，对粒细胞表达较高的标志物进行筛选，圈定了表达水平显著上升的IL-1β，并通过实验证实IL-1β处理可显著上调PD-L1、CD155等免疫抑制功能标志物水平。那么从理论上说，联合治疗就该同时针对PD-1/L1、TIGIT两条通路和IL-1β靶点，不过小鼠实验显示，将PD-1抑制剂与后面两类靶向药物联合使用，会大幅增加小鼠发生细胞因子风暴这一严重免疫不良事件的风险，导致小鼠生存率大降，而IL-1β单抗与TIGIT抑制剂联用，综合来看是疗效和安全性相对较好的选择，能够有效激活免疫应答、预防骨转移发生。IL-1β单抗与TIGIT抑制剂联合治疗是较好的方案参考文献：[1]Monteran L, Ershaid N, Scharff Y, et al. Combining TIGIT blockage with MDSC inhibition hinders breast cancer bone metastasis by activating anti-tumor immunity[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Monteran L, Ershaid N, Sabah I, et al. Bone metastasis is associated with acquisition of mesenchymal phenotype and immune suppression in a model of spontaneous breast cancer metastasis[J]. Scientific Reports, 2020, 10: 13838.本文作者丨谭硕

来源：药渡撰文：Maskey     编辑：维他命默克是开发癌症治疗药物的领先制药公司之一。其重磅抗癌药物帕博利珠单抗已获得FDA批准用于治疗非小细胞肺癌、胆道肿瘤、黑色素瘤、乳腺癌、头颈癌和多种其他癌症。帕博利珠单抗（Pembrolizumab）是一种免疫治疗药物，可阻断程序性死亡受体1 (PD-1) 和程序性死亡配体1 (PD-L1) 之间的相互作用。默克还有其他拳头抗癌药物，例如仑伐替尼和奥拉帕尼。仑伐替尼是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，用于治疗晚期肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺癌。奥拉帕尼是一种聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，可防止受损DNA的修复。FDA已批准该药物用于治疗乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌。默克公司的药物研发管线中有几种新的抗癌疗法，可以治疗不同的难治性癌症。图1. 默克药物研发管线中的新抗癌药物，来源：参考文献101XevinapantXevinapant是一种细胞凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗剂，可导致癌细胞凋亡[2]。这种一流的研究药物，使癌细胞对放疗和化疗更加敏感。该药物正在头颈鳞状细胞癌患者的III期临床试验中进行测试。超过90%的头颈癌患者患有头颈鳞状细胞癌，大多数头颈部鳞状细胞癌病例在诊断时已处于晚期。FDA已授予该药物突破性疗法认定，用于联合放疗和化疗治疗头颈部鳞状细胞癌。该药物最初由Ascenta Therapeutics开发。Debiopharm随后与Ascenta Therapeutics签署了开发该药物的许可协议。默克于 2021年与Debiopharm签署了许可协议[3]。根据该协议，Debiopharm获得了1.88亿欧元的预付款，如果该药物达到某些里程碑，则最多可以获得7.1亿欧元。图2. Xevinapant导致癌细胞凋亡，来源：参考文献2在II期临床试验中，48名头颈部鳞状细胞癌患者随机接受xevinapant治疗，47名患者随机接受安慰剂治疗，这两组患者均接受顺铂和放疗[4]。Xevinapan将疾病进展或死亡的风险降低了67%。在5年的随访中，接受安慰剂的患者中位总生存期（OS）为36.1个月，而接受xevinapan的患者未达到中位总生存期（OS）。同样，在3年随访中，接受安慰剂的患者中位无进展生存期为16.9个月，而接受xevinapant的患者未达到中位PFS。接受xevinapant和安慰剂治疗的患者出现的不良反应，包括：吞咽困难、口干、味觉障碍和纤维化。没有患者因xevinapant引起的不良反应而死亡。Xevinapant正在III期临床试验TrilynX中，对未切除的头颈鳞状细胞癌患者进行测试[5]。在另一项III期临床试验XRay Vision中，该药物也在具有高复发风险的头颈切除鳞状细胞癌患者中进行测试[6]。图3. 接受Xevinapant和安慰剂治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献4图4. 接受Xevinapan和安慰剂治疗的患者的总生存期，来源：参考文献402AvelumabAvelumab是一种单克隆抗体，可阻止PD-L1与PD-1相互作用。该药物最初由默克公司开发，但在2014年，默克与辉瑞签署了共同开发该药物的协议[7]。根据该协议，默克公司从辉瑞公司获得了8.5亿美元的预付款，如果该药物达到商业和监管里程碑，辉瑞同意支付20亿美元。2023年，两家公司结束了合作关系。默克公司拥有该药物的独家所有权，辉瑞公司获得净销售额15%的特许权使用费。Avelumab已被FDA批准用于尿路上皮癌的维持治疗。FDA还批准该药物用于治疗默克尔细胞癌和肾细胞癌。在一项III期临床试验JAVELIN Bladder 100中，700名尿路上皮癌患者被随机接受最佳支持治疗或最佳支持治疗与avelumab的组合（按1:1的比例）[8]。接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位总生存期为21.4个月。相比之下，仅接受最佳支持治疗的患者的中位总生存期为14.3个月。接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者中，有71.3%在接受治疗一年后仍然存活。相比之下，仅接受最佳支持治疗的患者中，有58.4%在接受治疗一年后仍然存活。同样，接受最佳支持治疗和Avelumab联合治疗的患者的中位无进展生存期为3.7个月。仅接受最佳支持治疗的患者的中位无进展生存期为2.0个月。Avelumab还改善了PD-L1阳性肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。接受Avelumab治疗的患者常见的不良反应是尿路感染、疲劳、关节痛和瘙痒。图5. 接受最佳支持治疗和avelumab组合以及仅接受最佳支持治疗的患者的无进展生存期，来源：参考文献803Tuvusertib (M1774)Tuvusertib也称为M1774，是共济失调毛细血管扩张和Rad3相关的 (ATR) 蛋白激酶抑制剂。默克公司正在开发这种药物来治疗实体瘤，包括非小细胞肺癌和乳腺癌。ATR激酶有助于修复受损的DNA，并提高肿瘤细胞的存活率。Tuvusertib通过阻止受损DNA的修复，来杀死肿瘤细胞。化疗药物会损伤肿瘤细胞的DNA，从而增加复制应激[9]。ATR蛋白激酶介导复制应激反应。当ATR蛋白激酶被抑制时，这些化疗药物的细胞毒性就会增加。该药物可作为单一疗法或与DNA损伤应答 (DDR) 抑制剂联合施用于患者。该药物在I期临床试验中，在晚期实体瘤患者中具有良好的耐受性[10]。在这项临床试验中，55名患者以21天为一个周期服用该药物，其中11名患者出现剂量限制性毒性。该药引起贫血、血小板计数下降等不良反应。一项II期临床试验正在测试tuvusertib和avelumab组合，在默克尔细胞癌患者中的疗效。另一项II期临床试验正在测试Tuvusertib对斑点型BTB/POZ蛋白（SPOP）突变的前列腺癌患者的疗效。其正在进行1/2期临床试验，以找出Tuvusertib和烷化剂替莫唑胺组合的适当剂量和副作用。正在进行的多项临床试验，以测试Tuvusertib与niraparib和Cemiplimab等其他药物的疗效。04Lartesertib (M4076)Lartesertib也称为M4076，是共济失调毛细血管扩张突变 (ATM) 的抑制剂。ATM是一种激酶，在修复双链断裂和调节细胞周期检查点方面发挥着重要作用。这种药物抑制ATM的活性，最终导致癌细胞死亡。M4076可以提高通过破坏DNA来杀死癌细胞的药物的功效。在一项I期临床试验中，22名实体瘤患者接受了4种不同剂量的M4076[11]。22名患者中有21名停止治疗，主要是因为不良反应和疾病进展。该药可引起斑丘疹、恶心、贫血、细菌性腹膜炎、过敏和淋巴细胞计数减少等不良反应。05M9140M9140是一种抗体药物偶联物（ADC），靶向表达癌胚抗原相关细胞粘附分子5 （CEACAM5）的癌细胞。CEACAM5是一种糖蛋白，在胰腺癌、胃肠道癌和肺癌中过度表达。ADC是新型抗癌药物，可直接向癌细胞传递细胞毒性有效负载并杀死这些细胞。ADC由细胞毒性有效负载、连接子和单克隆抗体组成。它还发挥旁观者效应，杀死周围的癌细胞。默克公司使用自己的技术来开发这种药物。该药物的治疗窗宽，并且在血液循环中也稳定，该药与DDR抑制剂合用可产生协同作用。M9140中的细胞毒性有效负载是拓扑异构酶1 (TOP1) 抑制剂，可防止DNA修复。M9140的Ia/b期临床试验正在结直肠癌患者中进行测试。赛诺菲开发了Tusamitamab ravtansine（SAR408701），这是一种ADC，也靶向表达CEACAM5的癌细胞。06M-6223M6223也称为Dargistotug，是一种靶向T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域 (TIGIT) 的抗体。TIGIT是自然杀伤 (NK) 细胞和T细胞上表达的受体，TIGIT的过度表达会抑制这些免疫细胞的功能。M6223防止TIGIT与CD112和CD155结合。CD155和CD112是TIGIT和DNAX辅助分子-1(DNAM-1)的配体[12]。该药物还可以防止TIGIT与CD226相互作用。CD226也称为DNAM-1，是一种在NK细胞和T细胞等免疫细胞上表达的蛋白质。M6223阻断TIGIT通路，以诱导靶向癌细胞的免疫反应。在临床前研究中，M6223与bintrafusp alfa联合使用时，其抗肿瘤功效得到增强。Bintrafusp alfa是一种融合蛋白，由抗PD-L1单克隆抗体和转化生长因子 (TGF)-βRII组成。这种联合治疗增加了肿瘤微环境中CD8+T细胞的浸润。研究人员在一期临床试验中在实体瘤患者中，测试了这种联合治疗方法。在这项临床试验中，24名实体瘤患者接受了M6223治疗，17名患者接受了M6223和bintrafusp alfa的联合治疗[13]。9名仅接受M6223治疗的患者获得了临床获益。相比之下，接受联合治疗的2名患者获得了临床获益。仅接受M6223治疗的患者中，有33%出现3级或更高级别的不良反应。相比之下，接受联合治疗的患者中有71%出现3级或以上的不良反应。小结总之，默克正在开发抑制ATM和ATR等新靶点的新型抗癌药物。这些新的在研药物增强癌细胞对细胞凋亡的敏感性，向癌细胞传递有效负载并抑制癌细胞的DNA损伤修复。这些药物正在尿路上皮癌、头颈癌、结直肠癌和其他癌症患者中进行临床试验。这些药物的批准将使对标准治疗无反应的晚期癌症患者受益匪浅，药渡将与大家一起拭目以待。参考文献（可上下滑动）：[1]Merck pipeline (n.d.). https://www.merckgroup.com/business-specifics/ healthcare/ global/ Healthcare-Pipeline.pdf[2]Fleischmann, J., Hildebrand, L. 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