阿斯利康在欧洲斩获 2 项重要里程碑！PARPi 获批一线前列腺癌，PD-L1 成为首款胆道癌免疫疗法

2022-12-21

临床3期临床结果ASCO会议免疫疗法引进/卖出

12 月 21 日，阿斯利康宣布，PARP 抑制剂奥拉帕利 PARP 抑制剂奥拉帕利在欧洲获批新适应症，联合阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。这项批准基于关键性 III 期临床 PROpel 研究结果，其完整数据已在 2022 ASCO GU 上公布，6 月份发表于 NEJM。一周前，阿斯利康收到 FDA 的通知，将这项新适应症上市申请（sNDA）在美国的审评时间延长了 3 个月，至 2023 Q1 给出审评结论。这使该适应症在欧洲的进度弯道超车，率先实现了全球首批。而本次批准也将为阿斯利康带来由默沙东支付的 1.05 亿美元里程碑付款。不仅如此，本周阿斯利康已经斩获了 3 项来自欧洲的监管批准，和其他多个适应症的 CHMP 推荐批准。HER2 ADC 药物 Enhertu（DS8201）获批用于 HER2 阳性晚期胃癌 HER2 阳性晚期胃癌，并获得针对 HER2 低表达乳腺癌 HER2 低表达乳腺癌适应症的 CHMP 推荐；PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）PD-L1 单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）一线胆道癌适应症也在欧洲获批，还获得了联合 CTLA4 单抗替西木单抗 CTLA4 单抗替西木单抗（Imjudo）治疗肝癌和肺癌的 CHMP 推荐。本周阿斯利康重要进展截图来自：阿斯利康官网一线前列腺癌：奥拉帕利成为首个获批的 PARPiPROpel 是一项随机、双盲、多中心 III 期试验，评估奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙在一线环境中的疗效和安全性。患者分为两个治疗组，在接受试验药给药的同时，也将每天两次接受泼尼松或泼尼松龙。试验主要终点是 rPFS，次要终点包括 OS 等指标。2021 年 9 月，在计划的中期分析中，独立数据监测委员会得出结论，PROpel 试验达到了 rPFS 的主要终点。奥拉帕利联合阿比特龙的中位 rPFS 为 24.8 个月，而阿比特龙组为 16.6 个月，改善超过 8 个月，将疾病进展或死亡风险降低 34%（HR=0.66 [95% CI, 0.54-0.81]；p<0.0001）。结果还显示，与单独使用阿比特龙相比，奥拉帕利联合阿比特龙有改善总生存期 (OS) 的有利趋势，但在此数据截止时差异未达到统计学意义。该试验将继续评估 OS 作为关键次要终点。PROpel 研究数据（来自：阿斯利康官网）截图来自：阿斯利康官网9 月份的 ESMO 中，阿斯利康又更新了 PROpel 试验的生物标志物分析结果。生物标志物分析截图来自：ESMO 官网本次批准，使奥拉帕利成为了首个在一线 mCRPC 适应症上获得监管批准的 PARP 抑制剂。除奥拉帕利之外，据 Insight 数据库显示，另外 3 款 PARP 抑制剂也在一线前列腺癌适应症上曾取得积极结果：辉瑞制药他唑来膦（Talazoparib）联合恩扎卢胺的 TALAPRO-2 试验、Clovis Oncology 芦卡帕利的 TRITON3 研究、强生制药尼拉帕利的 MAGNITUDE 研究。PARP 抑制剂一线前列腺癌已公布临床结果截图来自：Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）奥拉帕利是阿斯利康肿瘤管线中的重要产品，也是全球首款获批上市的 PARP 抑制剂。2014 年，奥拉帕利首次获 FDA 批准上市，用于 BRCA 突变的晚期卵巢癌患者。此后，其适应症不断拓展，在 2017 年获批卵巢癌维持治疗；2018 年进入乳腺癌领域，获批用于 BRCA 突变转移性乳腺癌；2020 年 5 月同月内获批两项适应症，联合贝伐单抗治疗 HRD+、BRCA 突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，以及 HRR 基因突变晚期/转移性去势抵抗性前列腺癌。获批以来，其销售额始终保持增长，据阿斯利康 2021 年报，其全球销售额已达 27.48 亿美元，同比增长 23%。在中国，该药也已获批了多项适应症。阿斯利康在财报中提到，奥拉帕利 2021 年度在新兴市场销售额实现了 41% 比例的高增长，主要由于 2021 年 3 月奥拉帕利一线治疗 BRCA 突变卵巢癌的适应症被正式纳入新版医保目录带来的需求增长。奥拉帕利销售情况截图来自：阿斯利康 2022Q3 财报 PPT根据阿斯利康近期 Q3 季报中披露的潜在里程碑来看，奥拉帕利明年在中国的里程碑进展相对较多：基于 OlympiAD 研究，预计 2023 上半年将在中国获批乳腺癌适应症，并基于 OlympiA 研究证据提交 gBRCA 乳腺癌辅助治疗适应症的上市申请。阿斯利康 2022-2023 里程碑（红圈为奥拉帕利的预期里程碑）截图来自：阿斯利康 2022Q3 财报 PPT而在奥拉帕利之外，阿斯利康还在研发下一代 PARP 抑制剂 AZD5305，正在开展 2 期临床。作为一款 PARP1 选择性抑制剂，AZD5305 有望克服已上市 PARP 抑制剂的血液学毒性等副作用，据近期文献显示，这些副作用可能来自于对非活性必须的 PARP2 靶点的抑制。AZD5305 的全球临床试验也同时在中国内地推进。PD-L1 单抗 Imfinzi：欧洲首个获批的胆道癌免疫疗法胆道肿瘤（BTC）发病率约占所有消化系统肿瘤的 3%，目前在全球的发病率呈现上升趋势，以亚洲国家最为常见。由于 BTC 起病隐匿，侵袭性强且对常规放化疗不敏感，因此 BTC 的预后极差，5 年生存率仅 5%-15%。长期以来，晚期 BTC 的一线标准治疗都是以吉西他滨联合顺铂（GC）化疗方案为主，然而其临床疗效并不尽如人意。度伐利尤单抗（Imfinzi）联合化疗一线治疗晚期胆道癌（BTC）的 TOPAZ-1 研究是全球首个免疫疗法在这一治疗环境中取得 OS 结果的 III 期临床试验。今年 1 月其积极结果初见宣布，就引起了极大关注。在此之前，胆道癌一线标准化疗的地位已有 10 年未能撼动。基于 TOPAZ-1 临床结果，Imfinzi 的新适应症上市申请（sBLA）在今年 5 月获美国 FDA 受理并授予优先审评，仅经过 4 个月审评就在 9 月份获得正式批准；而在欧洲，11 月 CHMP 给出了积极推荐，今日也终于获批上市。虽然暂未在中国申报这一适应症，但 TOPAZ-1 研究的分中心也包括国内的站点。TOPAZ-1 试验结果已经发表于 NEJM，以及在 2022 ESMO 大会。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照全球多中心 III 期临床试验，旨在评估 Imfinzi 联合化疗（吉西他滨+顺铂）相较于安慰剂联合化疗一线治疗不可切除的晚期或转移性 BTC 患者的疗效和安全性。该试验在全球纳入 685 名患者，主要终点为总生存期（OS），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。在预先确定的中期分析中，与单纯化疗相比，接受 Imfinzi 联合化疗的患者死亡风险降低了 20%（HR=0.80；95% CI: 0.66-0.97；p = 0.021）。在延长 6.5 个月的随访时间后，TOPAZ-1 的更新结果显示，与单独化疗相比，死亡风险降低了 24%（HR=0.76；95% CI，0.64-0.91），更新后的中位总生存期（OS）为 12.9 个月，而化疗为 11.3 个月。两年内存活的患者数量约为单独化疗的两倍多（23.6% vs 11.5%）。TOPAZ-1 试验结果除度伐利尤单抗之外，国内君实生物的特瑞普利单抗和恒瑞医药的卡瑞利珠单抗也都针对胆道癌一线治疗有早期结果释放。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！