PRISM: PRecIsion in SCLC Via a Multicohort Study: Randomized Phase II Studies Evaluating Maintenance Durvalumab With or Without Biomarker-Directed Therapy for Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (ES-SCLC)

This phase II trial tests how well biomarker tests on patients tumor tissue works in selecting personalized treatments for patients with extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). Biomarker tests look for certain features in cancer cells that may give doctors more information about what is driving cancer and how to treat it. Based on the biomarker test results, study doctors can determine the subtype of ES-SCLC that study treatments can target. This study also tests different types of maintenance treatment for ES-SCLC with drugs durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab. Maintenance treatment is given after initial treatment and is given to help keep the cancer under control and prevent it from getting worse. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as durvalumab and monalizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Saruparib is a PARP inhibitor. PARP is a protein that helps repair damaged deoxyribonucleic acid (DNA). Blocking PARP may prevent cancer cells from repairing their damaged DNA, causing them to die. PARP inhibitors are a type of targeted therapy. Ceralasertib may stop the growth of tumor cells and may kill them by blocking some of the enzymes needed for tumor cell growth. Giving biomarker selected personalized maintenance treatment with durvalumab, saruparib, ceralasertib or monalizumab may work better in treating patients with ES-SCLC.

开始日期2025-09-08

申办/合作机构

SWOG

[+1]

NCT07060365

/ Not yet recruiting临床1/2期

A Master Protocol Phase I/II Study to Investigate Biomarker-Guided Novel Anticancer Agent(s) as Monotherapy or Combination Therapy for the Treatment of Participants With Advanced/Recurrent Ovarian Cancer (Ovarian Platform)

The main purpose of this study is to investigate the safety, tolerability, preliminary efficacy, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of biomarker-guided novel anticancer agent(s) as monotherapy or combination therapy for the treatment of participants with advanced/recurrent ovarian cancer.
Substudy 1 will investigate the safety, tolerability, preliminary efficacy, PK and PD of saruparib monotherapy in participants with BReast CAncer gene (BRCA) mutated epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer.

开始日期2025-07-31

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

NCT06952803

/ Not yet recruiting临床3期

A Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Study of Adjuvant Saruparib (AZD5305) in Patients With BRCAm Localised High-Risk Prostate Cancer Receiving Radiotherapy With Androgen Deprivation Therapy (EvoPAR-Prostate02).

The purpose of the study is to demonstrate superiority of Saruparib (AZD5305) relative to placebo added to a standard radiation therapy (RT) + androgen deprivation therapy (ADT) regimen by assessment of metastases-free survival in participants with high-risk and very high-risk localised/locally advanced prostate cancer with a breast cancer gene mutation (BRCAm).

开始日期2025-07-15

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

100 项与 Saruparib 相关的临床结果

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100 项与 Saruparib 相关的转化医学

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100 项与 Saruparib 相关的专利（医药）

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项与 Saruparib 相关的文献（医药）

2025-06-10·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

BRCA2 reversion mutation-independent resistance to PARP inhibition through impaired DNA prereplication complex function.

Article

作者: Karthaus, Wouter ; Nandakumar, Subhiksha ; L Sawyers, Charles ; Smith, Perianne ; Young, Serina B ; Khan, Zahra ; Pappas, Kyrie ; Schultz, Nikolaus ; Jasin, Maria ; Russo, Marco Vincenzo ; Ferrari, Matteo ; LaClair, Justin ; Abida, Wassim ; Huang-Hobbs, Emmet

Recent approvals of polymeric adenosine diphosphate ribose (poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi) for BRCA-mutant metastatic castration resistant prostate cancer necessitate an understanding of the factors that shape sensitivity and resistance. Reversion mutations that restore homologous recombination (HR) repair are detected in ~50 to 80% of BRCA-mutant patients who respond but subsequently relapse, but there is currently little insight into why only ~50% of BRCA-mutant patients display upfront resistance. To address this question, we performed a genome-wide CRISPR screen to identify genomic determinants of PARPi resistance in murine Brca2^Δ/Δ prostate organoids genetically engineered in a manner that precludes the development of reversion mutations. Remarkably, we recovered multiple independent single guide RNAs (sgRNAs) targeting three different members (Cdt1, Cdc6, and Dbf4) of the DNA prereplication complex (pre-RC), each of which independently conferred resistance to olaparib and the next-generation PARP-1 selective inhibitor AZD5305. Moreover, sensitivity to PARP inhibition was restored in Brca2^Δ/Δ, Cdc6-depleted prostate cells by knockdown of geminin, a negative regulator of Cdt1, further implicating the critical role of a functional pre-RC complex in PARPi sensitivity. Furthermore, ~50% of CRPC tumors have copy number loss of pre-RC complex genes, particularly CDT1. Mechanistically, prostate cells with impaired pre-RC activity displayed rapid resolution of olaparib-induced DNA damage as well as protection from replication fork degradation caused by Brca2 loss, providing insight into how Brca2-mutant cancer cells can escape cell death from replication stress induced by PARP inhibition in the absence of HR repair. Of note, a pharmacologic inhibitor that targets the CDT1/geminin complex (AF615) restored sensitivity to AZD5305, providing a potential translational avenue to enhance sensitivity to PARP inhibition.

2025-06-01·BIOORGANIC CHEMISTRY

Engaging an engineered PARP-2 catalytic domain mutant to solve the complex structures harboring approved drugs for structure analyses

Article

作者: Zhou, Jie ; Wang, Xiaoyu ; Xu, Bailing

The PARP-1/2 inhibitors have been approved for the treatment of cancers by modulating the enzymatic activity and/or the trapping ability for damaged DNA of PARP-1 and/or PARP-2, and the selective PARP-1 inhibitors are now attracting considerable attention with an aim to search for drug candidates with an improved safety. Exploring the structural basis of the selectivity and trapping capability of known PARP-1/2 inhibitors would be beneficial for the discovery of the improved inhibitors. Herein, a mutated PARP-2 catalytic domain, designated as catPARP-2SE, was engineered. It could be expressed in an elevated level and had capability to crystalize at 25 °C, which greatly facilitated obtaining PARP-2 crystals. Consequently, the complex structures of Fluzoparib, Pamiparib, Rucaparib, and Niraparib within PARP-2 were achieved. Taking advantage of these complexed structures, the detailed and quantitative analyses of protein-ligand and intra-protein interactions (αB-αF, αJ-αB, αJ-αF, ASL-αD and ASL-αF interfaces) were conducted with quantum chemistry methods (GFN2-xTB and IGMH). It suggested that the residues adjacent to Asp766 in the HD and ASL domains and the αJ-αF and ASL-αD interfaces were closely related to the selectivity and trapping mechanism. These results would provide some insights for the design and development of novel PARP-1/2 inhibitors with improved pharmacodynamic properties.

2025-04-24·Nature

BRCA2 prevents PARPi-mediated PARP1 retention to protect RAD51 filaments

Article

作者: Rothenberg, Eli ; Lahiri, Sudipta ; Moore, Gemma ; Jensen, Ryan B ; Hamilton, George ; Huang, Tony T ; Goehring, Liana

The tumour-suppressor protein BRCA2 has a central role in homology-directed DNA repair by enhancing the formation of RAD51 filaments on resected single-stranded DNA generated at double-stranded DNA breaks and stimulating RAD51 activity^1,2. Individuals with BRCA2 mutations are predisposed to cancer; however, BRCA2-deficient tumours are often responsive to targeted therapy with PARP inhibitors (PARPi)^3-6. The mechanism by which BRCA2 deficiency renders cells sensitive to PARPi but with minimal toxicity in cells heterozygous for BRCA2 mutations remains unclear. Here we identify a previously unknown role of BRCA2 that is directly linked to the effect of PARP1 inhibition. Using biochemical and single-molecule approaches, we demonstrate that PARPi-mediated PARP1 retention on a resected DNA substrate interferes with RAD51 filament stability and impairs RAD51-mediated DNA strand exchange. Full-length BRCA2 protects RAD51 filaments and counteracts the instability conferred by PARPi-mediated retention by preventing the binding of PARP1 to DNA. Extending these findings to a cellular context, we use quantitative single-molecule localization microscopy to show that BRCA2 prevents PARPi-induced PARP1 retention at homologous-recombination repair sites. By contrast, BRCA2-deficient cells exhibit increased PARP1 retention at these lesions in response to PARPi. These results provide mechanistic insights into the role of BRCA2 in maintaining RAD51 stability and protecting homologous-recombination repair sites by mitigating PARPi-mediated PARP1 retention.

项与 Saruparib 相关的新闻（医药）

2025-06-24

·精准药物

【JMC】陈俐娟等报道新型高效PARP1抑制剂

近日，四川大学华西医院/成都赜灵生物医药陈俐娟团队在国际权威药物化学期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一篇题为“高效且高选择性聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）抑制剂的发现与药理学评估”的研究论文。该研究聚焦于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族中的PARP1，旨在开发高效且高选择性的PARP1抑制剂，以克服现有FDA批准的PARP抑制剂因同时抑制PARP1和PARP2而导致的显著血液学毒性问题。研究团队通过结构设计策略，基于AZD5305与PARP1共晶结构的分析，采用环化策略设计并合成了系列小分子化合物，其中(S)-G9展现出对PARP1的极高选择性（IC50为0.19 nM，对PARP2的选择性超过137倍），并在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中表现出强大的抗增殖活性（IC50为1.5 nM）。此外，(S)-G9在体内模型中展现出良好的药代动力学特性和显著的抗肿瘤效果，为癌症治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。一分钟速览研究背景聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族在DNA损伤修复等多种生物过程中起关键作用，其中PARP1和PARP2在单链断裂修复中尤为重要。现有FDA批准的PARP抑制剂（PARPi）因同时抑制PARP1和PARP2，导致显著的血液学毒性。为了降低这种毒性，研究者们致力于开发高选择性的PARP1抑制剂，以减少对PARP2的抑制，从而降低治疗相关的副作用。重点内容结构设计策略：研究团队基于AZD5305与PARP1共晶结构的分析，采用环化策略设计并合成了系列小分子化合物。通过分子对接和结构优化，发现引入三环芳香结构可以增强与PARP1的结合亲和力。化合物合成与活性评估：通过一系列化学合成方法，合成了多个化合物，并对其进行了体外活性测试。其中，(S)-G9表现出对PARP1的极高选择性（IC50为0.19 nM，对PARP2的选择性超过137倍），在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中展现出强大的抗增殖活性（IC50为1.5 nM）。药代动力学研究：(S)-G9在小鼠和大鼠模型中展现出良好的药代动力学特性，具有较高的口服生物利用度（100%）和较长的半衰期（24.73-46.44小时），表明其具有良好的成药潜力。体内抗肿瘤活性：在MDA-MB-436异种移植瘤模型中，(S)-G9显著抑制了肿瘤生长，且在低剂量（0.3 mg/kg）下就展现出80%的肿瘤生长抑制率，高于阳性对照药物Olaparib（100 mg/kg，75%）。此外，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在HCT116异种移植瘤模型中展现出协同抗肿瘤效果。研究总结该研究成功开发了一种高效且高选择性的PARP1抑制剂(S)-G9，其在体外和体内模型中均展现出良好的活性和药代动力学特性。与现有的PARP抑制剂相比，(S)-G9显著提高了对PARP1的选择性，降低了对PARP2的抑制，从而有望减少治疗相关的血液学毒性。此外，(S)-G9在肿瘤模型中展现出显著的抗肿瘤效果，特别是在低剂量下就表现出较高的肿瘤生长抑制率，且与化疗药物联合使用时展现出协同效果，为癌症治疗提供了新的策略和潜在药物候选物。图片来源：ACS详细阅读01Background研究背景研究背景聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）家族包含17个成员，主要通过磷酸化靶蛋白来调节多种生物过程，其中PARP1和PARP2在DNA单链断裂修复中起关键作用。PARP的过度表达与多种疾病相关，包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和代谢应激相关疾病。在肿瘤治疗中，抑制肿瘤细胞中的PARP活性可以减少DNA修复机制，促进肿瘤细胞死亡。现有的PARP抑制剂（PARPi）因同时抑制PARP1和PARP2，导致显著的血液学毒性。研究表明，单独敲除PARP1或PARP2是可行的，但同时敲除两者是致命的。PARP2在维持血液功能中至关重要，其抑制或缺失可能导致严重的血液学毒性。因此，开发高选择性的PARP1抑制剂，以减少对PARP2的抑制，成为当前研究的重点。近年来，一些高选择性的PARP1抑制剂如AZD5305和AZD9574已进入临床研究，并显示出较低的血液学毒性。受这些研究的启发，本研究旨在开发一种高效且高选择性的PARP1抑制剂，以满足肿瘤治疗的需求并最小化与PARP2抑制相关的毒性。图片来源：ACS02Drug Design药物设计①结构设计策略为了开发高效且高选择性的PARP1抑制剂，研究团队首先分析了AZD5305与PARP1共晶结构（PDB ID: 7ONT）的结合模式。研究发现，AZD5305的喹唑啉酮骨架上的酰胺键与PARP1的Gly863和Ser904形成了三个关键的氢键，同时与Ile879形成了一个氢键。此外，喹唑啉酮骨架还与Tyr907形成了两个显著的π-π堆积相互作用，极大地稳定了其在口袋中的位置。值得注意的是，乙基部分向外突出，与Glu988、Ala898和Tyr907形成了广泛的疏水网络。然而，乙基并未完全占据疏水空间，这表明在该位置引入更大的疏水基团可能会优化熵效应，增强整体结合稳定性。基于这一分析，研究团队采用了在喹唑啉酮骨架末端进行环化的设计策略，以增加该区域的疏水性和空间互补性，从而提高化合物的结合亲和力和选择性。图片来源：ACS②基于构效关系的化合物优化研究在体外构效关系（SAR）研究中，研究团队基于分子对接结果，采用环化策略对一系列化合物进行了合成和生物活性评估。首先，化合物G1表现出对PARP1的显著抑制活性，其在1 nmol/L浓度下对PARP1的抑制率达到77.9%，并且在BRCA突变的MDA-MB-436细胞中展现出强效的抗增殖活性，IC50值为0.5 nM。然而，进一步评估的饱和三环化合物G2和G3活性显著降低，其对PARP1的抑制水平分别为16.1%和24.9%，细胞IC50值分别为8.1 nM和14.3 nM。通过对接分析发现，G1的芳香三环结构能够与PARP1的关键残基Tyr907形成多个π-π堆积作用，从而显著增强结合亲和力，而饱和三环化合物由于缺乏共轭π体系，无法有效与Tyr907相互作用，导致结合能力减弱。基于G1的活性，研究团队进一步对其进行了结构优化，合成了G4-G7等化合物，对连接链部分进行了改造。结果表明，哌嗪基团的修饰对活性影响较大，G4-G6的活性均有所下降。而将哌嗪替换为甲基四氢吡啶得到的G7保留了对PARP1的活性（76.4%），且在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值为7 nM。此外，通过对接分析G6和G7的结合模式，进一步支持了连接链优化的合理性。在确认环化策略的有效性后，研究团队在G7的基础上，对三环系统的吡咯环和苯环引入了不同取代基，合成了G8-G13等化合物。其中，G9表现出最高的生物活性，对PARP1的抑制率达到89.6%，在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值为1.8 nM。而G11-G13的活性并未得到进一步提升，其对PARP1的抑制水平分别为63.9%、78.5%和83.0%，细胞IC50值分别为25.4 nM、4.5 nM和2.1 nM。在后续研究中，研究团队将吡咯替换为吡唑，合成了G14-G29等化合物。其中，G18和G20对PARP1的抑制水平分别为75.5%和82.2%，在MDA-MB-436细胞中的抗增殖活性IC50值分别为2.1 nM和2.2 nM。进一步在吡唑和苯环上引入甲基和甲氧基取代基得到的G22，展现出意外的强效活性，对PARP1的抑制率达到85.8%，细胞IC50值为2.4 nM。然而，后续合成的G23-G29等含不同取代基组合的化合物，并未达到预期的活性阈值。此外，研究团队还对具有高活性的化合物进行了PARP1/2选择性评估，发现G7和G9展现出最高的PARP1/2选择性比，分别为123.5和109.1，而阳性对照Olaparib则对PARP1/2无选择性。基于生物活性和药代动力学特性评估，最终选定了G9作为进一步研究的对象。图片来源：ACS03In vitro In Vivo体内外评价①(S)-G9作为高效特异性PARP1抑制剂的研究在本研究中，(S)-G9被证实为一种高效且特异性的PARP1抑制剂。在体外生化实验中，(S)-G9对PARP1的抑制活性表现出极高的选择性，其IC50值仅为0.19 nM，而对PARP2的IC50值为26 nM，表明其对PARP1的选择性超过137倍。相比之下，Olaparib的选择性显著较低。此外，(S)-G9在10 μM浓度下对104种激酶的抑制活性测试中未显示出对任何激酶的抑制作用，进一步确认了其作为高度选择性PARP1抑制剂的特性。在细胞水平上，(S)-G9在A549野生型细胞中抑制PARylation的IC50值为3.4 nM，而在A549 PARP1敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值超过9.8 μM，表明其在细胞中对PARP1的抑制活性超过2800倍。这些结果表明，(S)-G9不仅在体外对PARP1具有极高的选择性，而且在细胞环境中也能特异性地抑制PARP1的活性，而不影响PARP2。图片来源：ACS②(S)-G9的PARylation活性研究在对(S)-G9进行的PARylation活性研究中，实验通过检测细胞中PARylation水平来评估(S)-G9对PARP催化活性的抑制效果。结果显示，(S)-G9在A549野生型细胞中以3.4 nM的IC50值显著抑制了PARylation，表明其对PARP活性的强效抑制作用。为了进一步验证(S)-G9在细胞中对PARP1和PARP2的选择性，实验使用了A549 PARP1敲除和PARP2敲除的同源细胞系。在PARP1敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值超过9.8 μM，显示出对PARP1的极低抑制活性；而在PARP2敲除细胞中，(S)-G9的PARylation IC50值为3.5 nM，与野生型细胞相近，这进一步证实了(S)-G9在细胞水平上对PARP1具有超过2800倍的选择性抑制优势。相比之下，Olaparib在两种敲除细胞系中均显示出较低的选择性，其PARylation IC50值分别为1.5 μM和2.3 μM。这些结果表明，(S)-G9在细胞环境中能够特异性地抑制PARP1的活性，而对PARP2的影响极小，这为其作为高效特异性PARP1抑制剂的应用提供了有力的实验依据。图片来源：ACS③(S)-G9与细胞中PARP1/2的相互作用为了探究(S)-G9在细胞内与PARP1和PARP2的相互作用，研究者采用了细胞热位移分析（CETSA）技术。该技术基于小分子与靶蛋白结合后会增强靶蛋白的热稳定性这一原理。实验结果显示，在(S)-G9处理的A549细胞中，PARP1蛋白的热稳定性相较于Olaparib处理的细胞以及DMSO处理的对照组有显著提升，而PARP2蛋白的热稳定性虽有所增强，但提升程度不及PARP1，且低于Olaparib处理组。这表明(S)-G9在细胞内与PARP1的结合更为紧密，其对PARP1的亲和力高于PARP2，进一步证实了(S)-G9作为PARP1选择性抑制剂的特性。图片来源：ACS④(S)-G9作为高效特异性PARP1捕获剂的研究在对(S)-G9作为PARP1捕获剂的研究中，实验通过评估(S)-G9诱导的DNA复合物形成能力来衡量其对PARP1和PARP2的捕获活性。结果显示，(S)-G9在单个数字纳摩尔浓度下就能诱导PARP1的剂量依赖性捕获，其DNA捕获活性的EC50值为1.9 nM。相比之下，即使在1000 nM的高浓度下，(S)-G9也未能显著诱导PARP2的捕获，其对PARP2的DNA捕获活性EC50值高达1742 nM。这表明(S)-G9对PARP1的捕获活性比PARP2高出900倍以上，显示出其对PARP1的卓越特异性。Olaparib作为对比，能在相似浓度下诱导PARP1和PARP2的捕获。因此，(S)-G9不仅是一种高效的PARP1抑制剂，还是一种特异性的PARP1捕获剂，对PARP2的活性极低，这使其在癌症治疗中具有潜在的应用价值。图片来源：ACS⑤(S)-G9对MDA-MB-436和DLD细胞集落形成的抑制作用在研究(S)-G9对肿瘤细胞集落形成能力的影响时，实验选用了MDA-MB-436细胞（一种BRCA突变的乳腺癌细胞系）和DLD-1细胞（一种结直肠癌细胞系，包括野生型和BRCA2基因敲除型）。通过集落形成实验，结果显示(S)-G9能够显著且呈剂量依赖性地降低MDA-MB-436和DLD-1 BRCA2基因敲除细胞的存活率，这表明(S)-G9对BRCA突变肿瘤细胞具有选择性抑制作用。然而，对于DLD-1野生型细胞，随着(S)-G9剂量的增加，并未观察到存活率的降低，这进一步证实了(S)-G9对BRCA突变肿瘤细胞的选择性抑制效果，能够实现合成致死效应。此外，细胞周期分析表明，(S)-G9处理可导致MDA-MB-436细胞中S期细胞数量减少，而G2/M期细胞数量增加，这种趋势随着(S)-G9浓度的升高而愈发明显，提示(S)-G9可能通过诱导细胞周期阻滞在G2/M期来抑制细胞增殖，从而发挥其抗肿瘤作用。图片来源：ACS⑥(S)-G9诱导DNA损伤积累的研究在研究化合物7m对MDA-MB-231细胞的生物学效应时，实验结果表明7m能够显著抑制细胞迁移、诱导细胞凋亡，并导致细胞周期在G1期阻滞。通过细胞划痕实验，发现7m处理后的MDA-MB-231细胞迁移速度明显减慢，且这种抑制作用呈浓度依赖性。在细胞凋亡方面，7m能够显著下调抗凋亡蛋白Bcl-2和细胞周期调节蛋白Cyclin D1的表达，且随着药物浓度的增加，细胞凋亡率显著上升。此外，流式细胞仪检测细胞周期分布显示，7m处理后细胞在G1期的积累增加，S期细胞比例减少，表明7m能够诱导G1/S期阻滞。这些结果表明，化合物7m通过抑制细胞迁移、诱导细胞凋亡以及阻滞细胞周期，发挥其抗肿瘤作用，为三阴性乳腺癌的治疗提供了新的潜在药物候选。图片来源：ACS⑦(S)-G9的分子对接研究在对(S)-G9进行分子对接研究时，研究者通过预测其与PARP1的结合模式来深入理解其高活性和选择性的分子基础。结果显示，(S)-G9能够与PARP1的关键残基Ile879形成氢键，其键长为2.1 Å。此外，(S)-G9的三环部分的酰胺基团还与Gly863和Ser904形成了三个氢键，键长分别为2.1 Å、2.2 Å和2.4 Å。与优化目标AZD5305相比，(S)-G9不仅保留了类似的氢键相互作用，还通过引入三环芳香结构与Tyr907形成了更多的π-π堆积作用，从而降低了结合能。从配体与电静力势面的视图来看，引入的额外环结构和甲基四氢吡啶基团为与蛋白的空间互补性提供了更好的匹配，这可能有助于改善结合的熵效应。此外，将哌嗪替换为甲基四氢吡啶不仅优化了熵效应，还通过引入平面外基团增强了化合物的水溶性。这些结构特征共同赋予了(S)-G9对PARP1的高选择性和强效抑制活性。图片来源：ACS⑧(S)-G9的药代动力学研究在对(S)-G9进行的药代动力学（PK）研究中，研究者在Balb/C小鼠中评估了该化合物在静脉注射和口服给药后的体内表现。结果显示，(S)-G9在小鼠体内具有良好的药代动力学特性。具体而言，静脉注射给药后，(S)-G9的AUC0‑t（药物浓度-时间曲线下面积）为2.4×10^5 ng/mL·h，Cmax（最大血浆浓度）为1.2×10^4 ng/mL，T1/2（半衰期）为27.03小时。口服给药后，(S)-G9的AUC0‑t同样为2.4×10^5 ng/mL·h，Cmax为6.6×10^3 ng/mL，T1/2为24.73小时，且口服生物利用度（F%）达到100%，表明其具有良好的口服吸收特性。进一步地，在大鼠模型中，(S)-G9的口服生物利用度也达到了89%，这进一步证实了其在不同物种中均具有良好的口服吸收能力。这些药代动力学数据表明，(S)-G9作为一种潜在的抗癌药物，具有理想的体内稳定性和吸收效率，为后续的临床应用提供了有力的支持。图片来源：ACS⑨(S)-G9的体内抗肿瘤活性研究在对(S)-G9进行的体内抗肿瘤活性研究中，研究者在MDA-MB-436异种移植瘤小鼠模型中评估了该化合物的抗肿瘤效果。实验结果显示，(S)-G9能够显著抑制MDA-MB-436肿瘤的生长，并且这种抑制效果呈剂量依赖性。具体而言，在低剂量0.3 mg/kg时，(S)-G9就展现出了80%的肿瘤生长抑制率（TGI），这一效果显著高于阳性对照药物Olaparib（100 mg/kg，75%）。进一步提高剂量至3 mg/kg时，(S)-G9的抗肿瘤效果更为显著，TGI率达到了94%。此外，(S)-G9在给药剂量范围内表现出良好的耐受性，小鼠体重稳定，未出现显著的体重下降，这表明该化合物具有较低的体内毒性。组织学分析（H&E染色）进一步确认了(S)-G9对心、肝、脾、肺和肾等主要器官没有造成明显的损伤。免疫组化（IHC）分析显示，(S)-G9能够降低肿瘤组织中Ki67的表达水平，Ki67是一种与细胞增殖密切相关的核抗原，其表达水平的降低表明肿瘤细胞的增殖受到抑制。此外，IHC分析还显示，(S)-G9能够剂量依赖性地增加肿瘤组织中DNA损伤标志物γH2AX的表达水平，这与体外实验中观察到的DNA损伤诱导效应相一致，表明(S)-G9在体内也能够通过诱导DNA损伤来发挥其抗肿瘤作用。这些综合结果表明，(S)-G9作为一种高效的PARP1抑制剂，在体内具有显著的抗肿瘤活性，并且具有良好的耐受性和较低的毒性，为未来的临床应用提供了有力的实验依据。图片来源：ACS⑩(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用的体内疗效评估在对(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用的体内疗效进行评估时，研究者建立了HCT116异种移植瘤小鼠模型。实验结果显示，单独使用(S)-G9（1 mg/kg）对肿瘤生长的抑制效果不显著，但当与脂质体伊立替康（2 mg/kg，每周两次，共14天）联合使用时，(S)-G9在1 mg/kg剂量下展现出显著的抗肿瘤效果，肿瘤生长抑制率（TGI）达到80%，而在3 mg/kg剂量下，TGI进一步提高至85%。相比之下，Olaparib（100 mg/kg）与脂质体伊立替康联合使用时，TGI为65%，效果不如(S)-G9显著。此外，(S)-G9在给药剂量范围内表现出良好的耐受性，小鼠体重稳定，未出现明显的体重下降，这表明该化合物具有较低的体内毒性。这些结果表明，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在体内展现出显著的协同抗肿瘤效果，为癌症治疗提供了新的联合治疗策略。图片来源：ACS在对(S)-G9进行的体内安全性评价中，研究者通过急性毒性实验和亚急性毒性实验来评估该化合物在小鼠体内的安全性。实验结果显示，在单剂量口服给药后（30、100和300 mg/kg），以及连续14天重复剂量给药（30和100 mg/kg，每天一次）的情况下，小鼠均未出现死亡或体重显著变化的情况。此外，通过H&E染色对小鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏等主要器官进行组织学分析，结果显示这些器官的结构和细胞形态均未出现显著变化。这些结果表明，(S)-G9在体内具有良好的安全性，未引起明显的毒性反应，为后续的临床应用提供了有力的安全性支持。图片来源：ACS总结本研究基于临床候选药物AZD5305，设计并合成了一系列新型的PARP1抑制剂。通过结构优化，我们发现化合物(S)-G9对PARP1/2的抑制具有显著的选择性，其选择性比达到228倍，远高于现有的第一代双重PARP1/2抑制剂Olaparib。在体内药代动力学实验中，(S)-G9展现出良好的口服药代动力学特性和100%的生物利用度。在MDA-MB-436肿瘤细胞异种移植模型中，口服给药(S)-G9（0.3 mg/kg）显示出比口服阳性药物Olaparib（100 mg/kg）更高的肿瘤抑制效果。此外，(S)-G9与脂质体伊立替康联合使用在HCT116异种移植模型中展现出协同抗肿瘤效果，这表明(S)-G9有潜力作为与化疗药物联合使用的候选药物，用于癌症治疗。综上所述，(S)-G9作为一种高效且高选择性的PARP1抑制剂，与第一代双重PARP1/2抑制剂相比，在目标结合和疗效方面表现出显著的改进，为开发安全、高效、高选择性的PARP1抑制剂提供了新的设计策略。参考来源：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1021/acs.jmedchem.5c00185声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床结果临床研究

2025-06-13

·美通社

荃科得®正式在华上市，与氟维司群联用为HR阳性晚期乳腺癌患者带来精准治疗新选择

上海 2025年6月13日 /美通社/ -- 今日，阿斯利康宣布荃科得 ® （英文商品名：Truqap ® ，通用名：卡匹色替片）正式在中国商业上市。卡匹色替联合氟维司群于今年4月在华获批用于转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替是首个且唯一*在华获批、用于任意特定生物标志物（ PIK3CA、AKT1 或 PTEN ）改变的乳腺癌患者的AKT抑制剂。研究显示，在中国人群中，相较于氟维司群单药治疗，卡匹色替联合氟维司群可将携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因改变患者的疾病进展或死亡风险降低59%（风险比0.41；中位PFS为5.7个月对比1.9个月） [1] 。国家癌症中心最新发布的《2024中国癌症统计报告》显示，乳腺癌发病率位居我国女性恶性肿瘤的第二位 [2] 。HR阳性、HER2阴性是最为常见的乳腺癌分子分型，在所有乳腺癌患者中约占比80% [3] 。内分泌治疗联合细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK） 4/6 抑制剂是目前针对这类患者的一线标准治疗方案 [4] 。然而，部分患者仍会面临疾病进展或耐药的情况，且后续尚无标准治疗方案推荐，疾病负担沉重。伴随乳腺癌进入精准诊疗时代， PI3K/AKT/PTEN 通路的异常激活被发现是HR阳性、HER2阴性乳腺癌疾病进展的重要驱动因素之一。在中国人群中，约57%的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者携带 PIK3CA 或 AKT1 或 PTEN 改变，其中携带 PTEN 或 AKT1 改变的比例分别高达8.4%和7.7% [5] 。卡匹色替是一款First in class的AKT抑制剂，通过抑制 PI3K/AKT/PTEN 通路中心节点AKT的三种异构体（AKT1/2/3）抑制整条通路的信号激活，获益人群更广。卡匹色替片采用口服给药方式，患者服用方便。随着卡匹色替在北京、上海、广州、成都等地率先落地，令接受过CDK4/6i联合内分泌治疗且伴有 PIK3CA 或 AKT1 或 PTEN 改变的HR阳性晚期乳腺癌患者迎来精准靶向治疗的全新选择。阿斯利康中国肿瘤业务总经理关冬梅表示："非常高兴看到卡匹色替在中国成功上市，为伴有 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的HR阳性晚期乳腺癌患者点亮新的希望。阿斯利康在乳腺癌领域深耕数十年，有着丰富的产品管线和覆盖乳腺癌三大分子分型的完整布局。未来，我们将加速引进前沿肿瘤药物，携手多方合作伙伴推动乳腺癌精准诊疗，促进创新成果向临床实践转化，真正改变中国乳腺癌患者的治疗结局，助力'健康中国2030'癌症防治目标的早日达成。" 关于 HR阳性乳腺癌乳腺癌是全球第二高发的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一 [6] 。2022年，全球超过200多万名患者被诊断为乳腺癌，有近665,000名患者死亡 [6] 。 HR阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体驱动，内分泌疗法被广泛用作ER驱动的晚期乳腺癌的一线治疗，并通常与CDK4/6抑制剂联合使用 [7],[8],[9] 。然而，许多晚期乳腺癌患者会对CDK4/6抑制剂和目前的内分泌疗法产生耐药性 [8] 。一旦出现这种情况，治疗选择就会相对有限（化疗是目前的标准治疗方法），并且生存率较低，预计只有35%的患者在诊断后能够存活五年以上 [8] ,[10],[11] 。优化内分泌治疗并克服耐药，以使患者能够继续从内分泌治疗中获益，同时为那些不太可能受益的患者寻找新的治疗方法，是目前乳腺癌研究的活跃关注领域。关于 CAPItello-291 CAPItello-291是一项III期、双盲、随机试验，旨在评估卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在局部晚期（不可手术）或转移性激素受体阳性、HER2低表达或阴性（免疫组化[IHC] 0或1+，或IHC 2+/原位杂交[ISH]阴性）乳腺癌患者中的疗效。这项全球研究招募了708名患有组织学确认的激素受体阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌的成年患者。这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，可能已经接受了CDK4/6抑制剂治疗及晚期一线化疗。该试验具有双重主要终点：总体人群中的PFS和PI3K/AKT通路改变（PIK3CA、AKT1或PTEN基因改变）患者人群的PFS。本研究纳入约40%的通路改变人群，近70%的患者曾使用过CDK4/6抑制剂。该研究的中国队列以与全球研究相同的入排标准招募了134名来自中国大陆和中国台湾地区的成年患者。在该队列中，约35%的患者的肿瘤携带 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 改变，约40%的患者曾接受过CDK4/6抑制剂治疗。关于荃科得 ® 荃科得 ® （卡匹色替）是一款first-in-class高效的三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，可抑制所有三种AKT异构体（AKT1/2/3）。根据早期试验中的耐受性和靶点抑制程度进行给药方案的选择，卡匹色替每天两次，每次400mg，按照四天用药、三天停药的间歇剂量方案给药。根据CAPItello-291试验的结果，卡匹色替已在美国、欧盟、日本、中国及其他几个国家获得批准，用于治疗HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，这些患者在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展，且具有一种或多种生物标志物改变（ PIK3CA、AKT1 或 PTEN ）。根据这些试验结果，卡匹色替还在澳大利亚获得批准，用于治疗在接受内分泌治疗期间或之后出现复发或进展的HR阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。卡匹色替目前正在开展多项III期临床试验，以评估其单独应用或者与既定治疗方案联合应用在乳腺癌（CAPItello-292）和前列腺癌（CAPItello-280及CAPItello-281）中的治疗效果。卡匹色替是阿斯利康与Astex Therapeutics合作（以及与伦敦癌症研究所和癌症研究技术有限公司的合作）之后开发的。关于芙仕得 ® 芙仕得 ® （氟维司群）是一种内分泌疗法，适用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。在美国、欧盟、中国和日本，氟维司群还被批准与与阿贝西利联合使用，用于治疗HR阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌女性患者，这些患者在接受内分泌治疗后出现进展。氟维司群代表了一种激素治疗方法，通过阻断和降解雌激素受体（疾病进展的关键驱动因素）来帮助减缓肿瘤的生长。氟维司群被批准作为单一疗法或与包括CDK4/6和PI3K抑制剂在内的各类药物联合治疗HR阳性晚期乳腺癌患者，并且正在评估与其他药物的联合使用。关于阿斯利康在乳腺癌领域的研究在对乳腺癌生物学认识不断深化的驱动下，阿斯利康开始挑战并重新定义当前的乳腺癌分型及临床治疗模式，以为有需要的患者提供更为精准而有效的治疗方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌这一致死病因。阿斯利康研发了一系列已获批或有望获批的药物，通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。凭借靶向HER2的抗体偶联药物 —— 优赫得（德曲妥珠单抗），阿斯利康和第一三共致力于改善先前接受过治疗的HER2阳性、HER2低表达与HER2超低表达转移性乳腺癌患者的预后，并正在探索其在更早线的治疗和其他乳腺癌治疗阶段中的潜力。在HR阳性乳腺癌中，阿斯利康继续通过基石药物芙仕得（氟维司群）和诺雷得（戈舍瑞林）改善预后，并旨在通过first-in-class的AKT抑制剂荃科得（卡匹色替）、靶向Trop2的ADC药物Datroway （datopotamab deruxtecan）以及新一代口服SERD camizestrant重塑HR阳性乳腺癌的治疗。 PARP抑制剂利普卓（奥拉帕利）是一种靶向治疗药物，已在遗传性BRCA突变的早期和转移性乳腺癌患者中进行了研究。阿斯利康与默沙东（默沙东是美国新泽西州罗威市默克公司的公司商号）将继续利普卓在这些领域的相关研究，并探索其在疾病早期治疗中的潜力。阿斯利康还在探索Saruparib（一种强效的PARP1选择性抑制剂）与camizestrant联合治疗BRCA突变、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性。为了给三阴性乳腺癌（一种侵袭性乳腺癌）患者提供急需的治疗选择，阿斯利康正在评估Datroway单独使用或与免疫药物英飞凡（度伐利尤单抗）联合使用的潜在效果。关于阿斯利康在肿瘤领域的研究阿斯利康正引领着肿瘤领域的一场革命，致力于提供多元化的肿瘤治疗方案，以科学探索肿瘤领域的复杂性，发现、研发并向患者提供改变生命的药物。阿斯利康专注于最具挑战性的肿瘤疾病，通过持续不断的创新，阿斯利康已经建立了行业领先的多元化的产品组合和管线，持续推动医疗实践变革，改变患者体验。阿斯利康以期重新定义癌症治疗并在未来攻克癌症。关于阿斯利康阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科学至上的全球生物制药企业，专注于研发、生产及营销处方类药品，重点关注肿瘤、罕见病以及包括心血管肾脏及代谢、呼吸及免疫在内的生物制药等领域。阿斯利康全球总部位于英国剑桥，业务遍布超过125个国家，创新药物惠及全球数百万患者。更多信息，请访问 www.astrazeneca.com 。关于阿斯利康中国阿斯利康自1993年进入中国以来，专注中国患者需求最迫切的治疗领域，包括肿瘤、心血管、肾脏、代谢、呼吸、消化、罕见病、疫苗抗体及自体免疫等，已将40多款创新药物带到中国。阿斯利康将中国总部设于上海，并在上海和北京设立全球战略研发中心，在北京、广州、杭州、成都、青岛设立区域总部，在无锡、泰州、青岛建立全球生产供应基地，向全球70多个市场输送优质创新药品。声明 : *截至2025年6月13日，在中国大陆是唯一本文涉及尚未在中国大陆获批的产品或者适应症，阿斯利康不推荐任何未被批准的药品使用。 [1] Xichun H, et al. Capivasertib + fulvestrant for patients with aromatase inhibitor resistant HR positive/HER2 negative advanced breast cancer: Phase 3 CAPItello 291 trial Chinese cohort. Annals of Oncology （2023） 34 （suppl_4）: S1485-S1493. 10.1016/annonc/annonc1376. [2] National Cancer Center. （2024）. 2024 China cancer statistics report. [3] Jerzak KJ, Bouganim N, Brezden-Masley C, et al. HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treatment in the First-Line Setting: Expert Review. Curr Oncol. 2023;30（6）:5425-5447. Published 2023 Jun 2. doi:10.3390/curroncol30060411 [4] 2024 CSCO乳腺癌诊疗指南. [5] Ziang Li, et al. 2024 SABCS. P3-10-13: A Comprehensive Analysis of Dysregulation in the PTEN/PI3K/AKT Pathway in Breast Cancer Among the Chinese Population [6] American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed April 2025. [7] Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944. [8] Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor–positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28（5）:821-30. [9] Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0. [10] National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed April 2025. [11] National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）. Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed April 2025.

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ASCO国际视野丨Attard&Mateo教授：首次证实，PARPi联合标准治疗可改善HRR改变的mCSPC患者rPFS

编者按：多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是近年来在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域出现的新型药物，目前已有多款PARP抑制剂的临床研究数据公布，并相继进入临床实践。随着研究深入，获益人群也进一步扩展至转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）人群。在近期举行的ASCO年会上，AMPLITUDE研究公布了尼拉帕利联合方案的疗效数据，为HRR基因变异、尤其BRCA突变mCSPC患者带来新选择。亮点抢先看1对于携带某些同源重组修复（HRR）通路基因突变的转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者而言，AMPLITUDE研究是首个证明患者接受PARP抑制剂联合雄激素受体（AR）通路抑制剂治疗后，放射学无进展生存期（rPFS）有所改善的研究。2该试验评估了尼拉帕利联合醋酸阿比特龙加泼尼松（AAP）对比安慰剂联合AAP的疗效；结果发现与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者的放射学进展或死亡风险降低了37%。3AMPLITUDE研究表明，PARP抑制对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此对其他HRR基因变异患者的获益情况难以解释。2025年ASCO年会上公布了III期AMPLITUDE试验，成为首个证明在接受PARP抑制剂联合AR通路抑制剂治疗的mCSPC伴有某些基因变异的患者中，rPFS有所改善的研究。AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法与安慰剂联合AAP疗法的疗效。“尼拉帕利联合AAP疗法是一种新的有效治疗方案，适用于转移性前列腺癌患者，这些患者的肿瘤中存在参与DNA修复的特定基因突变，”伦敦大学学院癌症研究所的Gerhardt Attard医学博士表示，该疗法有可能成为这类患者的新标准治疗方案。一线治疗新选择AR通路抑制剂AAP的出现，为mCSPC患者带来了亟需的生存改善。然而，三分之一携带某些HRR通路基因突变（例如BRCA 1/2）的mCSPC患者，接受AR通路抑制剂治疗后，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著短于未携带这些突变的mCSPC患者。“mCSPC是一种异质性疾病，对治疗的反应各不相同，”Attard博士说道。“我们迫切需要针对肿瘤携带HRR突变的患者进行个性化治疗。”在这些患者的治疗方案中添加PARP抑制剂可能是实现这一目标的一种方法。既往已开展了PARP抑制剂与AR通路抑制剂联合治疗的研究，包括3期MAGNITUDE试验和3期TALAPRO-2试验。这两项试验均治疗了携带BRCA或其他HRR通路基因突变的去势抵抗性前列腺癌患者，而非去势敏感性前列腺癌患者。MAGNITUDE试验评估了尼拉帕利联合AAP疗法相比于安慰剂联合AAP疗法，在携带HRR突变（尤其是BRCA 1/2突变）的患者中，是否能够改善生存期。该试验3年数据的最终分析显示，在全队列和携带BRCA突变的亚组中，接受治疗的患者中位rPFS均显著改善。TALAPRO-2试验研究了在接受雄激素剥夺疗法的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比与安慰剂联合恩扎卢胺的疗效。与MAGNITUDE一样，TALAPRO-2试验也发现，与标准治疗联合安慰剂相比，PARP抑制剂治疗可改善rPFS和OS。此外，在HRR基因缺陷患者中，OS获益更为显著。为了确定PARP抑制对去势敏感性疾病患者群体是否有效，启动了3期AMPLITUDE试验。AMPLITUDE将696名存在mCSPC和HRR基因变异的患者随机分配至尼拉帕利联合AAP治疗组（348名患者）或安慰剂联合AAP治疗组（348 名患者）。患者既往接受的雄激素剥夺治疗不超过6个月和/或多西他赛治疗不超过6个周期。主要终点是研究者评估的rPFS；次要终点包括症状进展时间、OS和安全性结局。在整个研究人群中，与安慰剂加AAP相比，尼拉帕利加AAP组放射学进展或死亡的风险降低了37%（HR 0.63, 95%CI 0.49-0.80；P=0.0001）。与MAGNITUDE研究结果一致，55%的BRCA 1/2基因突变患者接受尼拉帕尼联合AAP治疗后，其rPFS显著延长，放射学进展或死亡风险降低了近一半（HR 0.52，95% CI 0.37-0.72；P<0.0001）。摘要讨论专家、西班牙Vall d’Hebron肿瘤研究所的医学博士Joaquin Mateo称，初步结果“非常有希望”，尤其是对于BRCA突变患者而言。“PARP抑制剂已被证明对晚期HRR突变的前列腺癌有效。这项试验首次证明，PARP抑制剂可以作为部分患者的一线治疗方案。”他说道。未来研究方向其他临床试验正在研究PARP抑制剂联合AR靶向药物治疗晚期前列腺癌，其结果或将为AMPLITUDE试验及PARP抑制剂的总体疗效提供更多支持。例如，TALAPRO-3是一项3期随机研究，旨在比较他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗携带BRCA或其他DNA损伤修复基因突变的mCSPC患者的疗效。此外，3期EvoPAR-Prostate-01试验正在研究AR抑制剂联合saruparib治疗至少携带1个HRR突变的mCSPC患者的疗效和安全性。尽管AMPLITUDE试验明确显示PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者具有显著获益，但由于每个基因组的患者数量相对较少，因此PARP抑制剂对其他HRR基因异常患者的益处难以解释。“对于其他HRR突变，证据仍然较弱。由于这组患者的异质性，分析明年公布的其他试验数据将有助于积累更多证据，以便分别对每种突变进行诊断，”Mateo博士说道。关于该试验的其他后续步骤，Mateo博士同意研究人员必须等待OS数据成熟，才能确定这种联合疗法是否能成为这类mCSPC患者新的治疗标准。“鉴于BRCA变异患者的预后不佳，PARP抑制疗法很可能成为mCSPC的选择，因为延缓疾病进展对患者有益，”Attard博士说道。然而，他补充道，尽管出于安全原因停止治疗的患者相对较少，但大多数患者都出现了毒性反应，在决定治疗对象时必须谨慎处理并考虑这些毒性反应。尽管存在这些悬而未决的问题，Mateo博士表示，预计AMPLITUDE的研究结果“将在肿瘤学家中引发积极的反应”，并引发更多关于如何在PARP抑制的背景下，结合并排序针对该人群的既定疗法（例如多西他赛或放疗）的讨论。“看到一线治疗初期就取得如此显著的疗效，令人欣慰。在过去十年的许多试验中，我们已经看到，转移性前列腺癌的首次干预，即一线治疗，对这些患者的长期预后有着重大影响。”他说道。研究内容背景：尼拉帕利是一种高选择性、强效的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂。在MAGNITUDE试验中，NIRA + AAP显著改善了HRR基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌的rPFS。双盲、安慰剂对照的AMPLITUDE试验评估了尼拉帕利+AAP在HRR基因突变的mCSPC中的疗效和安全性。方法：携带生殖细胞系或体细胞HRR基因变异（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）的患者按1:1随机分配至试验组（NIRA 200 mg+醋酸阿比特龙 1000 mg+泼尼松 5 mg），或安慰剂+AAP组。符合条件的患者已接受≤6个月 ADT±≤6个周期多西他赛±≤45天的AAP治疗，且转移灶已扩散至淋巴结以外。主要终点是研究者评估的rPFS（从随机分组至影像学进展或死亡的时间）。次要终点包括至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）和安全性。采用Kaplan-Meier乘积极限法和分层Cox模型分析事件发生时间变量，并使用风险比（HR）和分层对数秩检验估计疗效。这是对rPFS的首次也是最终分析，也是对OS的首次中期分析（共3次）（数据截止日期：2025年1月7日）。为了证明疗效，需要大约261个rPFS事件（双侧α，0.025；功效，91%），HR≤0.64。结果：696名患者随机分配接受尼拉帕利+AAP治疗（n=348）或安慰剂治疗（n=348）。中位年龄为68岁；55.6%的患者存在BRCA1/2变异，78%为高容量转移（M1），87%为新发M1，16%的患者既往使用多西他赛治疗。中位随访时间为30.8个月。达到了主要终点，尼拉帕利+AAP组的rPFS（中位数，未达到）显著长于对照组（29.5个月，95%CI 25.8-NR；HR 0.63，95%CI 0.49-0.80，P=0.0001），包括在预先指定的BRCA1/2亚组（HR 0.52，95%CI 0.37-0.72，P<0.0001）。与对照组相比，尼拉帕利+AAP组的TSP显著改善（HR 0.50，95%CI 0.36-0.69，P<0.0001；BRCA1/2：HR 0.44，95% CI 0.29-0.68，P=0.0001）。首次中期分析显示，OS趋势（193/389例事件）有利于尼拉帕利+AAP（HR，0.79，95% CI 0.59-1.04，P=0.10；BRCA1/2：HR 0.75，95%CI 0.51-1.11，P=0.15）。3/4级不良事件在尼拉帕利+AAP组发生率为75.2%，在对照组发生率为58.9%，最常见的是贫血（29.1% vs 4.6%）和高血压（26.5% vs 18.4%）。因AE导致的治疗中断率较低：尼拉帕利+AAP组：11.0%；对照组：6.9%。结论：对于接受ADT+/-既往多西他赛治疗的患者，尼拉帕利+ AAP显著改善了rPFS和TSP，并对OS产生了有利影响。未发现新的安全性信号。AMPLITUDE研究支持尼拉帕利+ AAP作为HRR基因变异mCSPC患者的潜在的、新的标准治疗方案。Gerhardt Attard教授医学博士，英国皇家内科医师学会会员伦敦大学学院约翰布莱克慈善基金会泌尿系统癌症研究特聘教授。他获得了英国癌症研究中心高级临床科学家奖，并且是伦敦大学学院癌症研究所治疗耐药性小组的团队负责人。主要研究兴趣是剖析治疗耐药性，目前重点是血液DNA分析，以便为CRPC的新型疗法和生物标志物的开发提供信息。他是CRPC领域的经验丰富的临床试验参与者。Attard教授多年来获得过许多奖项，包括2007年ASCO基金会年度功绩奖、2008年前列腺癌基金会青年研究员奖、2009年AACR-GlaxoSmithKline 杰出临床学者奖、2010年医学研究协会/医学科学院苏·麦卡锡奖和2010年McElwain奖。他于2017年获得英国癌症研究未来领袖奖。Attard 教授是多个顾问委员会的成员，也是《Annals of Oncology》的编辑委员会成员。Joaquin Mateo教授西班牙Vall d’Hebron 癌症研究所前列腺癌研究组组长肿瘤内科医生及主治医师，肿瘤内科ESMO转化研究及精准医学工作组主席2023年阿斯利康基金会青年研究员奖（Premio Jóvenes Investigadores Fundación AstraZeneca 2023）2023年美国国防部前列腺癌临床研究计划（CDMRP）医师科学奖2022年美国国防部前列腺癌医师科学奖2022年美国肿瘤研究学会（AGAUR）新兴研究小组认可（SGR-Cat 2021）（来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部）声明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

临床3期ASCO会议临床结果

100 项与 Saruparib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
前列腺腺癌	临床3期	美国	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	中国	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	澳大利亚	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	奥地利	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	比利时	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	巴西	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	加拿大	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	智利	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	芬兰	AstraZeneca PLC	2025-07-15
前列腺腺癌	临床3期	法国	AstraZeneca PLC	2025-07-15

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04644068 (PETRA, AACR2024) 人工标引	临床1/2期	晚期恶性实体瘤 PALB2 Mutation \| RAD51C Mutation \| BRCA2 Mutation \| ... 更多	141	Saruparib	獵衊艱夢願艱遞願製淵(淵網構壓願醖艱遞廠淵) = 簾築壓鹹窪積願鹹遞齋齋膚夢鑰願繭積願膚範 (蓋廠衊簾鬱廠遞鹹醖繭, 35.7 ~ 61.3) 更多	积极	2024-04-08
NCT05367440 (PETRANHA, ASCO_GU2024) 人工标引	临床1/2期	转移性前列腺癌	48	enzalutamide or abiraterone acetate or darolutamide+AZD5305	夢壓範顧襯餘遞遞鹹簾(遞窪憲齋壓繭鹽餘醖選) = 繭餘艱製蓋餘鹹獵淵構窪糧夢築願鬱鹹獵簾鹹 (鑰衊窪積簾齋衊鑰餘築 ) 更多	积极	2024-01-25
NCT05123482 (Pubmed \| Clin Cancer Res)	临床1期	卵巢癌 \| 子宫内膜癌 \| 晚期恶性实体瘤 ... homologous recombination repair deficiency \| elevated levels of B7-H4 更多	-	AZD8205	醖壓顧醖鏇窪繭淵積夢(糧積積遞壓衊艱餘憲衊) = 淵鏇壓窪廠鬱襯鑰積醖淵網製簾襯築憲鏇觸夢 (鏇窪遞醖蓋觸鏇壓鏇衊 )	-	2023-03-14
NCT04644068 (PETRA, AACR2022) 人工标引	临床1期	卵巢癌 \| 乳腺癌 \| 前列腺癌 ... BRCA1 Mutation \| BRCA2 Mutation \| PALB2 Mutation ... 更多	46	AZD5305	膚築醖夢範鬱憲淵壓鹹(窪衊壓鏇網蓋觸願艱願) = 積選積鹹築淵鏇餘願膚繭顧壓顧糧糧鏇憲憲鏇 (觸築憲構遞鏇艱範遞築 ) 更多	积极	2022-06-15