Talazoparib Tosylate

点击蓝字，关注我们编者按：前列腺癌治疗中，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的PARP抑制剂（PARPi）疗效异质性备受关注。《European Urology》的一项研究综合分析了13项试验（4278例患者），发现BRCA变异患者通过PARP抑制剂治疗拥有最大获益，PALB2或CDK12变异患者有明显获益，而ATM或CHEK2变异患者没有获益。01研究背景mCRPC的治疗需综合考虑临床和患者个体因素，现有方案包括化疗、雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、PARPi、放射性药物和免疫治疗等。然而，PARPi在mCRPC中的最佳治疗策略仍具挑战，同时临床试验设计存在差异及证据的快速更新，需要更精准的疗效评估。同源重组修复（HRR）通路检测是指导PARPi治疗的标准。HRR通路负责DNA双链断裂修复，其核心基因（如BRCA1/2、ATM、PALB2等）突变会导致修复功能缺陷。HRR缺陷使肿瘤依赖PARP1修复DNA，对PARPi敏感。美国FDA已批准奥拉帕利和卢卡帕利用于HRR基因突变患者，但不同监管机构审批范围不同（如欧洲仅批准BRCA阳性患者）。现有3期临床试验对PARPi联合ARPI的疗效报道不一。PROpel和TALAPRO-2显示，PARPi+ARPI在整体人群中改善无进展生存（PFS），HRR阳性亚组获益更显著；而MAGNITUDE试验仅在HRR阳性队列中观察到PFS获益。这种差异可能源于试验设计（如前瞻性分层HRR状态）、药物组合（不同PARPi与ARPI协同效应）及患者基线（如既往ARPI暴露）。随着新型疗法和分子检测技术发展，临床证据快速迭代，传统静态系统评价难以实时整合动态数据。临床亟需动态、交互式的证据合成工具，以直观呈现不同基因突变亚组的疗效差异，指导个体化治疗。因此，本研究通过动态系统评价整合关键研究，量化分析PARPi单药及联合ARPI在不同HRR基因突变mCRPC中的疗效差异，结果通过交互式网站实时更新，助力临床决策。02研究方法通过MEDLINE和EMBASE数据库检索从建库开始至2021年6月16日的文献，关键词包括“PARP抑制剂”“mCRPC”“HRR基因突变”等，并通过“监测模块”每周自动更新文献。纳入标准为评估PARPi单药治疗经治mCRPC或联合ARPI治疗初治mCRPC的临床试验，初治定义为未接受过mCRPC系统治疗或治疗后进展者。经标题、摘要及全文筛选，最终纳入13项试验（4278例患者），其中7项为单药研究，6项为联合治疗研究。使用交互式图形用户界面结合机器辅助注释工具（“提取模块”）提取数据，内容包括患者基线特征（如年龄、突变类型）、疗效终点（总生存、影像学无进展生存、客观缓解率等）及安全性数据（如≥3级不良事件）。采用Cochrane偏倚风险工具评估随机对照试验，非随机研究参考相应指南评估，结果显示多数试验偏倚风险较低。预设亚组包括HRR突变状态、BRCA状态及单个基因（如BRCA1、BRCA2、ATM等）。对于PARPi单药治疗试验，因随访时间异质性，采用每百人月事件发生率评估肿瘤应答，公式为“事件数/(患者数×中位随访月数)×100”。联合治疗的生存结局采用风险比（HR），二分类结局采用相对风险（RR），均通过DerSimonian-Laird随机效应模型合并。比较PARPi单药或联合ARPI与对照组的不良事件发生率，重点分析血液学毒性。研究结果通过动态证据网站（https://parp.living-evidence.com/）实时更新，用户可筛选基因类型、治疗线数等参数，可视化疗效曲线并下载个性化证据摘要，辅助临床决策。03研究结果截至2024年7月1日（分析截止日期），13项涉及4278例患者的临床试验（37篇文献）符合纳入标准（图1）。图1. 研究流程图3.1 PARPi单药治疗七项试验（18篇文献）评估了PARPi单药治疗既往接受过治疗的mCRPC患者的情况，共纳入了1459例患者。其中2项为3期试验，其余为2期试验。除3项试验外，其余均为单臂研究。3项试验评估了奥拉帕利，2项试验评估了卢卡帕利，各有1项试验分别评估了他拉唑帕利和尼拉帕利。试验中中位随访时间的四分位距为11.5-19个月。符合条件的试验中基因改变的频率分布见图2。大多数领域的试验偏倚风险较低（TOPARP-A试验中通过回顾性方法确定假定生物标志物）。图2. PARP抑制剂试验中基因改变的合并频率（*纳入试验中报告的具有特定基因突变的试验数量和患者数量。）不同基因变异状态的疗效结果在试验中报道较少且不一致。由于两项试验中既往治疗的使用和对照臂存在异质性，因此未使用PROfound和TRITON3试验的数据进行成对比较的荟萃分析。3.1.1 肿瘤应答异质性BRCA突变亚组：BRCA1/2突变患者的肿瘤应答率显著高于其他基因亚组。其中，BRCA2突变患者的PSA50%应答率为3.3/100人月（95% CI 2.3-4.4），客观缓解率（ORR）3.3/100人月；BRCA1突变患者PSA50%应答率1.2/100人月，ORR 2.0/100人月。非BRCA HRR突变亚组：PALB2突变患者PSA50%应答率3.3/100人月；而ATM（0.4/100人月）、CDK12（0.2/100人月）、CHEK2（1.0/100人月）突变患者应答率显著较低。影像学应答：BRCA2突变患者的影像学ORR为3.3/100人月，BRCA1为2.0/100人月，PALB2为1.4/100人月；ATM、CDK12、CHEK2突变患者ORR均低于1/100人月。图3. PARPi单药治疗在不同同源重组修复基因改变情况下的疗效差异其他基因的疗效结果在符合条件的试验中报告不一致。1/4的FANCA突变患者、1/2的BRIP1突变患者和1/1的RAD51B突变患者出现PSA50%缓解。1/4的FANCA突变患者出现完全缓解。每人-月发生率是衡量特定事件在人群中随时间发生频率的指标。例如，仅携带BRCA2突变的患者中，PSA50%缓解率为每100人月3.3例。这意味着，若随访100例BRCA2突变患者1个月，或10例患者10个月，可观察到3.3例PSA50%缓解（PSA50%=前列腺特异性抗原缓解50%）。3.1.2 生存结局影像学进展率：BRCA1/2突变患者的影像学进展率为2.5/100人月（95% CI 1.3-3.7），显著低于ATM突变患者的3.6/100人月（95% CI 0.5-6.6）。全因死亡率：BRCA1/2突变患者死亡率3.4/100人月（95% CI 1.4-5.5），ATM突变患者为3.6/100人月（95% CI 1.6-5.6），提示BRCA突变患者生存优势。3.1.3 安全性PARPi单药的≥3级不良事件（AE）发生率为4.4/100人月（95% CI 1.9-6.8），常见血液学毒性包括贫血、血小板减少；任何级AE发生率7.1/100人月（95% CI 3.3-11），非血液学毒性以疲劳、恶心为主。3.1.4 基因频率与疗效关联HRR基因突变频率在纳入试验中差异显著（图2）：BRCA2突变占42%（1093例），ATM占5%（545例），CDK12占7%（263例），PALB2占6%（180例）。疗效异质性与基因功能相关：BRCA2/PALB2作为HRR核心修复基因，突变后对PARPi敏感性更高；ATM作为DNA损伤传感器，突变后未显著影响PARP依赖。3.2 PARPi+ARPI联合治疗在系统评价纳入的研究中，3项2期试验（3篇文献）评估了PARP抑制剂（PARPi）联合雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗（奥拉帕利+阿比特龙、尼拉帕利+阿比特龙、维利帕利+阿比特龙）在至少接受过一种mCRPC系统治疗（包括紫杉类化疗和/或ARPI治疗）的患者中的疗效。由于研究设计和纳入标准存在显著异质性，这些试验未被纳入最终的定量荟萃分析。3项3期试验（16篇文献）评估了一线PARPi联合治疗在2501例mCRPC患者中的疗效（MAGNITUDE试验允许mCRPC患者在入组前接受<4个月的醋酸阿比特龙治疗）。其中，每项试验分别评估了奥拉帕利+阿比特龙、尼拉帕利+阿比特龙和他拉唑帕利+恩扎卢胺。这些试验被纳入最终的定量荟萃分析，试验中位随访时间的四分位间距为24.9–36.5个月。基线特征详情见表2。如补充图1所示，大多数领域的试验偏倚风险较低。图4总结了PARPi+ARPI在总体人群和各临床相关基因亚组中的疗效。图4. 临床相关亚组中PARP抑制联合雄激素受体通路抑制剂的疗效差异rPFS和OS的总体人群结果纳入了TALAPRO-2队列1的数据。MAGNITUDE试验中HRR阳性（HRR+）和阴性（HRR-）亚组的rPFS数据通过固定效应荟萃分析进行合并，以评估总体人群的rPFS。由于MAGNITUDE试验未报告HRR-亚组的OS结果，因此无法与HRR+亚组的OS数据合并分析。a 针对HRR+、BRCA+和BRCA-亚组的rPFS分析，采用了TALAPRO-2扩展队列的结果以扩大样本量。在PROpel试验中，所有HRR-患者均被纳入BRCA-亚组分析，HRR-亚组的分析使用了TALAPRO-2队列1的数据。b 对于OS分析，HRR+和BRCA+亚组使用了MAGNITUDE试验中经交叉治疗和后续治疗调整后的数据。此外，研究还进行了多项敏感性分析（如正文所述），相关结果见补充材料。c HRR-亚组的分析使用了TALAPRO-2队列1的数据，MAGNITUDE试验未提供HRR-亚组的OS数据。3.2.1 HRR状态与疗效HRR+亚组：PARPi+ARPI显著改善影像学无进展生存（rPFS），风险比（HR）0.54（95% CI 0.37-0.79），提示HRR缺陷患者获益更显著（图4A）；调整交叉治疗后，总生存（OS）HR 0.68（95% CI 0.55-0.85）。HRR-亚组：rPFS仍有改善（HR 0.74，95% CI 0.63-0.88），可能与PARPi抑制AR信号通路的协同效应相关。3.2.2 单个基因亚组分析BRCA突变：BRCA+患者rPFS获益最大（HR 0.28，95% CI 0.13-0.62），其中BRCA2（HR 0.19）和BRCA1（HR 0.12）突变均显著获益（图4B）；调整后OS HR 0.47（95% CI 0.31-0.71），提示BRCA突变是最强疗效预测因子。非BRCA基因：CDK12突变患者rPFS HR 0.58（95% CI 0.35-0.95），存在潜在获益；PALB2（HR 0.53）、ATM（HR 0.93）、CHEK2（HR 0.92）突变患者未观察到显著生存获益（图4C）。3.2.3 安全性联合治疗的≥3级AE风险显著高于ARPI单药（相对风险1.83，95% CI 1.11-3.01），主要为血液学毒性（如中性粒细胞减少）；5级AE发生率无显著差异。3.2.4 疗效预测因素基因功能差异：BRCA2/PALB2通过HRR通路直接参与DNA修复，突变后导致PARP依赖；CDK12突变可能通过转录-修复偶联机制增强PARPi敏感性。检测技术影响：血液ctDNA检测可能低估HRR突变频率（尤其低肿瘤负荷患者），导致部分HRR+患者被误分类至HRR-亚组。04讨 论这项动态交互式荟萃分析全面定量总结了PARPi在mCRPC中的治疗效果，包括一线与ARPI联合使用，或在经治疾病中作为后线单药治疗的情况。我们利用临床试验的最新证据提供了精确的疗效评估，对具有临床重要性的亚组进行了更强的统计分析——此前由于样本量有限，各独立试验对这些亚组的分析大多未得出明确结论。结果表明，参与HRR通路的基因在引发对PARPi治疗的响应方面并非等效。最易对PARPi产生响应的基因组改变存在于BRCA2、PALB2、BRCA1和CDK12基因。我们的发现超越了“HRR”与“非HRR”的一般性指导，为临床医生提供了关于PARPi使用的更具体信息。在指导mCRPC患者合理使用PARPi方面，基于特定基因的方法似乎是最佳选择。1. BRCA突变的核心预测价值与生物学机制BRCA1/2突变患者在单药和联合治疗中均表现出最强的肿瘤应答和生存获益，其中BRCA2突变的疗效显著优于BRCA1。例如，BRCA2突变患者接受PARPi单药治疗时，PSA50%应答率达3.3/100人月，联合治疗rPFS的HR低至0.19，提示BRCA2缺陷通过完全失活HRR通路产生“合成致死”效应。BRCA1突变疗效较弱可能与双等位基因缺失比例较低（仅35%）和胚系突变频率少有关，其肿瘤细胞可能保留部分HRR功能，导致对PARPi敏感性下降。从生物学角度看，BRCA2直接参与DNA双链断裂的同源重组修复，其突变导致基因组高度不稳定，而PARPi通过捕获PARP1-DNA复合物加剧这种损伤。本研究首次通过动态数据整合证实，BRCA突变状态是PARPi疗效最可靠的预测因子，支持将BRCA1/2与其他HRR基因区分对待的临床策略。2. 非BRCAHRR基因的疗效异质性PALB2与CDK12的潜在获益：PALB2作为BRCA2的协同因子，其突变患者单药治疗应答率与BRCA2接近（PSA50%应答率3.3/100人月），但联合治疗因样本量小（30例）未达显著差异（HR=0.53）。CDK12突变在mCRPC中发生率14%，其通过转录-修复偶联机制影响DNA复制叉稳定性，联合治疗显示rPFS显著改善（HR=0.58），可能与PARP和ATR抑制剂的协同作用相关。ATM与CHEK2的耐药机制：ATM突变患者无论单药或联合治疗均无获益，因其作为DNA损伤传感器而非修复执行因子，突变后不会导致PARP依赖。CHEK2突变同样缺乏HRR通路核心功能，提示PARPi对非HRR修复缺陷肿瘤疗效有限。3. 联合治疗在HRR阴性患者中的作用机制尽管HRR阴性患者的rPFS改善幅度低于HRR阳性亚组（HR=0.74 vs 0.54），但其获益可能源于以下机制：①AR信号与PARP通路的协同抑制：PARP1可促进AR转录，联合治疗通过双重阻断增强抗肿瘤效应；②非HRR基因突变的贡献：约14%的mCRPC存在RB1、RNASEH2B等突变，可能通过替代途径增强PARPi敏感性；③检测技术的局限性：血液ctDNA可能漏检组织中的HRR突变（尤其低肿瘤负荷患者），导致部分HRR阳性患者被误分类至阴性亚组。4. 动态证据平台的临床应用与实践挑战本研究配套的交互式网站提供实时更新的基因特异性疗效数据，临床医生可输入患者突变类型（如BRCA2、CDK12），获取个性化的应答率、生存曲线及毒性风险评估。然而，实践中需注意：检测panel的覆盖范围：当前指南推荐检测至少12个HRR基因，但不同机构采用的检测panel差异显著（如FoundationOne vs 本地测序），可能导致漏检罕见突变（如FANCA）。治疗线数与药物选择：单药治疗适用于经治患者，而联合治疗更适合初治未接受ARPI的患者。例如，PROpel试验中联合治疗仅允许既往非mCRPC阶段的ARPI暴露，而MAGNITUDE要求初治患者，提示治疗顺序可能影响疗效。5. 研究优势与局限性优势：①采用LIvE动态框架整合13项试验（4278例患者），克服单个研究样本量不足的问题（如PALB2亚组仅30例）；②首次系统比较12个HRR基因的疗效差异，而非笼统的HRR阳性/阴性分类；③通过交互式平台实现证据透明化，支持用户探索原始数据和敏感性分析结果。局限性：①基因亚组样本量小，部分结果（如CHEK2）因统计效能不足需谨慎解读；②多数试验未报告种族/民族分层数据，无法评估遗传背景对疗效的影响；③OS数据受随访时间和后续治疗影响，仅MAGNITUDE提供调整后的分析，其他试验需进一步随访。6. 未来研究方向与临床启示生物标志物的精细化探索：需验证双等位基因缺失、胚系/体细胞突变对疗效的预测价值。例如，本研究发现双等位基因BRCA2突变患者的应答率比单等位基因高40%。新型联合疗法的开发：针对ATM突变患者，ATR抑制剂（如AZD6738）可能是更优选择，因其靶向DNA损伤应答通路的上游激酶。动态证据的临床转化：建议将本研究的基因特异性疗效数据纳入NCCN、EAU等指南更新，推动PARPi处方从“HRR泛筛”转向“核心基因优先”策略。05结 论现有证据表明，对于携带BRCA突变的mCRPC患者，PARPi治疗可延缓疾病进展并改善OS，而PALB2和CDK12突变患者也显示出强烈的潜在获益信号。然而，携带CHEK2和ATM突变的患者无法从PARPi治疗中获益。▌参考文献：Syed Arsalan Ahmed Naqvi, I.B. Riaz, A. Bibi et al., Heterogeneity of the Treatment Effect with PARP Inhibitors in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: A Living Interactive Systematic Review and Meta-analysis, Eur Urol (2025), https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.eururo.2024.12.007（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

转自：国家药监局   编辑：随风2025年07月08日，国家药监局发布了第93批次仿制药一致性评价参比制剂目录，共公布96个品规，京新药业的地达西尼胶囊、再鼎医药的甲苯磺酸奥马环素片、西安葛蓝新通制药的甲磺酸普雷福韦片等国内药企原研品种入列参比制剂名单；新增品种49个。经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第九十三批）。新增品种：地达西尼胶囊、硫酸拉罗替尼口服溶液、紫杉醇口服溶液、布地格福吸入气雾剂、甲苯磺酸他拉唑帕利胶囊、甲苯磺酸奥马环素片、甲磺酸普雷福韦片、硫酸吗啡注射液、克林霉素阿达帕林过氧苯甲酰外用凝胶、盐酸曲唑酮口服溶液、氯硝西泮口服滴剂、腹膜透析液（碳酸氢盐-G2.3%）、曲法罗汀乳膏等；  仿制药参比制剂目录（第93批）