FDA批准的老药新用案例总结：创新药太贵，就试试老药二次创新

2021-01-30

创新药仿制药孤儿药并购免疫疗法

的前言本文作者：魏利军药事纵横创始人早在2017-2018年，笔者在很多文章里就曾预言，仿制药将不再是我国医药市场的主要增长点，集采之后，仿制药从此不会再有“大品种”。首仿药和首先过评药肯定有人申请集采，集采之后无人去培育市场，那些有潜力成为“大品种”的产品将被“扼杀在摇篮之中”，而当下市场规模超过10亿的仿制药未来也肯定被集采，现在的“西瓜”集采之后还是会变成“芝麻”，因此，大家不要再迷恋“大品种”，要大品种，必须得创新。然而众所周知，因为近年来创新药研发成本持续攀升，做完全创新药似乎是我国大部分药企可望而不可及的事情。但事实上并非如此，近年来，欧美兴起一种“廉价创新药”，这种创新的策略或许值得我们借鉴，而这种所谓的“廉价创新药”中，老药新用和老药新批是最常见的方式。经本人梳理发现，在过去的20年里，FDA按新分子实体批准的老药就已经超过了20个，如果算上505b2，那么这个数量将超过50个，全球总销售额近150亿美元。为此，本文简单介绍几个欧美老药新用和老药新批的案例，希望可以抛砖引玉，给广大同仁提供一点借鉴。老药新用指已上市药物，开发新适应症到美国重新申请上市，如沙利度胺，富马酸二甲酯。老药新批为已经在其它国家上市的老药，不改适应症到美国申请上市，如二甲双胍，乳糖醇。本文中所涉及的均为新分子实体，505b2产品太多，不展开讨论。

最成功的典范之一：沙利度胺

1991年，纽约洛克菲勒大学免疫学家Gilla Kaplan向celgene（新基）时任副总裁Sol Barer推荐研发沙利度胺。沙利度胺又叫反应停，这是一个臭名昭著的药物。早在1957年，沙利度胺就已经在德国上市，后来该药物被40多个国家批准用于治疗孕妇怀孕初期呕吐。尽管控制呕吐效果明显，但是这个药物却成为无数孕妇的噩梦，最终有数万名孕妇因服用该产品而产下“海豹胎”，即鳍状肢体的畸形婴儿。当年FDA审评官因Frances Kelsey怀疑该药物的安全性拒绝批准上市而成为美国人心目中的“英雄”，如今Gilla Kaplan推荐这个产品，换作是谁都会觉得不靠谱。但Gilla Kaplan是资深科学家，他的推理能够说服Sol Barer。

基于Gilla Kaplan的研究和理论推测，沙利度胺对麻风病人皮肤溃烂所引起的疼痛有潜在的疗效，而且它还拥有治疗艾滋病和肿瘤的潜力。事实上，早在上世纪60年代，以色列和巴西的医生就开始尝试用沙利度胺治疗麻风，而且达到意想不到的效果，甚至还有美国人非法进口这一药物。至于肿瘤方面，同样有科学家在60年代就开始了尝试，只是在当时还没有得到科学的依据。在意识到沙利度胺的巨大临床潜力之后，Gilla Kaplan需要一个来自企业界的合作伙伴去完成最终的产业化过程。而像新基这样正在寻找拟开发药物的小公司，正是他所要找的对象。

早在上世纪60年代，以色列和巴西的医生就开始尝试用沙利度胺治疗麻风，而且达到意想不到的效果

海豹胎儿（像海豹而得名）

Preview

来源: 药事纵横

除了深知沙利度胺的前景，Kaplan同样明白沙利度胺存在的风险与障碍。相比普通的新药，对于沙利度胺这种臭名昭著的药物而言，上市的路上会有更多、更大的障碍。尤其是沙利度胺的受害者群体，他们会更加坚决地反对药物的再次上市，这就像一个母亲永远不愿意谋杀自己孩子的杀手被保释一样。此外，FDA有足够的理由将沙利度胺永远拦截在美国市场之外，因为FDA完全有可能为了保持自己的声誉而杜绝这一药物，尤其是Kelsey的事迹还在美国广泛流传。

经过双方的磨合，最终达成了一致意见。1992年，新基收购了沙利度胺的全球独家开发权益，并于1992年8月，新基与洛克菲勒大学签订协议共同开发沙利度胺，每年向该大学支付50万美元。然而对于这一“豪赌”，新基内部人士和华尔街分析师都表示怀疑。好在其管理层也已经计划将整个公司向制药领域转型，并在1994年放弃了“整天啃骨头而吃不到一口肉”的有毒物质生化处理业务，把全部工作重心都转移到沙利度胺的开发上来。

几经周折，1998年7月，FDA批准沙利度胺用于麻风病治疗。然而FDA的批准并不就意味着新基的坎坷就此结束，就如当年Kaplan所想的一样，沙利度胺的受害者会站出来竭力反对。加拿大沙利度胺受害者协会负责人Randolph Warren就沙利度胺的获批发文抗议，“我们知道它（沙利度胺）正在走向市场，但对我们来说这是一个非常阴沉的日子，包装上应该印有一个骷髅和交叉骨（有毒物质标识）”。除了社会反对，沙利度胺是50年代就已经上市的老药，化合物专利早已过期，而且沙利度胺可治疗麻风的用途也早就被人所知，用途专利也无法获得通过，因此避免其它企业来瓜分这块来之不易的蛋糕也是摆在新基管理层面前的一大难题。

如得不到专利保护，新基在美国只能通过数据保护期享受7年的孤儿药独家销售权，而且麻风病已经是在美国几乎绝迹的病症，美国每年报告的新发病例不足100人，整个北美地区也只有4000左右的病例，沙利度胺的前途似乎非常鸡肋。除此以外，因为沙利度胺声名狼藉，FDA对待该产品也是小心翼翼，尤其是60年代以来，巴西因为使用沙利度胺治疗麻风又至少产生了33例海豹胎儿。为了避免再次出现悲剧，美国对沙利度胺的用药限制甚至超过了阿片类药物，最终沙利度胺在FDA，患者倡导团（patient advocacy group）和新基三方共同制定的管制措施下销售，几乎是滴水不漏。FDA要求医师必须经过注册后才能开具沙利度胺处方，而且处方必须按照严格的流程开具，对于女性患者的整个治疗过程另需定期进行妊娠测试。

Preview

来源: 药事纵横

患者量少，严格的管控措施，似乎已经让沙利度胺变成鸡肋中的鸡肋，然而聪明的新基人却让沙利度胺一度成为销售额最高的管制药物，他们是怎么做到的呢？对于没有专利的问题，该公司巧妙地利用了这种严格的管制流程，对沙利度胺的管理方案和潜在的临床用法申请了一系列的专利，将仿制药排挤在市场的门外。因为管制流程的独特性，在已经建立起格局的条件下，仿制药即便获得了FDA的批准也无法在市场上销售，因此沙利度胺至今没有人仿制。对于麻风患者少的问题，新基通过旁敲侧击的方式，鼓励肿瘤科医师超适应症使用沙利度胺。相比麻风病，肿瘤患者要多很多，因为是危及生命的疾病，超适应症用药已经是大家心照不宣的事情，而且沙利度胺在肿瘤方面的有效性已经存在很多的临床证据，聪明的新基人抓住了这一机遇，收集各种临床证据在学术会上宣传沙利度胺对肿瘤治疗的有效性。

其实早在上世纪60年代中期，科学家就已经开始探索沙利

其实早在上世纪60年代中期，科学家就已经开始探索沙利度胺对癌症的疗效，其中还包括多发性骨髓瘤，但是没有得出显著性疗效的证据。进入90年代以后，科学家发现促进血管生成的标记物在癌症患者体内更高，而且沙利度胺有抑制血管生成标记物（TNF-α？）的作用。正巧有一位使用标准疗法治疗失败的多发性骨髓瘤患者的妻子叫Folkman，她试图说服医生对病人试用沙利度胺，后来该医生采纳了她的提议并在多发性骨髓瘤患者身上进行了临床试验，结果显示约三分一的患者出现了应答，后来论文发表在1999年的新英格兰杂志上。该文章的发表，更是给新基打了一剂强心针。

胺对癌症的疗效，其中还包括多发性骨髓瘤，但是没有得出显著性疗效的证据。进入90年代以后，科学家发现促进血管生成的标记物在癌症患者体内更高，而且沙利

胺有抑制血管生成标记物（TNF-α？）的作用。正巧有一位使用标准疗法治疗失败的多发性骨髓瘤患者的妻子叫Folkman，她试图说服医生对病人试用沙利度胺，后来该医生采纳了她的提议并在多发性骨髓瘤患者身上进行了临床试验，结果显示约三分一的患者出现了应答，后来论文发表在1999年的新英格兰杂志上。该文章的发表，更是给新基

了一剂强心针。

一方面，新基不断地暗中推广超适应症用药，另一方面，该公司不断地利用孤儿药优势让沙利度胺一次次提价。1998年9月，新基开始销售沙利度胺，当年的销售额就达到330万美元，1999年增加2410万美元，2003年达到2.24亿美元，同年新基首次实现了盈利，净利润为1351万美元。在沙利度胺的市场运作方面，新基是非常成功的，在上市后的前十年，该药物的销售额不断增加，2008年达到销售额峰值为5.1亿美元。

Preview

来源: 药事纵横

从左到右：泊马度胺、沙利度胺、来那度胺

然而超适应症用药并非长远之计，因为新基始终不能直接向肿瘤医师推广沙利度胺。2000年以后，获得第一桶金的新基加大了研发投入，一方面开展了多项大型三期临床试验，最终在2006年获得FDA的批准用于多发性骨髓瘤的治疗。另一方面，新基已经开始寻找沙利度胺的下一代来增加沙利度胺的疗效和弥补它的不足，从沙利度胺的类似物中，新基找到了来那度胺和泊马度胺，其中来那度胺成为当今最吸金的小分子药物，2017年销售额已经超过80亿美元，而且有望突破100亿美元。

最成功的典范之二：利福昔明

除了沙利度胺，利福昔明可算是老药新用或老药新批最成功典范，该产品自从美国上市以来，累积报告的销售额已达80亿美元。利福昔明是一种利福霉素类抗生素，由Alfa Wassermann Alfa Wassermann研发，最早于1985年在意大利上市，获批用于肠道感染和肝昏迷治疗。1996年7月，Salix获得了利福昔明的美国开发权益，随后开展了一系列的临床研究，2004年获得FDA批准用于旅行者腹泻治疗。利福昔明在美国上市之时，化合物和适应症专利早已到期，仅靠5年的市场独占期维持销售额不被仿制药瓜分。

利福昔明在美国上市之时，化合物和适应症专利早已到期，仅靠5年的市场独占期维持销售额不被仿制药瓜分。

这或许是大家都不看好的项目，但大家都有看走眼的时候。或许老外非常擅长讲故事——他们提出利福昔明是局部治疗用药，如果被吸收身体吸收，长期用药会导致结核杆菌对利福霉素家族抗生素耐药或其它不良反应，于是搞出了一种几乎不被吸收的晶型，即α晶型。该晶型在产品获批之后迅速提交了专利，并获得授权。在此之后，该公司又提交了高纯度α晶型的制备专利，最终把α晶型的专利保护期延长至2025年。

Preview

来源: 药事纵横

因为α晶型吸收率较低，该公司就试图增加用药剂量以增强局部疗效，最终将200mg提升至550mg，并获得了新组合物专利保护。2010年，FDA批准550mg利福昔明用于肝昏迷（肝性脑病）治疗，由于肝昏迷在美国属于罕见病，故该产品被认定为孤儿药，由于利福昔明的疗效在肝昏迷治疗领域的疗效优势，定价可以很高。有了足够的价格空间，就有足够的钱去做市场，或许中国仿制药做市场的理论同样可以用在利福昔明上。通过精心的学术教育和临床试验数据的佐证，该公司似乎证明了美国上市的550mg不同于其它国家的200mg，而且“550mg“被加入了肝昏迷治疗的权威指南里。

α晶型

550mg利福昔明

2015年，该公司再借550mg的东风，获批了腹泻型肠易激综合征的适应症，将销售额迅速提高至10亿美元级别。在2020年以来，利福昔明在积极开展对抗冠状病毒方面的新适应症，如获得成功，销售额还有望进一步提高。

从地域上看，利福昔明在美国的商业化最为成功，故利福昔明的销售额主要来自美国。众所周知，美国是仿制药竞争最激烈的国家，面对利福昔明这样的香馍馍，没有仿制药公司不动心，但因为原研公司的精心保护，利福昔明成为美国最难仿制的药品之一，虽然FDA曾数次探讨如何评估利福昔明的仿制药问题，也有多个公司发起过专利挑战，但就目前的指南来看，仿制利福昔明依然很难，因为本品吸收率低，FDA要求仿制药与原研除了溶出一致，而且还要求PK特征一致，Q1/Q2一致。

Preview

来源: 药事纵横

从左到右：利福霉素、利福昔明、利福平

在利福昔明之后，2018年美国批准了上世纪五十年代的老药利福霉素用于旅行者腹泻治疗，该产品似乎要复制利福昔明的神迹，正在开发腹泻型肠易激综合征和肝性脑病两大适应症，但是否能再次成为“利福昔明”还需要时间的考验。

最成功的典范之三：氯巴占和氨己烯酸

氯巴占是一种早期的γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，在美国以外的国家长期用于癫痫治疗。氯巴占最早于1967年在菲律宾上市，因为有明显的镇静和呼吸抑制作用，氯巴占在癫痫领域的治疗地位早已被新一代抗癫痫药取代，然而深耕中枢神经系统疾病的灵北，眼光就是与常人不同，他们从癫痫的一个细分领域发现了氯巴占之美——氯巴占对Lennox-Gastaut syndrome（LGS）具有特效。

LGS是一种非常罕见的癫痫综合征，只有3%-4%的美国癫痫儿童属于这种类型，总患者规模也就3.9-4.8万人。在氯巴占之前，虽然拉莫三嗪、非氨酯、卢非酰胺和托吡酯获准用于LG综合征治疗，但疗效一般。2005年，灵北公布了一项二期临床试验的结果，氯巴占辅助性治疗LGS，癫痫发作频率最高下降了85.2%。

凭借出色的疗效，2007年，氯巴占获得了美国孤儿药资格，该资格为药品的价格提供了有效的保障。2011年底，氯巴占获得FDA批准，并于2012年上市，时至今日，该产品累积报告的销售额已经超过20亿美元，最高年销量达3300万剂。虽然氯巴占也可以用于普通癫痫治疗，但推出普通癫痫适应症可能会影响到产品的定价，这似乎是一个“出力不讨好”的事情，也似乎是美国一直未批准氯巴占用于普通癫痫治疗的原因。

氨己烯酸是一种GABA转氨酶抑制剂，最早由Hoechst（赫切特，已并入赛诺菲）开发，可追溯至1980年。1989年，英国批准氯巴占用于癫痫二线治疗。1991年的一项临床试验曝光，氨己烯酸对婴儿痉挛（west syndrome）有效，但该产品因为严重的视觉毒性，该适应症一直没有推向美国市场，早期的NDA，在1998年被FDA拒绝。

2000年之后，灵北获得了氨己烯酸的美国开发权，此时产品的专利期基本都过了。氨己烯酸的开发策略与氯巴占类似，灵北把目光聚焦在婴儿痉挛并重新开展了多项临床试验，最终于2008年获得FDA的孤儿药资格认证。在多项临床试验数据的支持下，氨己烯酸成为美国首个婴儿痉挛的针对性疗法，使用该药物治疗，可最高降低68.3%的每周的癫痫发作率。

因为婴儿痉挛的患病率比LGS更低，所以氨己烯酸在美国的最高销量只有500万剂，但在孤儿药资格的高价支持下，该品种的最大年终端销售额依然超过了5亿美元。自氨己烯酸上市以来，灵北累积报告的净销售额已经超过了13亿美元，可谓是赚得盆满钵满。

在氯巴占和氨己烯酸之后，美国又出现了两个类似的产品，一个是司替戊醇，一个是芬氟拉明，两个产品都被FDA批准用于Dravat综合征治疗，而且两个产品的疗效都非常出色，Biocodex和Zogenix能否复制灵北的神迹，非常值得期待。

最成功的典范之四：富马酸二甲酯

如果说以上三个案例是最成功的老药新用，而富马酸二甲酯和二甲双胍是最成功的老药新批。

富马酸二甲酯是一种化工品，早在1959年，德国医生就开始在临床上使用富马酸二甲酯治疗皮肤病，1994年，富马酸二甲酯获得德国药监局批准用于银屑病治疗。因为没有专利，随后欧洲多个国家都上市了富马酸二甲酯，有口服也有外用。

Fumedica Arzneimittel是一家瑞士的小公司，自上世纪90年代起，一直在德国销售富马酸二甲酯乳膏

Fumaderm，年销售额仅几百万美元。后来该公司在无意中发现富马酸二甲酯有治疗多发性硬化的潜力，于是申请了专利并开展了临床试验。

由于Fumedica Arzneimittel是一家名不见经传的公司，项目推进比较缓慢。后来，该公司被研发效率日渐低下的多发性硬化巨头百健艾迪新看中。在被百健艾迪收购之时，富马酸二甲酯的多发性硬化适应症仅开发到2期阶段，交易费用也很低，以致双方都没有公布交易额，根据笔者对百健艾迪财报的梳理，该交易的总费用不足1.5亿美元。

Fumedica Arzneimittel

在百健艾迪的推进下，富马酸二甲酯最终在2013年获得FDA批准，当年销售额就接近10亿美元，短短几年间，百健艾迪就有超过300亿美元的销售额入账。重磅炸弹总是惹人眼红，2020年，FDA批准了Patheon（赛默飞）的子公司Banner的Bafiertam（富马酸单甲酯），并证明了二者间的生物等效。尽管这对百健艾迪而言绝对不是个好消息，但Tecfidera的治疗方法专利有效期至2024年，而且与Alkermes联合开发了升级版Vumerity(diroximel fumarate），累积销售额突破500亿美元可能没有什么难度。

Patheon（赛默飞）的子公司Banner的Bafiertam（富马酸单甲酯），并证明了二者间的生物等效。尽管这对百健艾迪而言绝对不是个好消息，但Tecfidera的治疗方法专利有效期至2024年，而且与Alkermes联合开发了升级版Vumerity(diroximel fumarate），累积销售额突破500亿美元可能没有什么难度。

Preview

来源: 药事纵横

最成功的典范之五：二甲双胍

二甲双胍来自一种山羊豆，该植物早在17世纪就已经被人们关注。1922年，化学家Emil，Werner和James Bell首次成功合成了二甲双胍。1929年，德国科学家报道该化合物具有降糖作用，由于当时人们把血糖管理的希望都寄托在胰岛素上，二甲双胍很快被人遗忘。四五十年代，在机缘巧合下，多个科学家对二甲双胍展开了研究，其中Aron实验室的Sterne医生对二甲双胍开展了大量的临床研究，并将其命名为Glucophage。1958年，英国首次批准了二甲双胍，1972年，加拿大也批准了该产品，但相比剂量更小的苯乙双胍，二甲双胍并不受欢迎，后来还因为苯乙双胍的“乳酸中毒事件”的牵连，二甲双胍徘徊于退市的边缘。

二甲双胍的发展历程

在FDA的帮助下，Lipha在美国设计并开展了临床试验，最终在1995年获得了FDA的批准，并将销售权益转让给了美国巨头百时美施贵宝。1998年的英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS），不但充分证实了二甲双胍的降血糖作用，还暗示二甲双胍还具有心血管保护作用，二甲双胍于是才开始逐渐风靡全球，2001年的销售额首次超过20亿美元。

1995年获得了FDA的批准，并将销售权益转让给了美国巨头百时美施贵宝。1998年的英国前瞻性糖尿病研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study, UKPDS），不但充分证实了二甲双胍的降血糖作用，还暗示二甲双胍还具有心血管保护作用，二甲双胍于是才开始逐渐风靡全球，2001年的销售额首次超过20亿美元。

由于Glucophage在50年代就开始用于临床，所以没有专利保护，行政保护也将在2020年到期，为了抵制仿制药，两家公司推出了每日一次的缓释配方，但依然无法对抗仿制药的冲击，到2004年时，该产品的销售额只有1.35亿美元，于是BMS不再销售该产品。而Lipha被德国默克收购之后，德国默克就成为Glucophage商标的持有人，在拿回销售权后，该公司加大了对新兴市场的推广，随着中国市场的不断做大，Glucophage的年销售额再次迫近10亿美元。尽管重磅炸弹只是“昙花一现”，但时至今日，Glucophage的累积销售额已经超过130亿美元，而二甲双胍成为全球应用最广泛的降糖药，年销售额近30亿美元。

Glucophage

Preview

来源: 药事纵横

FDA按新分子实体批准的其它老药

近年来，随着创新药研发成本的不断攀升，老药新用和老药新批日渐成为药品研发领域最为关注的话题之一。基于笔者的不完全统计，在过去20年里，FDA按新分子实体分类批准的老药新用、老药新批品种已经超过20个，如算上505b2，那么这个数量则超过了50个，全球总销售额已近150亿美元。从数量上看，近5年以来有明显的增多趋势，仅2020年就多达4个，适应症多为罕见病，从事老药新用和老药新批产品开发的企业大多为中小规模企业。

FDA按新分子实体批准的老药

Preview

来源: 药事纵横

老药新用或老药新批之所以很“火”是因为开发成本低，投资风险小。虽然美国要求未在美国上市的药品要按新分子实体进行申报，但这些“老药”在其它国家已经使用多年，安全性和有效性证据一般都比较充分，如果有药物警戒的数据，可以省去很多研发投入。很多老药虽然无法获得专利保护，但与其它新分子实体一样拥有市场独占期，孤儿药更是长达7年，对于低研发成本的老药，回报依然是非常丰厚的。

除了美国，欧洲的老药新用和老药新批也初现苗头，EMA近年来也批准了多个老药新用或老药新批的品种。不难想象的是，

随着AI辅助药物筛选的逐渐普及，未来更多老分子将被重新定位，老药新用和老药新批将逐渐成为中小企业创新药研发的一大主要方向。

小结与讨论

集采之后，大家似乎都已经意识到，我国的医药市场格局正在重构，中成药、仿制药的市场占比将会被逐渐压缩，而创新药的市场占比将逐渐提升。在仿制药市场被逐渐挤压之后，利润低下的仿制药将无法养活我国4000余家企业，创新是我国药企生存的唯一出路。而对于我国大部分的药企而言，除了制剂创新，老药二次定位是非常可取的方式。

对于我国大部分的药企而言，除了制剂创新，老药二次定位是非常可取的方式。

不是我们没有创新的机会，而是我们错过了太多机会，在过去的几年里上市的多个老药，如地夫可特

、依达拉奉、青蒿琥脂、鹅去氧胆酸都已经在我国销售多年，但遗憾的是获得FDA、EMA认证的无一是中国企业。不是我们不懂创新，而是我们的思想已经被“仿制”所桎梏。在此之前，笔者曾关注过一个于2009在日本上市的产品，这是唯一可口服、对MRSA有效的超级碳青霉烯类抗生素，在专利到期之后，中国的企业选择了义无反顾的3类仿制，而美国的企业则选择开发新配方，开展新适应症的三期临床试验，把产品重新定位后推向美国，成为最被看好的在研超级抗生素……

日本

总而言之，他山之石，可以攻玉，在老药新批上，石药已经迈出坚实的一步，该公司的左氨氯地平在去年获得了FDA批准，或许在不远的将来，会有更多我国特色的老药登陆美国和欧洲。医改虽然让我国仿制药行业逐渐进入寒冬，但对于明智的药企可以

石药已经迈出坚实的一步，该公司的左氨氯地平在去年获得了FDA批准

失之东隅，收之桑榆，因为上世纪八九十年代日本制药企业的演变就已经证明了一切！

药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿