Dimethyl fumarate

摘要：      抗体-药物偶联物（ADC）将抗体的特异性和长循环时间与化学细胞抑制或其他活性药物的毒性相结合，使用适当的化学接头来降低全身毒性并提高治疗指数。大生物分子和小分子的这种组合增加了复杂性。生产天然抗体、药物和接头需要多个生产过程，然后是上述实体的偶联，形成最终的抗体-药物偶联物。互联过程进一步增加了控制点的数量，因此需要额外的规格和加强的分析表征。通过将对生产过程的科学理解与基于风险的方法相结合，可以在需要控制的点上展示质量，并避免冗余的可比性研究、规格或产品表征。在产品开发生命周期中，这将使过程确认能够专注于对质量至关重要的领域，并防止重复研究。ADC的模块3通用技术文档的结构需要反映每个生产流程和综合的整体质量方法。从历史上看，监管机构对其结构提出了不同的期望。背景：     大生物分子和小分子的组合作为混合模式，本质上是一个更复杂的产物如图1所示发展。成分（抗体、药物接头或接头和药物）的制造过程和偶联过程都需要从过程和产品方面进行表征和充分理解。图1.典型抗体偶联药物的结构       通过知识管理和流程理解，可以充分处理和管理ADC制造流程中的变化。本文提出一种基于风险的可比性评估方法，强调关键质量属性。本文旨在进一步阐明ADC CMC战略，以及对ADC制造工艺的科学理解的提高如何促进基于科学的方法。重点阐述肿瘤学ADC，但许多原理可以很容易地应用于Fab或非抗体蛋白药物偶联物，以及用于非肿瘤学应用的新兴ADC。       在批次放行和稳定性测试期间进行质量属性测试和规格设定的合理性 - 利用 ADC 经验和先验知识       本文将介绍一些特定于ADC产品的质量属性的案例。（1）游离药物（和相关）杂质（FDRI） （2）非偶联抗体 （3）偶联小分子杂质 （4）药物抗体比（DAR） （5）偶联物变体 （6）效力（作为偶联时的作用机制） （7）带电物质 控制策略        后续部分将介绍特定于ADC的质量属性示例。ADC产品的控制策略（参见图3，附录中给出了更多详细信息）必须保证为患者提供始终如一的安全有效的药物。图3.ADC生产和控制策略的组成部分示例（可能的其他过程序列）      虽然在小分子和大分子的监管指南中明确规定了对药品和原料药的期望，但对药物接头或单克隆抗体（即药物中间体（DI）的控制的期望并未明确定义。这两种药物中间体的预期用途是偶联到ADC中，并且它们的适合此用途应指导所需的控制。药物中间体的控制策略应反映对支持DS和DP质量所需的质量属性的控制，而不是天然单克隆抗体或小分子原料药所需的传统控制水平。在后续生产过程中使用DI这一事实本身可能会引入进一步的杂质或纯化步骤，因此在整体控制策略中应予以考虑。该策略与化学制造过程中的中间体或生物制剂制造过程中的在制品材料所采用的方法类似。早期的ADC过程通常使用随机非位点特异性偶联技术，因此每个抗体的药物接头位置和数量可能具有可变性。       现代偶联技术及其控制策略已经发展到在单克隆抗体上药物接头的数量和位置上产生非常一致的偶联 ADC（见图4）。如果由于HC和/或LC突变而没有多样化有效载荷分布的技术基础，例如由于链间二硫化物还原后赖氨酸连接的ADC或偶联物，而不是赖氨酸连接的ADC或偶联物，这也应反映在控制策略中；即这里的支付负荷分配的规范价值有限，如图4右图所示。如果，在另一个例子中，偶联过程和接头对与半胱氨酸的反应非常特异性，那么监测非半胱氨酸偶联同样具有有限的价值。图4.ADC的不同偶联化学成分示例      另一方面，多年的非位点特异性偶联经验表明，它们也能产生非常一致的产品。虽然天然赖氨酸偶联不特定于单个位点，但它提供了一致的产物，因为只有所有赖氨酸的一个子集被修饰。因此，这里的控制策略也可以依赖于对DAR的控制，即偶联药物的平均数量，而不是指定一个特定的概况。标题为ADC效力和DAR配置文件的控制部分中的示例说明了这一点。类似的考虑也适用于链间半胱氨酸的偶联，为此必须首先减少二硫键（图 4，中间的图表）。根据还原和偶联方案，这里也可能出现具有异质性的ADC产物。很明显，鉴于有效载荷曲线对体内行为的潜在影响，数据的一致性和可重复性必须包含在提交或更新的数据包中。用于ADC生产的单克隆抗体中间体的质量属性       用作药物中间体的单克隆抗体（mAb DI）将为ADC提供一个主要质量属性，即其与预期靶分子结合的特异性。mAb DI的其他质量属性主要与缺乏潜在有害杂质和污染物有关。预期用途的这种差异应导致单克隆抗体的控制策略不同用作原料药/药品的抗体，以及用作药物中间体的单克隆抗体（参见附录中的表2）。由单克隆抗体决定的DS和DP的质量属性应控制在mAb DI水平。这方面的示例可能包括但不限于：(1)外源病毒制剂在生产过程中风险最高的是细胞培养阶段，在下游纯化中受细胞培养IPC和病毒去除能力的控制。ADC DS产生和DP产生均不代表外源病毒制剂的重要来源或缓解作用。因此，在mAb DI处进行控制是合适的。(2)mAb的糖基化发生在细胞培养阶段，其水平和模式可能受下游纯化的影响。除非偶联直接涉及糖基，否则ADC DS生产工艺和DP工艺都不会影响糖基化。因此，对mAb DI的控制就足够了。(3)源自细胞培养阶段的宿主细胞蛋白和残留DNA通过下游mAb纯化中的去除能力而减轻。ADC DS生产和DP生产均不代表这些杂质的重要来源或缓解。因此，在 mAb DI处进行控制是合适的。      在中间体、原料药和药品的生产过程中，可能影响质量属性，可能需要对mAb药物中间体进行限制，以确保DS和DP达到所需的质量。这方面的一个例子可能是：      蛋白质的氧化水平。由于ADC生产过程会影响抗体的氧化水平，因此可能有理由将mAb DI中的允许氧化水平限制在低于mAb为原料药时可接受的水平。这也适用于其他潜在的翻译后修饰，如脱酰胺或天冬氨酸异构化。       监管机构过去曾以类似的期望将单克隆抗体用作DI单克隆抗体原料药。虽然这两种应用之间可能有许多质量属性是共同的，但在ADC的生产过程中过早地应用这些期望几乎没有价值。例如，元素杂质应在药品中解决，而不是在可能引入此类杂质的制造过程仍可以发生的阶段。因此，这些不应成为单克隆抗体药物中间体对照的一部分。总体上，展示对用于生产ADC的 mAb DI的控制，将侧重于在整个开发和生产历史中提供一致的性能，包括代表性批次和可比性研究，并了解随着时间的推移对稳定性的影响。最初可以在生产过程的多个点测量质量属性，而mAb DI和接头DI 的单一“控制点”，而不是DS和DP要求的“释放”，则可以基于科学和产品知识实施，确保 mAb DI 和所得 ADC 的质量。这将减轻DS和DP放行的一些分析负担（图3）。用于 ADC 生产的药物接头中间体的质量属性       Gong等对ADC和药物连接子中间体中小分子杂质的基于风险的控制策略进行了全面讨论，在这里简要总结了一些关键结论。用作DI的药物接头分子将为ADC提供两个主要质量属性，即其接头与mAb中的某些残基反应形成共价键的能力以及药物的毒性。药物接头DI的其他质量属性主要与缺乏潜在有害杂质和污染物有关。因此，与DS和DP相比，这应该会导致控制策略不同。与单克隆抗体一样，药物接头生产的监管方法也借鉴了将小分子药物作为原料药和药品的综述。同样，这在一定程度上是有道理的，但可能会导致繁琐的要求，从而导致应用更适合在制造的后期阶段实施的测试。例如，必须确保控制药品中的元素杂质，但这可以通过要求在药物接头DI阶段符合ICH Q3D限制以外的方法来实现。附录的表4中给出了另一个示例（如果在储存期间明显没有变化，则在稳定性测试期间去除药物接头DI水平上的偶联杂质测试）。        从药物接头DI到DS和DP的整个生产过程中传播的质量属性可能需要对药物接头DI的验收标准，以确保DS和DP稳健地满足规定的质量要求。这方面的例子可能是可偶联药物接头杂质水平。这些杂质通常在药物接头生产过程中产生，并可能导致ADC中的偶联杂质。ADC原料药或药品中杂质的检测可能非常具有挑战性，一种行之有效的方法是限制药物接头DI 中此类杂质的水平。不可偶联的药物接头杂质可以在药物接头DI阶段进行测试，但其最终控制通常包括对DS的FDRI测试（参见标题部分）对于接头连接到多种药物的新偶联技术，建议进一步了解质量属性和异质性，以降低与安全性和有效性相关的任何风险。控制ADC中未偶联单克隆抗体水平      早期的ADC生产过程可能导致不同水平的药物接头与单克隆抗体偶联，有时会导致大量未偶联的单克隆抗体残留在ADC DS中。未偶联抗体有时被称为DAR0物种。这构成了未偶联抗体与患者体内靶标结合的风险，从而阻断结合位点并阻止偶联抗体发挥其全部治疗潜力，并且DAR0 含量的任何变化都可能导致疗效可变。体外和体内研究表明，在许多情况下，DAR0不是ADC活性的有效抑制剂，甚至可能具有有益效果。更现代的偶联技术可实现可重现的偶联模式、高效的偶联，并且在许多情况下，ADC DS中的非偶联单克隆抗体水平较低。如果可以在产品和过程表征中证明DAR0的低水平或可重现水平，则可能不需要DAR0物质的ADC DS和 DP放行规范。游离药物相关杂质（FDRI）的控制       游离药物、游离药物接头、游离药物接头杂质或任何其他形式的游离细胞毒性药物，如果不与单克隆抗体偶联，则定义为“FDRI”。它们可能是与工艺相关的杂质或降解物，在制造过程中或储存过程中随着时间的推移而产生，并且可能来自不同的来源。FDRI是直接影响ADC安全性和有效性的重要质量属性。要实施的控制水平应基于许多因素：FDRI 导致的患者风险-应审查安全性和有效性影响。杂质的细胞毒性可能比药物本身小，了解它们的生物学特性可能为允许某些（更高）杂质水平提供理由。如果这些数据尚不可用，可以采用保守的方法假设与药物具有相似的细胞毒性。由于这些FDRI在静脉输液后立即全身可用，因此安全性和毒理学评估应考虑这一点。工艺和产品表征将有助于了解过程中FDRI的产生或减少。稳定性数据，包括DS和DP的应力研究，可用于了解FDRI水平如何随时间变化。如果在开发过程中始终证明稳定性，则可以消除在进一步的稳定性方案中包括FDRI测试（参见附录中的表3）。       此外，通过改变接头的结构，可以降低偶联物对水解过程的敏感性，并避免药物不受控制地从抗体中释放。这也需要纳入风险策略。在秤、生产工艺和批次之间保持一致的性能都表明，杂质含量可接受，也可以为从规格中去除FDRI提供理由。       对于早期开发的ADC和已上市的ADC，建议采用基于风险的FDRI控制方法。这应根据特定杂质对患者的潜在影响，反映其不确定性和严重程度。这可能会导致临床规范稍后可以从最终上市的发布规范中“验证”。这类似于残留DNA可能包含在单克隆抗体产品的临床规范中，但后来从上市产品的规范中删除的方式。先进的工艺和产品表征可用于验证杂质去除，从而证明从规范中删除FDRI的合理性。对于已上市的ADC产品，这种方法可能有助于减轻历史上较高的检测和控制负担，采用不影响已上市药物安全性或有效性的科学方法。      ICH Q3A（R2）提出了可用于证明FDRI限制的概念：根据该指南，如果杂质不是“异常毒性”，FDRI的0.15 wt%阈值是可以接受的。例如，对于 brentuximab vedotin，已经证实MMAE（偶联小分子药物）在高达2.7 mg/kg 的剂量下没有药理活性。当每3周以1.8 mg/kg 的指定剂量水平给药时，该水平相当于0.15 wt% 的活性ADC。因此，游离 MMAE 应归类为“不是异常有效”（见图5），如果它在DS中以0.15 wt%的杂质形式存在，则不会造成安全问题。如果在开发和过程验证过程中始终观察到低水平的FDRI，并且观察到的或潜在的杂质不被认为异常有效，则从常规控制系统中删除FDRI检测可能是合理的。图5.FDRI 的毒性考虑控制 ADC 中的可偶联杂质      产生ADC的偶联过程也可能将一些小分子杂质与单克隆抗体上的反应位置联系起来。为了防止ADC效力降低或对患者造成安全风险，通常在药物接头DI阶段控制此类偶联杂质。对偶联后偶联杂质进行控制具有挑战性，因为ADC中偶联杂质的可检测性通常较低。要实施的控制水平基于许多因素：偶联杂质导致的患者风险;应审查安全性和有效性影响。       工艺和产品可变性;一致的杂质分布将有助于证明过程控制并确保一致的DS和DP质量。药物、接头和药物接头中间体是小分子，典型分子量为<4000Da（也考虑双有效载荷8），占最终ADC产物总质量的10%<（160,000Da（假设平均DAR=4）。实际上，当DI转化为DS和DP时，工艺设计将导致DI药物接头及其杂质的稀释。这可用于支持DI中的杂质限值高于传统上用于小分子API（ICH Q3A）的0.15%杂质水平。对于小分子杂质的控制策略，估计来自药物接头中间体的3.0 wt%的小分子杂质（假设所有杂质都能够与mAb偶联），将导致最终ADC原料药和药品中杂质的含量为0.15 wt%（见表15）。如果 ADC 每3周一次以50 mg的水平给药，则产生的杂质剂量为75mg，杂质的平均日剂量为3.6 mg。这远低于需要通过ICH Q3B认证的杂质的200毫克每日总摄入量 （TDI）。ADC效能和DAR曲线的控制      ADC的效力通常是原料药和药品释放规格的一部分。给ADC带来细胞毒性的成分是药物接头中间和控制措施通常到位，以确保此DI具有正确的结构和成分。一些用于制造ADC的单克隆抗体本身可能具有ADCC或CDC功能。然而，这些活性的效力通常比ADC的效力低一个数量级，因此在单克隆抗体DI中验证这些活性的价值非常有限。同时验证与靶标的结合（例如 靶细胞上的表位、受体、其他结构）应该就足够了，但监管机构继续要求提供ADCC或CDC活性的额外证据，特别是为了揭示过程变化后的可比性。对于兼容性，由于ADCC和CDC可以与聚糖谱相关，因此gly测定就足够了。如果单克隆抗体被故意设计为消除ADCC或CDC功能，则有科学理由不包括mAb DI的这些检测（参见附录中的表2）。       作者认为，最终DS的结合测定本身没有意义。在早期开发中，当基于细胞的功能测定可能尚不可用时，结合测定通常是唯一的选择，但对于后期开发，基于 细胞的效价测定应包含在DS和DP的规范中。对于大多数ADC，平均药物抗体比与DAR谱之间存在直接相关性。根据该配置文件，可以计算出平均 DAR。在曲妥珠单抗emtansine的情况下，MS测量的平均DAR和UV测定的DAR之间存在线性关系。数学模型表明，平均DAR与MS测定的DAR结果之间存在泊松分布，因此，严格控制由紫外光谱法测定的平均DAR会导致药物分布受到高度控制，包括DAR0物质的水平。图 6 显示了在小实验室规模和全商业规模下生产的曲妥珠单抗 emtansine 之间药物分布的可比性，两者的平均年龄DAR为3.5。        对于用于生产具有预定数量偶联位点的ADC的基因工程单克隆抗体，例如为位点特异性偶联而开发的单克隆抗体，DAR分布问题较少，尽管可能会观察到一些潜在的异质性。因此，DAR谱不需要在DS或DP生产水平上进行控制。DAR受抗体中间体序列的控制，因此只需在产品表征和可比性研究期间检查DAR概况。无论使用何种偶联技术，所有过程都应具有适当的控制措施，以证明整个过程已正确进行（例如，添加正确药物接头、以所需浓度添加、应用计划的反应条件）。验证注意事项      ADC的生产需要许多步骤，可能需要几个月的时间。ADC的传统验证 （PPQ） 需要使用经过验证的原料药（ADC）对成品批次（DP）进行验证，而原料药（ADC） 又由经过验证的mAb中间体（抗体）和经过验证的药物接头中间体制备，如图7A，情景A。开发材料（例如关键临床材料）只能用作支持数据。这种线性验证序列需要在开始验证下一个组分之前完成一个组分的PPQ，最终可能会延迟MAA提交，因为验证数据必须在注册档案中提供。另一种策略是独立验证每个制造阶段，以便可以并行执行一些工作。 这基于这样一种理念，即PPQ的主要目标是证明工艺按预期工作并生产出符合预定义质量标准的产品。该策略需要高度证明工艺输入代表预期的商业材料，类似于初级稳定性批次的合理性。      情景B（见图7B）只是可以使用的解耦验证策略的一个示例，可以提出其他场景。在此示例中，mAb DI的GMP批次将用于生产DS和DP的主要稳定性批次，但也将用作 DS和DP工艺验证的输入。另一个示例见场景C，其中初级DS稳定性批次还用作DP验证的输入。这种替代策略不仅可以节省时间，还可以有效使用材料，并确保在整个验证批次中代表多个批次。图7. A−C：连接主要稳定性研究和PPQ的三种不同验证策略方案。场景C 显示了一个示例，其中代表性ADC可用作DP PPQ的输入抗体-药物偶联物产品-N-亚硝胺风险评估       必须对所有抗体抗体-药物偶联物产品进行N-亚硝胺风险评估，同时考虑各个生产步骤，即合成药物接头中间体、生物单克隆抗体中间体、偶联原料药和药品。然而，具体而言，问题在于与合成药物、接头或药物接头中间体的偶联是否会给抗体产品带来新的风险。合成药物接头和抗体中间体       应评估合成药物接头中间体和抗体中间体的综述，以评估N-亚硝胺的潜在引入和/或形成。此类评估的详细信息可分别参见EFPIA关于合成剂 N-亚硝胺风险评估的立场文件和EFPIA关于生物来源产品的N-亚硝胺风险的立场文件。如果确定了潜在风险，则应对其进行进一步评估，以表明后续步骤可能消除所得的N-亚硝胺残留。如果不能排除中间体中存在显著的亚硝酸矿风险，则需要在下游步骤中进一步讨论和考虑耗尽或去除（例如UF/DF步骤的色谱分析）。原料药（ADC）       如果已证明合成和生物中间体不会对N-亚硝胺杂质的存在构成风险，则风险评估的重点应放在偶联过程带来的风险上。同样，应证明在偶联过程中没有引入亚硝化剂或N-亚硝胺残基。在引入亚硝化剂的情况下，在制造前一阶段对N-亚硝胺物质的持久性，或可能引入或形成 N-亚硝胺残留物，应评估去除这些试剂的过程的潜力。与抗体中间体一样，任何 UF/DF步骤都会导致从原料药中高度去除低分子量N-亚硝胺物质。还应考虑原料药的储存条件以及原料药的原始容器。在低温或冷冻状态下静置，并在生理可接受的pH值（通常为5-7）下与制剂一起，应减慢反应动力学，直到即使在亚硝化剂存在下也不太可能形成 N-亚硝胺。典型的药品包装材料不包含硝酸纤维素等令人担忧的材料。药品       如果已证明原料药不构成N-亚硝胺污染的残留风险，则风险评估的重点应放在药品工艺、引入的赋形剂和使用的包装成分（初级成分）带来的风险上。同样，应该证明没有从这些潜在来源进口亚硝化剂或 N-亚硝胺物质。与活性成分一样，药品通常在低温下储存。这意味着，在不太可能的情况下，药品中存在敏感胺和亚硝化剂，反应动力学非常缓慢。当然，如果经过风险评估后不能排除药品的N-亚硝胺污染，则必须确定 N-亚硝胺的适当控制水平，同时考虑到监管指南中的建议。在大多数情况下，风险评估应该显示不需要进一步的步骤，例如去除小分子杂质的纯化过程和抗体上存在清除反应性基团。ADC 的工艺变更注意事项       与其他生物分子一样，ADC制造工艺的变化发生在开发或批准后，因为期望提高稳健性或简化流程、更换或增加制造商、扩大规模甚至在批准后变更管理协议 （PACMP） 的过程中、提高产品质量或稳定性，或适应不断变化的法规期望。整个ADC制造过程的复杂性（图3）在确定如何充分应对变化的影响方面带来了额外的挑战。开发人员/赞助商有责任评估流程更改是否会对ADC产品的安全性和有效性产生负面影响。本节讨论了 ADC开发和商业生产期间可比性研究的一些关键方面，重点介绍了ADC 的特定考虑因素。该部分标题为“适用于达到关键阶段后或监管部门批准后的过程或制造商更改”部分的关键建议，而针对开发早期阶段更改的具体建议是在标题为的部分中提供。中间体DS和DP的工艺变更注意事项如下所示。图8.在开发过程中或由于先验知识导致高级控制策略，可能会扩展对产品和过程的理解 药物、接头或药物接头中间体的工艺变更       药物、接头和药物接头中间体是小分子，这意味着它们得到了很好的表征，并且通常可以使用全面的分析方法来证明结构、纯度和杂质分布的一致性。生产过程或制造地点的变化可能会影响这些中间体，但在现代分析技术的帮助下，阐明结构、筛选纯度和杂质分布以及监测稳定性的工具足够复杂和灵敏，可以检测到可能对后续ADC生产过程产生不利影响的任何差异。因此，在杂质和稳定性方面可以推荐一种基于科学的方法，杂质是一个值得特别关注的质量特征，如本文的控制策略中所述。药物接头生产和释放过程中的检查点通常为控制影响ADC的杂质提供了最佳机会。在典型的ADC偶联工艺中，在偶联反应后提供UF/DF步骤，为去除源自药物接头中间体的试剂、溶剂和其他低分子量杂质提供额外的机会。在一些 ADC工艺中，还提供了一个色谱步骤，这为去除小分子杂质提供了另一种机会。因此，在药物接头生产过程中，通常可以充分控制药物接头生产过程中因药物接头生产的变化而产生的非偶联杂质风险，这些杂质会一直延续到最终的ADC原料药和药品。       如果药物接头中间体的分析评估表明，在工艺变化前后，药物接头中间体的结构、可比的纯度分布和反应性相同，则评估通常不需要对衍生的 ADC DS或DP进行可比性研究。如果发现纯度/杂质特征存在显著差异，建议进行风险评估，以评估这种差异对最终ADC药品安全性和有效性的影响，并应注意这样做与药物接头的预期用途一致，而不是基于对ADC DS 或药品的期望。关于是否需要的决定新杂质的鉴定应侧重于DS和DP中杂质水平带来的风险，另见标题为“控制”的部分。图9A中提出了 Drug-Linker DI的决策树。图9.A−C：ADC生产中各个阶段工艺变化的可比性评估决策树（A）药物、接头或药物接头相互作用的工艺变化（B）mAb中间体的工艺变化 （C）ADC原料药的偶联工艺和DS制剂的工艺变化mAb中间体的工艺变更      mAb中间体作为一种大分子，在对其质量属性的完整分析方面本质上更为复杂。随着先进分析工具的发展，表征mAb中间体结构和监测关键质量属性（CQA） 的能力变得更加成熟（“表征良好的生物制剂”）。然而，仍然存在风险，即所使用的分析工具可能不够灵敏，无法检测可能影响最终ADC产品的安全性和有效性的所有质量属性。应评估细胞系、细胞培养、纯化或mAb中间体分离的工艺变化。与任何mAb试剂一样，在mAb 水平上控制的质量属性应继续受到控制，例如糖基化、外源病毒试剂和宿主细胞蛋白。决定mAbDI是否适合作用方式和偶联过程的质量属性，例如，靶标结合和存在发生偶联的正确氨基酸，应在mAb生产过程中进行测试，并且可能需要进行可比性测试。如果中间 mAb 阶段的可比性研究成功充分证明，在工艺更改后，纯度、杂质和稳定性方面具有可比性，则无需在原料药和药品阶段采取进一步行动，因为质量已得到充分保证，无需在DS或DP.如果无法确定mAb中间体的可比性，但已成功证明原料药和/或药品的可比性，则建议对mAb中间体的差异进行风险评估。非关键质量属性（非CQA）的差异不会对后续偶联工艺或ADC原料药的CQA产生不利影响，不应取消mAb工艺变更的资格。例如，mAb中间体中工程化半胱氨酸位点的半胱氨酸化和谷胱甘肽化通常不是CQA。先验知识支持半胱氨酸化和谷胱甘肽化在偶联过程之前的还原步骤中被完全去除，并且不会影响偶联过程和最终原料药的质量。因此，作为翻译后修饰的cysteinylation 和 glutathionylation 比率的差异并不会取消在mAb中间体工艺中实施变化的资格。翻译后修饰的进一步差异，例如mAb中间体中赖氨酸的gly阳离子，也可能影响赖氨酸偶联ADC的药物定位谱，这反过来又可能对 ADC的体外和体内稳定性产生影响。因此，用于赖氨酸偶联ADC的mAb 中间体中赖氨酸-胺基团修饰的显著差异需要在ADC-DS和ADC-DP水平上进行可比性研究。mAb DI的决策树如图9B所示。ADC 原料药的偶联过程和 DS 制剂变化       偶联过程的目的是从中间体生产ADC，去除杂质，并配制药物物质。使用先进的分析工具来检测组合分子中的质量特征，例如DAR。ADC制造工艺的变化应与其他大分子产品的变化类似。一般建议仅根据ADC DS级别的风险评估进行可比性研究，以证明ADC DS在工艺更改前后的可比纯度、杂质、效力、稳定性和安全性。可能证明实验可比性评估的更改包括配方的变化、偶联反应期间缓冲液基质的变化，或者生产地点或规模的变化。然而，如果工艺变化导致不可比DS，或者如果这些变化可能影响药品的生产或质量，则应在药品层面进行额外的可比性评估。例如，如果原料药的配方（pH、糖、浓度）发生变化，则可能需要在原料药和药品水平进行比较研究。例如，如果原料药是冷冻液体，而药品是冻干小瓶，则 DS的稳定性不能直接从ADC DP的稳定性研究中得出。图9C中提出了DS 的决策树。ADC药品的工艺变更      对于ADC药品中的任何工艺变化，可能需要在DP阶段进行风险评估、可比性研究或前瞻性稳定性研究，以评估对药品纯度、疗效和稳定性的影响，类似于其他大分子药物产品。风险评估可能就足够的例子包括液体 DP填充量的微小调整或塞子涂层材料的微小变化。应用于ADC的分析可比性研究的注意事项 - 可比性研究应采取的步骤       ICH Q5E中描述了评估可比性时要考虑的因素，并在文献中进行了广泛讨论。对这一重要主题的全面处理超出了本白皮书的范围，但将依赖于可比性评估的主要原则之一，即如果产品可比性可以仅通过分析可比性研究来证明，则无需采取进一步行动。在下一节中，将阐述ADC分析可比性研究的一些考虑因素。选择质量属性和分析以证明可比性      表2列出了为mAb中间体、药物接头中间体、DS和DP的比较研究选择的潜在质量属性。此外，可以根据特定修饰的风险概况、从先前工艺表征中获得的工艺知识以及偶联技术等的特定特性来证明质量属性的选择是合理的。对于mAb中间体，建议在工艺更改后比较纯度/纯度曲线、结合特异性、一级结构和高阶结构。解决效价问题的可比性研究的类型将取决于 ADC的作用模式。如果没有证据表明ADCC或CDC活性与ADC的功效，研究这些没有价值，可以省略。当然，应研究mAb中间体的结合能力。药物接头中间体的可比性研究侧重于纯度和杂质谱以及鉴定的比较。对于在 mAb中间体或药物接头中间体中鉴定出的隐匿键或修饰，建议考虑它们对后续偶联过程（区分可偶联杂质和非偶联杂质）的影响以及影响DS和DP 质量属性的可能性。为DS可比性研究选择的质量属性包括药物抗体比 （DAR）、纯度/纯度概况、效力以及原始和高阶结构。如果已经有过程表征和产品知识，这些信息可用于证明可比性研究设计的合理性。例如，如果证明DS的DAR在变化前后具有可比性，并且DAR分布在稳定性期间没有变化，则有理由不在DP级别测试稳定性。表2为单克隆抗体中间体、药物接头中间体、原料药和药品的可比性研究选择的推荐质量属性。稳定性 （并排加速 / 应力研究）      关于稳定性方面，适用于其他生物制剂的基本原则是适用的：在GLP 毒理学材料和GMP临床材料之间进行的可比性研究中，通常不需要并排的比较稳定性数据。但是，如果过程变化发生在临床研究期间或商业批准后，则可比性研究应包括并排的比较稳定性数据，即稳定性方案预见了稳定性结果的比较。对于mAb中间体、DS和DP可比性，有限持续时间的强制降解研究以及并排比较可能比实时和应力方案提供更多信息。       如果化学或生化表征的差异很明显，分析可比性研究不足以确定可比性后过程变化和/或非常加速的发展需要平行方法（即在获得分析结果之前开始动物研究），则认为应该包括来自非临床或临床研究的额外证据 - 与其他生物制剂类似。非临床和临床研究的范围和性质将根据个人申办者的自由裁量权根据具体情况确定。这些研究的目的是能够比较更换前和更换后的材料。例如，如果有足够的动力，影响驻留时间或结合亲和力的变化可以证明在啮齿动物中进行PK研究（而不是在人类中这样做）是合理的。在适当的情况下，这些研究应该是直接的比较研究。这些非临床和临床研究的设计和范围超出了本手稿的范围。如何为ADC分析可比性研究设计和设置标准用于可比性研究的可比性方案和批次选择      可比性考虑与生物制剂相似;因此，本小节提供了一个简短的总结。在早期开发期间进行的可比性研究不需要可比性方案，例如GLP毒理学批次和GMP临床批次之间的比较。在早期开发中，由于特定项目的知识和经验有限，为可比性协议设定适当的验收标准是不可行的。但是，强烈建议在临床开发后期进行商业批准后进行的可比性研究采用正式的分析可比性方案。在这些后期开发阶段，足够的生产经验和临床数据应该能够支持设置适当的验收标准。可比性研究中应包括来自现有和新工艺的代表性批次。选择的批次数量取决于开发阶段。特别是对于ADC，应注意评估所选批次是否代表要证明的品种。如果旨在证明DS中mAb中间体变化的影响，则ADC批次应代表所用mAb批次的足够变化。不同发展阶段的可比性策略      可比性研究的程度取决于项目的开发阶段。 早期（GLP Tox vs. GMP 临床）在早期开发期间进行的可比性研究通常侧重于评估与安全性相关的质量属性，例如杂质概况、药物载量（DAR）和效价。来自GLP毒理学过程的1 个批次和GMP临床过程的1个批次足以评估药物开发阶段的可比性。一般来说，GMP临床材料应具有与GLP毒理学材料相当或更好的质量属性（例如，提高纯度）。毒理学批次和临床批次之间应保持可比的DAR。评估中应包括ADC的效力，并应证明毒理学和临床产物之间的可比细胞毒性。除非GMP生产过程与GLP毒理学过程显着不同，否则通常不需要比较稳定性数据（加速和/或应力稳定性）来证明可比性。后期（临床过程与关键过程）在开发后期进行的可比性研究应包括与安全性、有效性、质量和稳定性相关的质量属性的评估。应比较纯度/杂质概况、药物载量（DAR）、效价、初级和高阶结构。建议包括来自现有工艺和新工艺的合适批次，并应涵盖工艺差异。应证明可比的DAR和效价。与初始工艺相比，可比或改进的杂质概况可以接受。应生成稳定性数据（加速和/或应力稳定性）以支持可比性的确定。ADC 和 Linker 技术方面的制定       在早期的ADC技术中，接头是ADC药品中最不稳定的元素。在过去的十年中，ADC研究人员将注意力转向优化接头技术，不仅在ADC的体内功效方面，而且在调节偶联物的物理化学性质方面。这指导了具有更好生物物理特性的更稳定的Fc分子的开发，例如更高的去折叠温度（Tm），但引入的Fc突变有时也可能与不稳定性有关。对我们的接头、药物和抗体成分的了解加深，使ADC的配方策略更加明智，配方科学家能够确定稳定药品的工艺参数。药物剂型已经取得进展，不再使用冷冻和冻干药品，为稳定的液体制剂铺平了道路。尽管冻干ADC剂型可以加快技术开发速度，并且更有可能获得合适的长期产品稳定性，但考虑到最终用户易于使用以及医疗保健专业人员在处理液体制剂时潜在有毒ADC材料的低暴露量，液体 ADC剂型可能更具吸引力。鉴于对某些接头/药物形式的经验不断增加，以及用于抗体稳定性的提高，液体ADC制剂在技术上可能是可行的，而不会显著延迟产品开发时间表。配方开发注意事项       一般来说，为mAb中间体选择与后续偶联工艺兼容的配方可能是合适的，例如，在冻融循环下稳定且适合进一步生产。由于许多ADC形式的异质性，化学稳定性的分析评估具有挑战性，并且需要大量资源和时间。在冻干状态下，ADC不易出现化学不稳定性，可以选择最佳pH值以增加净分子电荷并降低分子的聚集密度。然而，当处理带有可裂解接头的 ADC时，pH值选择应更多地侧重于控制接头降解，即使在冻干状态下，pH值的选择也主要以需要避免过度形成游离药物为指导。在可能和适用的情况下，在mAb中间体、原料药和药品的所有制剂中保留相同的辅料可能是合适的，但辅料的量可能会有所不同。在这种情况下，只需稀释预制DS，然后冷冻干燥即可。相反，溶解度或稳定性问题也可能导致mAb中间体、原料药和药品的不同配方使用不同的辅料，例如，如果辅料和偶联试剂之间存在不相容性。CTD的结构      ICH通用技术文件质量部分M4Q为在注册申请中的原料药和药品注册档案中呈现CMC信息的统一结构和格式提供了指导。只要化学、制造和控制信息在档案中适当放置并且易于找到，就应该对档案的特定结构（例如ADC）没有限制。然而，实际上，为了确定某种格式对特定类型产品（如ADC）的适用性，根据作者的经验，建议申请人咨询相应的监管机构当局，以便满足审稿人/评估者的期望。申请人受益于根据遇到的具体情况选择最合适格式的灵活性。下面简要描述了不严格遵循eCTD格式（但据报道被接受）的ADC注册应用的两种最常见的档案格式，如图10所示。两种档案格式之间的混合也是可能的，具体取决于产品和情况。图10.ADC通用技术文档的可能结构选项A：一个DS文件夹档案：药物、接头、药物接头和裸单克隆抗体是 ADC原料药中间体（DI），CMC信息嵌套在DS模块3.2.S.2.4、3.2.S.4 和其他相关部分中。S.2.4节可以根据需要为每个DS中间体划分小节，包括部分或全部3S阶段（例如S.1 − S.7）。选项B：有单独的多个3.2.S 文件夹（例如，ADC 原料药、药物接头中间体、mAb中间体，也可能用于药物中间体和接头中间体，如果适用）。每个文件夹都有一组文档，即3.2.S.1 到 3.2.S.7。根据ICH M4Q指南问答 （R1），当药品中使用了多种原料药时，信息应单独呈现为一个完整的原料药部分，然后是同一许可证下的其他完整原料药部分。一个DS文件夹（选项A）和多个DS文件夹（选项B）达析报告都有自己的优势。在一个DS文件夹档案中，原料药中间体在3.2.S.2.4 中作为典型中间体呈现。中间体的细分数量是根据需要确定的，实际上，当局可以放弃对中间体（尤其是化学）进行详细细分的需要。例如，如果短期稳定性数据可用或可以根据要求提交，则合成后不久用于原料药偶联反应的药物接头中间体可能不需要完整的稳定性小节。作者推荐了多DS文件夹档案（选项 B）方法，因为它有助于行业准备档案和卫生当局的审查。它还能够有效管理后续生命周期活动，在组织简单性方面表现出色，并为有关ADC 药物成分、药物接头中间体和mAb中间体的CMC信息提供清晰的信息。然而，档案格式选项B可能意味着对药物接头和mAb中间体的表征、可比性、释放和稳定性的监管预期与最终原料药的监管预期相同。作者想强调的是，无论采用哪种格式选项，他们都不会将DI（旨在实现偶联并为适当的最终产品做准备的规范）和DS（旨在描述安全有效的活性成分的规范）的期望和要求具有可比性。减少不必要或多余的工作应该是目标，以便促进ADCsas的开发本文前面解释。        在选择档案结构时，建议提供所选结构的解释以指导审稿人，例如在模块2.3引言中，并提供清晰一致的命名、交叉引用和各部分之间的链接。如果多个ADC产品使用相同的药物接头或mAb，则药物接头或mAb 的每个单独文件夹都可以重复使用，或在产品之间交叉引用。在多个 ADC产品中使用ADC组件为利用平台的先验知识创造了一个明显的机会，这应该适当地在档案中呈现。或者，可以使用药物主文件（DMF） 来支持使用单个档案的多种产品（适用于所有选项）。文件夹 3.2.S.1.1.可以创建Drug-Linker DI以交叉引用模块1.这种方法已在美国和加拿大成功使用，但目前在许多地区不可用。作者还想鼓励其他地区考虑引入DMF。结论：      与 2000 年代早期的抗体-药物偶联物相比，研究人员和工业界现在通过密集的表征工作、接头技术和靶向整合/位点特异性偶联的改进，在技术上取得了重大进步，此外，对工艺一致性的信心也越来越大，即使对于较旧的方法，例如基于数据的天然赖氨酸偶联。我们还获得了有关FDRI 等杂质毒理学的更多数据，这些数据现在可以考虑在内。必须区分作为控制点进行监视的质量属性和作为发布规范一部分的质量属性。此外，必须区分某些参数和/或特性是否会受到工艺步骤的影响。如果这在科学上和证明上不是案例中，原料药中间体、原料药和药品中不应要求重复测试和稳定性测试。这方面的突出示例是DS和DP中非偶联门控抗体（DAR0） 的接受标准、作为药物中间体的单克隆抗体的效应功能、DS和DP，以及 DS和DP中特定药物抗体谱。一些当局仍然要求这些限制，以及对FDRI 的不必要低限制。现代验证概念应允许Drug-Linker、DS和DP的时间并行方法以及原始稳定性批次和PPQ批次的组合，否则由于复杂的制造工艺，ADC验证将面临时间挑战。按照通用技术文件的要求应用 ADC 产品涉及做出战术选择。CTD设计中的文档灵活性，直到DMF概念的可能性都会有所帮助。最后，应该像普通生物制剂一样自然地接受基于科学的工艺变化方法。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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& Johnson Consumer NV/SA5.1JXHS2500053尼古丁咀嚼胶Johnson & Johnson Consumer NV/SA5.1JXHS2500052瑞普替尼胶囊Bristol-Myers Squibb Company5.1JXHS2500051瑞普替尼胶囊Bristol-Myers Squibb Company5.1JXHS2500050尼卡利单抗注射液Janssen-Cilag International NV1JXSS2500050尼卡利单抗注射液Janssen-Cilag International NV1JXSS2500049达格列净二甲双胍缓释片(IV)M/s Cipla Ltd.5.2JYHS2500023达格列净二甲双胍缓释片(III)M/s Cipla Ltd.5.2JYHS2500022达格列净二甲双胍缓释片(I)M/s Cipla Ltd.5.2JYHS2500021达格列净二甲双胍缓释片(I)M/s Cipla Ltd.5.2JYHS2500020Orforglipron片Eli Lilly and Company1JXHL2500090Orforglipron片Eli Lilly and Company1JXHL2500089Orforglipron片Eli Lilly and Company1JXHL2500088注射用KSP-1007-05Sumitomo Pharma Co., Ltd.1JXHL2500087匹妥布替尼片Eli Lilly and Company2.4JXHL2500102匹妥布替尼片Eli Lilly and Company2.4JXHL2500101Relatlimab注射液Bristol-Myers Squibb Company1JXSL2500063SAR442970注射液Sanofi-Aventis Recherche & Développement1JXSL2500062TarlatamabAmgen Inc.2.1JXSL2500061注射用德曲妥珠单抗Daiichi Sankyo, Inc.2.2JXSL2500064中药相关申请药品名称企业注册分类受理号化瘀解热颗粒四川省中医药转化医学中心1.1CXZL2500025香芩解热颗粒云南方盛融和药业有限公司1.1CXZL2500024银杏总内酯滴丸成都百裕制药股份有限公司1.2CXZS2500018银杏总内酯成都百裕制药股份有限公司1.2CXZS2500017注：绿色字体部分为潜在首仿品种；不包含原料药、医用氧、注射用水、氯化钠或葡萄糖注射液等申请，不包含再注册、一次性进口、技术转移、复审申请。