The Rockefeller University

导读Richard Axel是一位卓越的美国科学家，也是一位天才，他最初对文学感兴趣，在文学方面有较深的造诣，后又学习医学，并最终转向生物学，他在嗅觉机制的研究领域取得了显著的成就。Axel博士对神经生物学有着浓厚的兴趣，特别是利用分子遗传学和药理学方法破译神经元功能的可能性。他的研究不仅深入探讨了嗅觉系统的工作原理，而且为理解大脑如何处理感官信息提供了新的视角。          Axel博士在科研道路上取得了许多重要的突破。他成功识别了与嗅觉相关的1万个基因，并揭示了这些基因在嗅觉机制中的重要作用。这些发现不仅为我们理解嗅觉感知的分子基础提供了关键线索，也为开发针对嗅觉障碍的治疗方法提供了理论基础。          由于Axel博士在嗅觉研究领域的杰出贡献，他与琳达·巴克（Linda Buck）共同荣获了2004年诺贝尔生理或医学奖。          除了科学研究之外，Axel博士还非常珍视与家人、朋友和同事之间的情感联系。在科研的道路上他非常善于结交良友。他认为，科学虽然重要，但人性的价值和情感连接同样不可忽视。本文为Axel本人自述，来自诺奖官网，    Richard Axel | 撰文齐 萱 | 翻译01热爱运动的童年          我出生于纽约布鲁克林区，是家里的第一个孩子，我的父母是来自波兰新美国人，但由于纳粹入侵波兰中断了他们的学业，他们最终选择移民到美国。虽然我的父母自己并不博学，但他们非常尊重知识。我的家庭非常温馨，但家中并无书籍、艺术或音乐。我的早期生活和教育主要围绕着布鲁克林的街头。棍球、用扫帚柄玩的一个粉色棒球，以及校园篮球是我儿时的生活。在棒球比赛中，球击中的距离达到一个井盖就算一分，四个井盖就算本垒打，像诺贝尔奖一样。           我的父亲是一名裁缝，而我的母亲虽然聪慧、敏锐，却从未将她的心思用在追求知识上，我更是从未想过要在学术界谋职。我在球场上很快乐。那时候，我们很早就开始工作了。十一岁时，我成了一名送假牙的快递员；十二岁时，我做铺地毯的工作；十三岁时，我在当地的一家熟食店卖咸牛肉和熏牛肉。俄罗斯厨师弗拉基米尔是第一个向我介绍莎士比亚的人，我们在切卷心菜做凉拌卷心菜时，他会背诵莎士比亚的诗句。           我所在的地方高中拥有布鲁克林最好的篮球队，但我小学的校长和我的想法不同，他坚持让我到远在曼哈顿的史岱文森高中（Stuyvesant High School）就读。史岱文森高中被称为天才少年的学校，但篮球队却是全纽约最差的，一想到要去那里读书，我就不开心，因为那似乎与我的自我形象格格不入。   02对文学产生了浓厚的兴趣        然而，在我入学后不久，我的世界就发生了改变。我欣然接受了曼哈顿的文化与审美。艺术、书籍和音乐的世界在我面前展开，我如饥似渴地汲取着。在学校，我第一次听到了歌剧的片段。我清晰地记得，那是莫扎特《费加罗的婚礼》中的《书信二重唱》。第二天晚上，我参加了大都会歌剧院上演的《汤豪舍》，从此开始了一段近乎痴迷的恋情，至今仍未结束。每周两次，我站在大都会歌剧院外排队买站票，在那里我接触到了一群同样痴迷但知识更为渊博的爱好者，他们教我领略这种丰富艺术形式的复杂细微之处。伟大的意大利男高音歌唱家弗兰科·科莱利（Franco Corelli）会在我们等待时为我们端上咖啡，而著名女高音歌唱家琼·萨瑟兰（Joan Sutherland）则会邀请我们到后台参观。           业余时间，我会在第42街的纽约中央公共图书馆阅览室阅读，走过一对雕刻精美的狮子，登上一级台阶，就进入了一个巨大且天花板非常高的图书馆室内，那里非常安静。我在那如饥似渴地阅读，没有明确的阅读方向，但带着一种对知识的狂热，弥补了我多年缺乏的阅读生活。我遇到了一群图书馆的常客，他们是纽约的男女居民，整天都在阅览室度过。我不知道他们是谁，也不知道他们为何会出现在这里，但他们对文学的见解和理解让我惊叹不已，至今仍让我困惑不解，他们是我的老师。这就是我心中的纽约，一个文化痴迷者的城市，它在我眼前展开，塑造了我的新世界。           为了维持一个看似奢侈的高中生活，我开始了工作。我利用自己在布鲁克林熟食店当服务员的经验，在格林威治村的咖啡馆和夜总会里当起了服务员。六十年代，格林威治村是一代人的家园，他们通过音乐、诗歌，最终通过抗议，将美国的乃至世界的矛盾转化为有意义的改变。史岱文森高中位于格林威治村的边缘，学校的一些老师是艺术家、作家和演员，他们为充满政治热情的学生群体提供了动力，其中许多学生是信仰马克思主义移民的子女。有了这些艺术造诣深厚的教师，史岱文森滋养了我旺盛的求知欲。              我在高中时仍继续打篮球，但这带给了我一次难忘而令人沮丧的经历。我作为首发中锋走上球场，而对方来自波威纪念高中的中锋则摇摇晃晃地走上球场，他是一个瘦高的7英尺2英寸（约2.18米）的16岁少年。当我第一次接到球时，他把双手放在我面前，看着我问道：‘你打算怎么办，Einstein？’面对他的身高和球技，我基本上无能为力，最终他得了54分，而我只得了2分。他便是年轻的卢·阿尔辛多（Lew Alcindor），后来被称为卡里姆·阿卜杜勒-贾巴尔（Karim Abdul Jabar），他成为了最伟大的篮球传奇之一，而我则成为了一名神经生物学家。           我决定留在纽约，就读于哥伦比亚学院，当我选择接受哥伦比亚学院慷慨提供的奖学金时，我父亲很失望。众所周知，布鲁克林移民中最聪明的孩子都去了城市学院。我在哥伦比亚学院的大一生活很放纵。歌剧、艺术、自由、抗议活动，这些都让我几乎没有时间学习。在第一学期，我遇到了一位来自田纳西州的学生凯文·布朗利（Kevin Brownlee），他至今仍是我的好友，现在是宾夕法尼亚大学中世纪法国文学教授。凯文敦促我把这种热情转移到学习上。艺术世界依然存在，但我在哥伦比亚大学的时间有限。再一次，一个崭新的世界在我眼前展开。在凯文的指导下，我成了一名专心致志、甚至有点痴迷于学习的学生。我的生活是在哥伦比亚图书馆的一间小房间里度过的，房间里摆满了济慈的诗集，我全身心地投入到学习中。六十年代，在诗人肯尼斯·科赫（Kenneth Koch）、评论家莱昂内尔·特里林（Lionel Trilling）、摩西·哈达斯（Moses Hadas）和雅克·巴尔赞（Jacques Barzun）等人的带领下，哥伦比亚大学的文学研究实在是非常优秀。              我对文学充满兴趣，然而，最终我选择了生物学领域的，很大程度上是一种机缘巧合。03意外地成为了一名医学生      为了支持自己在大学期间的生活，我在哥伦比亚大学医学教授伯纳德·温斯坦（Bernard Weinstein）的实验室找到了一份清洗玻璃器皿的工作。伯纳德正在研究遗传密码的普遍性。六十年代初，DNA结构刚被阐明，人们意识到DNA是所有信息的储存库，所有信息都从中流出。当时遗传密码刚刚被破译，中心法则也已完成。我对这种具有巨大解释力的新分子生物学感到着迷。但我并不是一个合格的玻璃器皿清洗工，因为我对实验的兴趣远大于对洗瓶子的兴趣。我被解雇了，但又被重新雇佣为研究助理，伯纳德花了无数个小时，耐心地教导我这个科学上很天真但兴趣浓厚的年轻学生。我在文学和科学之间犹豫不决。最终因为对分子生物学的巨大兴趣，我决定攻读遗传学研究生。           不幸的是，一场战争打乱了我的计划。为了确保不被征召入伍，我意外地成为了约翰·霍普金斯大学医学院的一名学生。我稀里糊涂地进入了医学院。我并不是一个出色的医学生，病人的痛苦让我备感煎熬，我渴望做实验的愿望也屡屡受挫。我在临床方面的笨拙立即被教师和院长们察觉。我几乎听不到心脏杂音，从未看过视网膜；我的眼镜掉进了病人的腹部切口，最后，我在缝合切口时，竟把一位外科医生的手指缝到了病人身上。正是在这段无能和不感兴趣的时期，我遇到了另一位非常亲密的朋友弗雷德里克·卡斯（Frederick Kass），他现在是哥伦比亚大学的精神病学教授。弗雷德是一位不同寻常的医学生，他来自德克萨斯州，在哈佛大学获得了艺术史学位，至今仍是我的知己。           那是一段艰难的时光，但我得到了霍华德·丁齐斯（Howard Dintzis）、维克多·麦库西克（Victor McCusick）和朱莉·克雷文斯（Julie Krevins）三位教授的悉心培养和保护。他们是约翰·霍普金斯大学的教授，不知为何能看到并尊重在我身上所存在的矛盾。如果没有他们，我无疑无法在那里待下去。但他们敦促院长们提出一个解决方案。我承诺永不从事活体病人的医疗实践后，被允许提前以医学博士（M.D.）的身份从医学院毕业。我回到哥伦比亚大学担任病理学实习医生，通过进行尸体解剖信守了这一承诺。在病理学部门工作一年后，病理学系主任唐·金（Don King）要求我永远不要从事尸体解剖工作。   04继续追求生物学梦      最终，我有了认真追求分子生物学的机会。我加入了哥伦比亚大学遗传学系索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）的实验室。索尔身材矮小、言辞犀利、机智风趣，他的舌头和他的思维一样敏锐。索尔是第一个在体外合成感染性RNA的人，这引发了一系列非常有趣且巧妙的实验，揭示了试管中分子层面的达尔文选择。索尔认识到了早期RNA世界在生命进化中的重要性，最近他把实验室的研究方向转向了RNA肿瘤病毒。我们之间立刻建立了深厚的友谊，索尔教会了我如何思考科学问题，如何识别重要问题，以及如何有效地解决它们。           尽管我对自己在分子生物学方面的能力越来越有信心，但在生物学的其他领域，尤其是生物物理学方面，我还是很稚嫩。重要的是，我在职业生涯早期就意识到，我对生物学的兴趣是多种多样的，我需要一个同样广泛的背景来拥抱生物学的不同领域。我离开那里，开始在国立卫生研究院（NIH）进行第二个博士后研究，与加里·费尔森菲尔德（Gary Felsenfeld）一起研究DNA和染色质结构。由于我进入医学院是为了逃避征兵，所以我有服兵役的义务，这一义务通过在NIH工作的几年得以履行，并被亲切地称为‘黄贝雷帽’。加里很棒，但NIH对我来说很陌生，它是一个有着固定工作日的政府保留地。作为一个夜猫子，我发现那里很奇怪，在某种程度上也很难适应，因为我中午到达时所有的停车位都被占满了，午夜离开时还积累了越来越多的停车罚单。在一次分子杂交反应中，我被两名联邦调查局特工（NIH是联邦保留地）逮捕，因为我收到了100张停车违规传票。              作为费尔森菲尔德实验室的研究员，我研究染色质如何调节基因表达，并与同事建立了深厚的友谊，这些友谊一直持续到现在。在冷泉港的海滩上，我和汤姆·马尼阿蒂斯（Tom Maniatis）和哈罗德·温特劳布（Harold Weintraub）坐在一起，谈论染色体复制和基因表达，几个小时之内我们就建立了深厚的友谊，对彼此以及彼此的思想产生了尊重，这种友谊已经持续了三十年。不幸的是，哈罗德十年前死于脑瘤，但他的热情、他的创造力依然长存。05重新回到哥伦比亚大学   1974年，索尔·斯皮格尔曼（Sol Spiegelman）邀请我回到哥伦比亚大学，担任癌症研究所的助理教授。我非常激动，能够在他的隔壁拥有一间实验室和办公室。那些年，索尔有很多访客，每当他在会议上感到无聊时，他就会找个借口离开，然后躲进我的办公室，我们一起讨论科学，直到他的访客最后放弃离开。我正在研究染色质中基因的结构，并幸运地参与了由重组DNA技术引发的革命。我和汤姆·马尼阿蒂斯（Tom Maniatis）一起度过了很多时光，他是重组DNA技术领域的先驱之一。由于马萨诸塞州剑桥市禁止进行重组DNA实验，汤姆离开了哈佛大学，前往加州理工学院。我们学会了如何剪切和粘贴DNA，分离基因，并分析它们的结构细节。然而，我们意识到，要理解基因控制和基因功能，就需要进行功能测定。           1974年，在我建立自己的实验室后不久，迈克尔·维格勒（Michael Wigler）成为我的第一名研究生，他和哥伦比亚大学的教授索尔·西尔弗斯坦（Sol Silverstein）一起，开发出了新颖的程序，使哺乳动物细胞能够通过DNA介导进行转化。迈克尔在职业生涯的早期阶段，就展现出了卓越的概念和技术能力。几年后，他设计出了一套程序，几乎可以将任何基因导入任何培养细胞。他开发出的系统不仅可用于分离基因，还可用于详细分析基因的工作原理。现在我们有了便捷的测定方法，可以研究调控基因表达和基因功能的序列。              迈克尔后来前往冷泉港实验室，并与麻省理工学院的鲍勃·温伯格（Bob Weinberg）同时发现了突变型ras基因，这是导致许多癌细胞恶性转化的基因。我的实验室研究的方向多种多样，首先是确定负责控制特定基因表达的调控序列。同时，一位名叫丹·利特曼（Dan Littman）的研究员加入了实验室，他现在是纽约大学的教授，对表征T细胞主要类别的两种分子感兴趣。丹和一名学生保罗·马登（Paul Maddon）成功利用基因转移技术分离出了这两种分子。科学研究中常常如此，意外的发现让人们对这些分子的兴趣大增：我们证明，其中一种受体CD4是HIV的高亲和力受体，允许HIV附着并感染免疫细胞。           重组DNA技术的早期研究是令人兴奋的，因为它引发了生物学思维和技术的革命。它为研究基本问题提供了新的工具，并催生了一个崭新且有价值的行业——生物技术。我们这些在初期就参与其中的人，或许有些傲慢、好斗和自豪，并被许多人指责为“扮演上帝”。作为证据，有媒体指出，‘我给我的第一个孩子取名为亚当（Adam）’。              重组DNA技术引发了来自四面八方大量的热情和敌意。人们认为，对生命进行摆弄会威胁到生命的存在，这种呼声成为了对现代生物学的主要指控之一。这些实验引发了无休止的争论，因为将一个生物体的基因取出并引入另一个生物体的染色体中的想法本身就很令人不安。重组DNA技术的实施与神秘和超自然联系在一起，这激起了引发强烈焦虑的神话。人们担心，重组DNA技术将使生物学家能够改变个体物种以及物种的进化。这场争议强调了这样一个事实：科学进步确实可能带来危害，也可能带来益处。就重组DNA技术而言，正如弗朗索瓦·雅各布（François Jacob）所说，‘人们预测了灾难的发生，但实际上什么都没有发生。’           事实上，重组DNA技术只带来了好事。从实践层面来看，构建能够复制真核基因的细菌的能力使得能够生产越来越多具有重要临床意义的蛋白质。从概念层面来看，基因克隆使我们能够详细观察单个基因的分子结构，通过对这些基因的精确分析，我们得出了基因的信息潜力以及它如何决定生物体的特性。           就个人而言，生物技术这一新兴学科的兴起让我接触到了学术界之外的世界。这次重要的探索使我意识到，聪明才智并不局限于大学。我遇到了弗雷德·阿德勒（Fred Adler）和乔·帕加诺（Joe Pagano）这两位充满活力的技术发展领导者，并一直与他们保持密切联系。尽管我们的经历截然不同，但我们之间的关系依然亲密，他们过着与大学教授截然不同的生活，这非常吸引我。           1982年，我开始思考新的分子生物学和重组DNA技术对神经科学问题可能产生的影响。分子生物学的发明是为了解决遗传学在分子层面的基本问题。随着对大脑神秘性的消解，我们认识到思维来源于大脑，而大脑细胞通常使用与细菌或肝细胞相同的组织和功能原则，或许现在分子生物学和遗传学可以与神经科学相结合，以探讨基因与行为、认知、记忆、情感和感知之间微妙的关系。这种思考源于一次教师会议，埃里克·坎德尔（Eric Kandel）和我在会上谈论科学，以打发行政工作的无聊时光。埃里克对他的最新数据感到兴奋，这些数据揭示了海洋蜗牛（Aplysia）的简单记忆形式与特定突触水平上的细胞记忆之间的相关性。分子生物学家之前在基因表达的自我维持控制中也遇到过细胞记忆。这使我们意识到，现在是时候开始将分子生物学的技术应用于大脑功能的研究了，我将试图让埃里克成为我的老师。           我实验室里一位勇敢的新博士后研究员理查德·舍勒（Richard Scheller），现在是基因泰克公司的研究主管，他对于在我们这个完全没有神经科学专业知识的实验室里开展分子神经生物学的初步研究充满了热情。我和理查德以及埃里克一起，着手去分离那些负责产生先天行为刻板模式的基因。所有生物体都表现出先天行为，这些行为由进化塑造，并通过遗传被后代继承，基本不受经验或学习的影响。我们合理地假设，这种先天行为是由基因决定的，而这些基因可能可以通过分子克隆来获得。那是一段令人兴奋又有趣的时光，因为我对动作电位一无所知，而埃里克对中心法则也感到不适。理查德利用重组DNA技术，发现了一组基因，它们编码一组相关的神经肽，这些神经肽的协调释放可能控制着与产卵相关的固定行为模式。单个基因，即ELH基因，编码一种多蛋白，这种多蛋白被切割成小的具有生物活性的肽，因此，行为阵列的各个组成部分可能由单个基因编码的肽介导。              观察事件的发展，探索分子生物学与神经科学的交叉点，这给我带来极大的乐趣。更重要的是，这次合作奠定了我与埃里克·坎德尔（Eric Kandel）之间深厚友谊的基础，他思维敏锐，笑声独特，精力充沛。1986年，汤姆·杰塞尔（Tom Jessell）的到来让我的神经科学研究之路变得更加丰富多彩。汤姆加入哥伦比亚大学教师队伍，并在我的实验室隔壁设立了自己的实验室。不出所料，实验室尚未准备就绪前，我有幸在自己的实验室中接待了汤姆，这为我们之间建立了长久的科研和个人关系打下了坚实的基础。汤姆是一位英国科学家，他低调内敛，机智风趣，思维敏锐。他与我的实验室同仁、如今在加州大学旧金山分校任职的戴维·朱利叶斯（David Julius）携手合作，共同设计了一种巧妙的测定法，用于分离编码神经递质受体的基因。这些实验可能是汤姆亲手完成的最后一批实验，它们成功分离出了编码七次跨膜域血清素受体5HT1C的基因，并更普遍地提供了一种表达系统，能够在不了解蛋白质序列性质的情况下，鉴定出编码受体的功能基因。埃里克在我楼上，汤姆在我隔壁，我从未离开过神经科学的领域。我身处其中，乐在其中，不愿逃离。我开始觉得，神经科学确实是分子生物学家从事的恰当职业。借用同为纽约人的伍迪·艾伦（Woody Allen）的话来说：“大脑是我第二喜欢的器官。”06圆梦诺奖20世纪80年代末，我开始着迷于感知问题：大脑如何呈现外部世界。动物行为观察给我留下了深刻印象，即生物体在其环境中感知到的只是周围事物的一部分，且这一部分在不同生物体之间可以有所不同。因此，大脑的功能并不是记录世界的精确图像，而是创建自己的选择性图像。如果基因确实是决定我们从外部世界感知到什么的决定者，那么对这些基因功能的理解就可以提供大脑如何呈现外部世界的见解。我和实验室里一位富有创造力的同事琳达·巴克（Linda Buck）开始考虑化学感官世界在大脑中是如何呈现的。嗅觉问题对于分子生物学家来说是一个完美的智力目标。我们如何识别大量不同的气味分子，这提出了一个令人着迷的问题。我们假设解决这个问题将涉及一个庞大的基因家族，而琳达设计了一种创造性的方法，确定了编码识别环境中大量气味受体的基因。一天深夜，琳达带着实验数据来找我，兴奋不已，而我却一反常态地沉默了。大鼠基因组中有1000个嗅觉受体基因，这是染色体中最大的基因家族，这为气味识别的多样性问题提供了解决方案。              更重要的是，这1万个基因的识别和表达揭示出嗅觉的早期且出乎意料的逻辑。实际上，随后利用这些基因来操纵小鼠基因组，使我们得以一窥嗅觉世界在大脑中是如何呈现的，以及基因如何塑造我们对感官环境的感知。从那个深夜的时刻到现在，能目睹这个故事逐渐展开，真是一件令人愉快的事情。           正是这项工作，让琳达·巴克（Linda Buck）和我得以共享获得诺贝尔生理或医学奖的崇高荣誉。               但除此之外，还有更深层、更人性的喜悦，那就是我的两个儿子亚当（Adam）和乔纳森（Jonathan），我的妹妹琳达，以及一群非常亲密的朋友，还有收获了一份新的爱情。见证并参与孩子们的成长，不仅令人感动，而且令人反省，也让我对科学领域中的紧张生活有了更深刻的认识。这种在工作上近乎痴迷的专注，常常让我忽略了作为父亲的责任，这让我感到遗憾。但我的儿子们已经从疯狂的青春期成长为非常有人情味的大学生，他们极不可能从事科学事业。我的妹妹仍然是我们这个日渐缩小的家庭中亲密而忠诚的一员。一位新的爱人，科里·巴尔格曼（Cori Bargmann），一位现在在洛克菲勒大学任职的行为遗传学家，走进了我的世界。她对科学的热情之下，隐藏着对书籍、音乐和艺术的知识与激情。我从她身上学到了很多，但最重要的是，科里教会了我如何将智力上的专注与人性与温暖相结合。           最终，诺贝尔奖颁给了我，这不仅是对我个人的认可，更是对我所从事的科研工作的肯定。这份科研工作源于众多杰出学生的不懈努力，也得益于同事们的帮助。我为实验室里取得的科研成果感到自豪，同时也为那些曾与我并肩作战、如今独立为生物学研究贡献力量的科学家们感到骄傲。因此，我深感自己只能以信托的方式接受诺贝尔奖，作为我实验室和哥伦比亚大学科学文化的一名代表。           原文链接           https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2004/axel/biographical/图片来源：123RFGCG“燃脂”独特机制直击肥胖核心：脂肪过剩2025-06-15又来了！FDA局长宣布新一轮机构整合计划。还会再裁员吗？2025-06-14BioNTech被告？没事！把原告买下来！2025-06-13版权声明/免责声明本文为授权转载文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击这里，查看更多精彩！

Breakthrough Approach to Addiction : NYC Psychiatrist Calls for New Treatment Paradigm Targeting Brain Circuitry Disrupted by Substance Use Disorders Neuroscience—Based Medications offer hope in Addiction Crisis” — Eileen DiFrancesco MD NEW YORK, NY, UNITED STATES, June 8, 2025 / EINPresswire.com / -- Breakthrough Approach to Addiction Treatment Targets Underlying Neural Circuitry Disrupted by Substance Use Disorders Dr. Eileen DiFrancesco , a board certified psychiatrist and expert in psychopharmacology is calling for a paradigm shift and how addiction is treated in the United States. Drawing on over two decades of clinical experience and emerging neuroscientific evidence, Dr. DiFrancesco advocates for the immediate integration of new medications that act on the brain core regulatory systems – specifically those impaired in addiction. These are not traditional addiction, medication, says Dr. DiFrancesco they are part of the new generation of treatments designed to restore function to brain regions disrupted by chronic substance use – including those responsible for impulse control, motivation, and decision-making. Her call comes at a critical moment. According to the most recent national survey, over 48 million Americans suffered from a substance used disorder in the past year. Alcohol alone is linked to an estimate estimated 178,000 deaths annually in the U.S., Representing more than 4 million years of potential life lost Brain Imaging studies by leading scientists have consistently shown that individuals with addiction exhibit profound changes in the prefrontal cortex and related neural circuits that regulate reward, impulse control, and emotional processing. Dr. DiFrancesco argues that the most promising treatments are those that directly target these biological deficits – not just the symptoms of addiction We’ve reached a tipping point where we can no longer afford to separate addiction from the brain science that explains it, she states this is not about willpower or moral failure. It’s about using medications that help normalize the very brain systems that have been hijacked. Dr. DiFrancesco‘s public appeal follows the release of her educational video, where she explained how modern neuroscience is reshaping our understanding of addiction – and how under utilize treatments may offer new hope to patients and families alike. About Dr. Eileen DiFrancesco Dr. DiFrancesco is a board certified psychiatrist with over 25 years of experience practicing in New York City. She is a recognized leader in psychiatry and psychopharmacology. Before entering private practice, she held triple title at New York Hospital, Cornell and Rockefeller university in the laboratory for biology of addictive diseases. She studied early onset schizophrenia using pet scans, positive emission tomography with Richard M. Pico at Mount Sinai. In addition She spent from almost a decade working with E. Roy. John, who developed quantitative electroencephalography, QEEG also known as brain mapping. Media Contact: XSRXDOCTOR 18 EAST 63RD STREET NEW YORK, NY 10065 PHONE; (917) 699-7845 Email: help@xsrxdoctor.com Eileen DiFrancesco M.D. Xsrxdoctor +1 917-699-7845 email us here Breakthrough treatment for addiction Legal Disclaimer: EIN Presswire provides this news content "as is" without warranty of any kind. We do not accept any responsibility or liability for the accuracy, content, images, videos, licenses, completeness, legality, or reliability of the information contained in this article. If you have any complaints or copyright issues related to this article, kindly contact the author above.

导读围绕RNA的研究经历了漫长的岁月，得益于多位科学家的终身努力，最终让其华丽蜕变。          拉斯克奖几乎见证了RNA的整个蜕变历程。2024年，诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家 Victor Ambros 和 Gary Ruvkun，以表彰他们在发现微小 RNA（microRNA）及其在基因调控中的作用方面做出的贡献。本文来自拉斯克奖委员会，回顾RNA研究整个历程。                 2000年11月的一天，发育生物学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）坐在达特茅斯医学院（Dartmouth Medical School）的办公室里，翻阅着最新一期的《Nature》杂志。当他翻到其中一页时，意外地看到了来自麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的分子生物学家加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）的一篇论文，鲁夫昆是他的一位朋友兼偶尔的合作者。           这篇论文的发现让安布罗斯大为震惊。在七年前，他和鲁夫昆曾描述了一种名为microRNA的小RNA分子如何控制线虫的蜕皮。安布罗斯和他的团队曾在其他物种中寻找这种microRNA的变体，但一无所获。“我当时基本上已经搁置这个念头了，”如今在麻省大学医学院的安布罗斯说道。           然而，鲁夫昆和他的同事们却发现了第二种microRNA，并在动物进化树的各个物种中都检测到了它的存在，这些物种包括昆虫、海胆、青蛙和人类等。鲁夫昆的结果让安布罗斯相当震惊，以至于安布罗斯表示，“我不得不腾出10分钟时间凝视窗外，重新整理我对宇宙的看法”。              安布罗斯并不是唯一一个被RNA的发现所震惊的人。RNA曾经被认为在蛋白质合成中只扮演有限的角色，但现在证明，它比科学家们想象的更加多样、强大和有能力。“RNA是生命的中心分子，”新南威尔士大学的RNA生物学家约翰·马特克（John Mattick）说道，“人类基因组中的大多数基因都指定了调控RNA。”           2008年拉斯克奖获得者从左至右:维克多·安布罗斯、加里·鲁夫昆和大卫·鲍尔科姆           拉斯克奖得主引领了RNA领域的知识革命。安布罗斯和鲁夫昆与剑桥大学的植物科学家大卫·鲍尔科姆（David Baulcombe）共同分享了2008年的拉斯克基础医学研究奖，以表彰他们发现了有助于管理基因表达和对抗病原体的微型RNA。2024年，鲁夫昆和安布罗斯还获得了诺贝尔生理学或医学奖。           其他拉斯克奖得主发现RNA可以催化化学反应，并揭示了某些RNA会经历一个意外的编辑过程，这可能推动了真核生物（如人类、植物、酵母和果蝇等细胞具有细胞核的生物）的进化。拉斯克奖得主的研究成果还催生了对抗疾病的方法。其中两位获奖者的工作加速了新冠肺炎疫苗的研发，挽救了数百万人的生命。   01准时送达的科学发现    直到20世纪20年代，科学家们才意识到RNA和DNA是两种截然不同的分子。到了20世纪50年代，研究人员发现某些小型RNA（现在被称为转运RNA，即tRNA）能够协助细胞构建蛋白质。顾名思义，tRNA专长于转运，负责将氨基酸运送到蛋白质合成的场所。每种tRNA都携带一种特定的氨基酸。然而，在1958年，这些分子的结构仍然是未知的。康奈尔大学的罗伯特·霍利（Robert Holley）于1965年荣获阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖，他决心填补这一空白。           罗伯特·霍利在二战期间为美国研发办公室工作，是康奈尔大学第一个合成青霉素团队的一员。他因确定氨基酸转移RNA的化学结构而获得了拉斯克奖。              霍利想要弄清楚携带氨基酸丙氨酸的tRNA的结构。首先，他必须获得足够多的这种分子来进行研究。从140公斤的酵母开始，霍利和他的团队成功分离出了1克丙氨酸tRNA。尽管这个数量微不足道，但对于他们的实验来说已经足够了。           RNA分子通常由四种成分组成的字符串构成：腺苷、鸟苷、胞苷和尿苷。霍利和他的同事们通过使用酶来切割tRNA分子，确定片段的序列，然后寻找片段之间的重叠部分，从而破解了这些构成单元的顺序。1965年，他和他的团队首次揭示了tRNA的完整序列。有了这些信息，研究人员就能够推断出tRNA的结构，并开始研究其他问题，比如这种分子在蛋白质合成过程中如何与其他RNA相互作用。因为这项工作，霍利还获得了1968年的诺贝尔生理学或医学奖。02历经探索的过程虽然细胞在细胞核中制造RNA，但这些分子在细胞质中发挥着重要作用。洛克菲勒大学的詹姆斯·达奈尔（James Darnell）因部分确定了RNA分子在这两个位置之间所发生的变化而荣获2002年拉斯克医学科学特殊成就奖。20世纪60年代初，达奈尔开始追踪新合成的RNA，并注意到细胞核中存在着一些巨大的RNA分子。达奈尔和他的同事们后来确定，这些RNA成为了核糖体（细胞制造蛋白质的细胞器）的组成部分。细胞在将核糖体RNA的前体派往细胞质之前，会对其进行修剪。                          1989年，詹姆斯·达奈尔在洛克菲勒大学的实验室           达奈尔和克劳斯·谢雷尔（Klaus Scherrer）在细胞核中发现了另一种庞大的RNA分子，他们怀疑这是信使RNA（mRNA）的前身，即包含制造蛋白质指令的RNA种类。达奈尔、谢雷尔和其他研究人员通过确定这种超大型RNA会连接上一个长长的腺嘌呤分子尾巴，为这一假设增添了可信度。mRNA也拥有这种类型的尾巴。然而，研究人员并不清楚mRNA前体分子（或称为pre-mRNA）在前往细胞质的过程中是如何变小的。03基因的中断与奥秘        麻省理工学院的菲利普·夏普（Phillip Sharp）解决了这一难题，他的发现被马特克（Mattick）誉为分子生物学领域最大的惊喜。夏普发现，当细胞准备前体信使RNA（pre-mRNA）用于蛋白质合成时，会从这些分子中移除被称为内含子（intron）的序列。内含子就像电影中的删减片段，并不编码蛋白质的部分。              菲利普·夏普解释了RNA拼接的概念，用绳子颜色代表内含子和外显子。           与此同时，由冷泉港实验室的分子生物学家理查德·罗伯茨（Richard Roberts）领导的另一支团队也得出了相同的结论。夏普因发现这一被称为剪接的编辑过程而获得1988年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖。1993年，他与罗伯茨共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。           信使RNA（mRNA）分子是基因DNA的工作副本。核糖体读取mRNA并构建其指定的氨基酸链。1977年，研究人员主要基于细菌的研究，认为基因的核苷酸序列与其蛋白质的氨基酸序列相对应。就科学家们所知，基因中没有多余的序列。           然而，当夏普和同事用其DNA基因组能滑入细胞核的病毒感染哺乳动物细胞时，他们发现了不同的情况。一旦发生这种情况，细胞就会开始合成病毒mRNA。夏普的团队将病毒mRNA的片段与病毒DNA的相应部分混合在一起。由于DNA和RNA分子是互补的，这些片段本应无缝地粘合在一起。然而，DNA的部分片段却凸了出来，形成了环状结构，这表明病毒基因组中的某些序列在mRNA中缺失了。夏普和他的同事提出，这些片段在mRNA形成过程中被细胞编辑掉了。              马特克说：“任何神志正常的人都不会想到基因会被分割成片段。”但进一步的研究迅速证实，内含子遍布真核生物的基因中。细胞在从前体mRNA中剪除内含子后，将剩余的序列缝合在一起，产生mRNA。这一过程之所以可能具有优势，是因为它赋予了细胞灵活性。生物体可以通过在不同位置剪接mRNA来创建各种蛋白质。反过来，这种多功能性可能帮助真核生物进化出多种多样的形态，索尔克生物研究所的生物化学家杰拉尔德·乔伊斯（Gerald Joyce）说：“剪接是真核生物的‘复杂化器’。”04理解snRNPs的奥秘     RNA经历剪接过程，同时也协助这一过程。耶鲁大学的分子生物学家琼·斯泰茨（Joan Steitz）因揭示某些RNA在剪接过程中的作用而荣获2018年拉斯克-科什兰医学科学特殊成就奖。           琼·斯泰茨在1982年冷泉港DNA定量生物结构研讨会上发表了演讲               斯泰茨在20世纪60年代末进行了一项研究，展示了核糖体如何识别mRNA，从而在RNA研究领域崭露头角。核糖体从mRNA的特定位点开始读取，但细胞器如何确定附着位置一直不清楚。斯泰茨通过一项巧妙的实验，在mRNA中识别出了一个吸引细胞器的“从这里开始”序列。           到了20世纪70年代末，她已将注意力转向剪接，而剪接的机制当时仍不清楚。斯泰茨和她的团队想确定细胞核中的颗粒——小核核糖核蛋白（snRNPs）是否参与剪接。但snRNPs含有RNA和蛋白质，很难分离，直到研究人员发现狼疮患者的抗体可以附着在这些颗粒上。捕获snRNPs后，研究人员可以探究这些颗粒的功能。斯泰茨和她的同事证明，snRNPs在剪接过程中发挥着关键作用。例如，1983年，她的团队发现一种snRNP能够识别前体mRNA上的剪接位点。研究人员现在知道，snRNPs汇聚在一起，形成一个更大的剪接结构——剪接体，其中包含五种小分子RNA和约100种蛋白质。05生命在DNA之前？剪接、蛋白质编码以及氨基酸转运，仅仅是RNA众多才能中的三项。一项看似出错的实验，却意外揭示了这种分子的超强能力。20世纪80年代初，科罗拉多大学的托马斯·切赫和耶鲁大学的西德尼·奥尔特曼发现，某些RNA分子能像酶一样催化化学反应。研究人员曾认为，只有蛋白质才具备这种功能。因此，切赫凭借这一发现荣获1988年阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖，并与奥尔特曼共同分享了1989年诺贝尔化学奖。               2007年在冷泉港召开的mRNA剪接会议:从左到右:里奇·罗伯茨、迈克尔·罗斯巴什、米拉·波洛克、托马斯·切赫、布鲁斯·斯蒂尔曼、琼·斯泰茨、菲利普·夏普和沃尔特·吉尔伯特           切赫及其同事正在研究细胞如何合成核糖体RNA。他们注意到RNA中含有一个内含子，于是决定分离出负责切割内含子的酶。切赫的实验室技术员亚瑟·扎格将一些试管中加入核糖体RNA和细胞核内容物（研究人员认为其中含有剪接酶）。扎格还设置了缺乏核物质的对照试管。分析结果显示，实验管和对照管中的内含子均被剪接掉了。“嗯，阿瑟，这个结果很鼓舞人心，但你制备对照样本时肯定犯了个小错误。”切赫对技术员说道。但当扎格重复实验时，结果依然相同。           通过一系列马特克所称的“极为细致的实验”，切赫及其团队证实RNA分子可以充当催化剂。更令人惊讶的是，RNA还能对自身起作用。当时，研究人员仍认为RNA的作用仅限于蛋白质合成，但切赫的发现表明，“RNA并非被动的信息载体，它还能有所作为。”乔伊斯说道。自此以后，科学家们发现了其他RNA催化剂，如核糖体和剪接体中的RNA。              这些结果还进一步支持了关于生命起源的假说。解释DNA和蛋白质如何其中之一在没有对方的情况下产生，一直是困扰研究人员的一大难题，他们试图弄清生命是如何起源的。20世纪60年代末，研究人员推测RNA是第一种酶，但他们没有直接证据支持这一假说。切赫通过证实RNA分子能催化反应，支持了这一观点。科学家们推测，存在一个RNA世界，其中RNA承担了DNA和蛋白质的任务，之后才演变为我们今天所知的基于DNA的生命。这一假说仍然是解释生命起源的主流理论。06小RNA，大影响   切赫的工作扩展了科学家们对RNA功能的认知。鲁夫昆、安布罗斯和鲍尔科姆的研究揭示了这种分子在控制基因表达和抵御病原体方面更多令人意想不到的功能。           鲁夫昆和安布罗斯于20世纪80年代初作为同一麻省理工学院实验室的博士后研究员相识。鲁夫昆说：“他既聪明又友善，这是合作的好组合。”两人想研究基因如何塑造秀丽隐杆线虫的发育，并重点关注了两个基因，这两个基因发生突变后会导致异常。一个基因（lin-4）发生特定突变的蠕虫会长到成虫大小，但某些器官不会形成。相比之下，另一个基因（lin-14）发生特定突变的蠕虫会早熟但体型矮小。两人合作发现，lin-4会阻断lin-14，但他们不知道其中的机制。               2006年调控RNA研讨会，从左至右:理查德·乔根森、大卫·鲍尔科姆、玛丽亚·蒂默曼斯和罗恩·普拉斯特            当这两位科学家离开麻省理工学院，到不同机构担任教职时，他们分工合作。鲁夫昆负责lin-14，安布罗斯负责lin-4。在接下来的几年里，鲁夫昆及其团队确定了lin-14的序列，并发现它作为主基因控制着线虫发育过程中关键变化的时间。随后轮到安布罗斯让鲁夫昆大吃一惊。两位科学家原本都以为lin-4会编码一种蛋白质。但安布罗斯的实验室发现，该基因编码的实际上是一种仅由22个核苷酸组成的精致RNA。鲁夫昆说，这一发现彻底改变了局面。           1992年，两人交换了lin-4和lin-14的序列，并在鲁夫昆所说的“传奇通话”中分享了他们的结论。他们意识到，lin-4的序列部分匹配lin-14中某个区域的序列。他们的实验表明，lin-4 RNA通过靶向lin-14 mRNA中的该区域，从而抑制lin-14蛋白质的产生。“机制显而易见，而且一下子就想通了。”安布罗斯说道。lin-4是首个被发现的microRNA。           尽管其他研究人员大多对此不以为意，认为lin-4不过是线虫的一种怪癖。但在2000年，鲁夫金（Ruvkun）及其同事发现了第二种微小RNA（microRNA），并表明它广泛存在于动物体内，指向了他所描述的那个未曾预料到的微小RNA世界。其他研究也开始揭示出大量的此类分子。“那时人们才意识到，他们最喜爱的基因可能受到微小RNA的调控，”麻省理工学院的分子生物学家大卫·巴特尔（David Bartel）说，他并未参与鲁夫金或安布罗斯（Ambros）的工作。自那以后，研究人员已经确定了数千种微小RNA，其中人体内有500多种。微小RNA几乎在所有生物的多种遗传途径中抑制基因表达。证据表明，微小RNA调控着大多数人类基因的信使RNA（mRNA）。这些分子不仅对指导发育至关重要，而且对控制成年细胞的功能也至关重要，并且研究已将它们与包括癌症在内的多种疾病联系起来。              鲍尔科姆（Baulcombe）发现了一个同样涉及小RNA的平行系统。他的实验室基本上是在为植物接种病毒病疫苗。研究人员将病毒DNA插入植物细胞，刺激它们产生病毒mRNA，从而引发保护性反应。“我一直在寻找那些不合逻辑的东西，”鲍尔科姆说，他关注到了实验中的一个不一致结果。抗性最强的植物携带的病毒mRNA非常少，而脆弱的植物则含有大量这种分子。抗性植物似乎降低了mRNA的产生。           鲍尔科姆想知道是否是一种小RNA分子在沉默病毒mRNA。他和同事们开始寻找这种分子。他们向番茄植物注射病毒DNA片段，然后使用一种称为凝胶电泳的技术将植物组织样本中的RNA分子分离出来。但直到20世纪90年代末的一天，鲍尔科姆的博士后学生安德鲁·汉普顿（Andrew Hamilton）决定提前下班去踢足球时，这种假想的小RNA才难以捉摸。当汉普顿缩短了凝胶电泳过程时，研究人员看到了第一个仅有25个核苷酸的RNA证据。科学家们发现了小干扰RNA（small interfering RNAs，简称siRNAs）。           siRNA在结构上与microRNA不同，功能也略有不同。但它们都非常微小，并通过靶向mRNA来调控基因。鲍尔科姆说，小RNA的首要功能可能是防御。对于这一功能，“RNA沉默绝对出色”，因为它是“针对病毒基因组”的，并保护宿主基因组。他说，生物体后来可能将小RNA用于基因调控。              研究人员没想到小RNA会如此强大，巴特尔说，鲍尔科姆、鲁夫金和安布罗斯能够揭示这种分子的功能的一个原因是，他们对研究结果持开放态度。“这对他们继续研究这项工作至关重要，即使他们的观察结果难以解释。”07RNA的强心剂研究人员开发针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗的速度，是人们对RNA理解提高的一个有力证明。宾夕法尼亚大学的免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）和当时生物科技公司BioNTech的生物化学家卡塔琳·卡里科（Katalin Karikó）因加速这一过程的发现，共同获得了2021年拉斯克-德贝基临床医学研究奖和2023年诺贝尔生理学或医学奖。匹兹堡大学的分子病毒学家保罗·杜普雷克斯（Paul Duprex）说，这对搭档“拼凑出了”在创纪录的时间内制造疫苗的方法，而他并未参与魏斯曼和卡里科的工作。           德鲁·魏斯曼和卡塔琳·卡里科               杜普雷克斯说，几十年来，疫苗开发一直遵循着几乎相同的路径。研究人员分离出导致疾病的病原体，然后通过将其在非人类细胞中培养多代或用化学物质处理来使其减弱。例如，乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）因生产出第一种脊髓灰质炎疫苗而获得1956年阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖，他使用甲醛使脊髓灰质炎病毒失活，同时又不损害其激发免疫系统的能力。一旦病原体被驯服，就可以开始接种疫苗。尽管研究人员对疫苗开发过程做了一些改进，但进展仍然缓慢，需要数年甚至数十年时间。           30多年前，研究人员提出了一种不同的策略，即注射一种编码病毒蛋白的mRNA分子。然后，细胞会产生病毒蛋白，刺激免疫系统产生针对病毒的防御。由于研究人员无需培养病原体，该过程可能会更快。他们可以利用病毒的基因组序列快速制造出所需的mRNA。           但出于多种原因，mRNA疫苗可能无效。RNA在体内迅速分解，因此注射的mRNA可能无法到达靶细胞。此外，陌生的RNA可能发出病毒感染的信号，而mRNA疫苗可能引发危险的炎症。           卡里科和魏斯曼自20世纪90年代末开始合作，克服了mRNA疫苗接种的多个障碍。为了防止疫苗引发炎症，两人从tRNA中获得了启发，tRNA会用一种相关分子——假尿苷（pseudouridine）替换掉一些尿苷分子。这两种分子的差异非常小——“几乎可以忽略不计”，杜普雷克斯说。但它使假尿苷对人体的免疫系统刺激性更小。2005年，魏斯曼和卡里科报告说，将一些尿苷分子替换为假尿苷可以使mRNA逃避免疫细胞的识别。魏斯曼的实验室还在2015年表明，被称为脂质纳米颗粒的微小分子容器是mRNA分子的优秀载体。当研究人员将含有mRNA的纳米颗粒注射到小鼠体内时，啮齿动物的细胞摄取了mRNA并开始制造它们编码的蛋白质。               到2019年底SARS-CoV-2开始传播时，几种针对流感等疾病的基于mRNA的疫苗已经进入临床试验阶段。因此，制药公司可以迅速转向研发针对这种新病毒的疫苗。2024年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了第一种针对非COVID-19疾病的mRNA疫苗。该疫苗针对的是呼吸道合胞病毒感染。研究人员正在研究mRNA疫苗是否能对抗其他病原体，包括HIV、寨卡病毒和诺如病毒，以及癌症等疾病。           拉斯克奖获得者对RNA的研究发现有助于重塑这种分子的形象。部分得益于他们的工作，RNA已成为研究生命起源、基因组组织、多细胞生物发育控制以及大脑功能等课题的中心。该分子也是研究和开发预防和治疗疾病方法的研究重点。曾经被视为DNA的“跑腿小弟”，RNA如今确实已跻身世界前列。原文链接：https://laskerfoundation.org/rnas-extreme-makeover/  识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。