Thalidomide

胶质母细胞瘤（GBM）具有高度侵袭性，会从中心肿块迅速扩散，很难完全根除，是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。 据INC（ 国际神经外科医生集团）10年生存期胶质母细胞瘤患者的系统回顾研究，胶质母细胞瘤10年长期存活者的比例确定为0.76％，GBM复发率较高（在75-90％的患者中）在距原始病变边界2到3 cm之内，并且在治疗后5％的病例中发现多发性病变。 在Codon Publications2017年出版的一篇文章《Epidemiology and Outcome of Glioblastoma》中提到¹，在过去的三十年中，GBM 患者的生存率在人口统计数据中没有显着改善。为此，必须找到一种可靠的药物来提高GBM患者的存活概率。 在GBM的研究中，一些特定的分子和信号通路因其在肿瘤发展中的作用而成为研究的焦点。一项研究数据表明²在18例GBM 肿瘤中，CDK4和CDK6 的表达相对于匹配的正常脑组织升高（44%），证明了CDK4和CDK6在星形胶质细胞瘤发生中的功能重要性，尤其是在肿瘤进展的后期。 在这种市场需求和行业机遇下，美国生物制药公司BioTheryX利用其PRODEGY平台研发出BTX-9341。BTX-9341是一种细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）和细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）的研究性口服和双功能降解剂，在CDK4/6抑制剂初始和耐药临床前模型中均显示出显着的抗肿瘤活性。 BioTheryX成立于2007年，至今共筹集1.3亿美元融资。2020年获得MSD Partners领投的3500万美元D轮融资，紧接着在2021年获得由Farallon Capital Management领投的9200万美元E轮融资。 BioTheryX 融资历程 动脉网制图 01 攻克“不可成药”，实现3种分子降解方法 许多人类疾病是由异常蛋白质表达驱动的，但约85%的蛋白质被认为是“不可成药”的。基于蛋白酶体开发出的靶向蛋白质降解（TPD）技术，可通过重新利用内源性蛋白质处理系统来去除致病蛋白质，从而为那些难以攻克的疾病提供治疗的可能。 BioTheryX是一家处于临床阶段的生物制药公司，致力于通过蛋白质调节（包括TPD以及多激酶抑制）来恢复蛋白质稳态，以开发可延长并改善危及生命的疾病患者的生活质量的治疗方法。 BioTheryX的创始和科学团队的成员之前开发了IMiDs（免疫调节药物），这是美国FDA于1998年批准的第一个Cereblon（CRBN)调节剂，Cereblon是参与蛋白降解最广泛验证的E3连接酶。 自2001年Crews等首次提出PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras,蛋白降解靶向联合体）的概念以来，该技术不断发展与完善，越来越多的科研人员致力于通过PROTAC靶向降解目标蛋白³。 PROTAC是一种创新的靶向蛋白降解策略，通过小分子嵌合体同时招募目标蛋白（POI）和E3泛素连接酶，诱导目标蛋白的泛素化进而被蛋白酶体降解。其核心机制是利用细胞内的泛素-蛋白酶体系统（UPS）来诱导目标蛋白的降解。这个系统通过一系列的生化反应，将特定的蛋白质标记为“待降解”，然后将其分解成小肽和氨基酸，以便回收利用。 E3连接酶是泛素化过程中的最后一个酶，它直接将泛素分子转移到目标蛋白质上，从而标记这些蛋白质被降解。Cereblon就是这样一种E3连接酶，它参与了某些蛋白质的泛素化和随后的降解过程。 值得一提的是，Cereblon作为E3连接酶在PROTAC技术中被成功用于靶向多种蛋白质，适应症范围广，涵盖从癌症和免疫疾病，到神经退行性疾病相关蛋白（Tau），甚至到丙型肝炎病毒蛋白（NS3）。  蛋白质降解的自然过程 图源：BioTheryX官网 利用在Cereblon结合方面的专业知识，BioTheryX构建了这一种新的、强大的靶向蛋白质降解药物发现引擎——PRODEGY平台（Protein Degrader Technology），旨在设计和开发一流的双功能降解剂（TPD），以解决重大未满足的医疗需求。 据《Nature》，目前的TPD领域主要涵盖三种类型的分子：分子胶（Molecular Glues）、异双功能降解剂（heterobifunctional degraders）和选择性雌激素受体降解剂（SERD）。 同时，PRODEGY也实现了三种分子降解方法：分子胶，双功能降解剂（bifunctional degraders）和混合降解剂（hybrids degraders）。 分子胶是一类小分子化合物，它们能够诱导或稳定两种蛋白质之间的相互作用，包括目标蛋白和E3泛素连接酶，从而促进目标蛋白的泛素化和降解。通过PRODEGY平台，分子胶使 Cereblon 能够在没有结合口袋的情况下结合和降解一系列新底物——扩大目前15%“可成药”蛋白质的范围，并克服了传统基于抑制剂方法的许多局限性。 异双功能降解剂通常具有更复杂的结构，如PROTAC，具有“哑铃”结构，包括两个不同的配体和一个连接子，而双功能降解剂结构更简单，直接通过一个配体与E3连接酶和目标蛋白相互作用。通过PRODEGY设计双功能降解剂，可优化蛋白的定向，以实现高效的泛素化和降解。 双功能降解剂 图源：BioTheryX官网  混合降解剂既可作为分子胶，也可以作为双功能降解剂，在使用单个分子降解蛋白质和新底物方面具有更大的灵活性。使用PRODEG平台，可以使用同一分子降解新底物和具有结合口带的蛋白质。这些分子称为混合降解剂。 BioTheryX公司正在利用人体天然的蛋白质稳态机制，开发一种新方法来降解那些在自然条件下通常不会被分解的特定蛋白质。这种方法有潜力治疗多种由异常蛋白引起的疾病。基于这一原理，公司开发了其专有的PRODEGY平台，旨在通过创造一流的蛋白质降解剂，包括双功能降解剂和分子胶，来靶向癌症和炎症性疾病中的关键验证靶点。 02 达成4.77亿美元合作，最快管线已进入Ⅰ期临床 2023年4月，BioTheryX 与 Incyte（全球性生物制药公司）达成了一项研究合作和许可协议，以发现和开发针对多个历史上无法成药的新型肿瘤靶点的靶向蛋白质降解剂。 根据协议条款，BioTheryX 将利用其独特的 PRODEGY 平台来识别并初步开发用于多个“不可成药”的肿瘤靶点的分子胶降解剂。对于初始目标，BioTheryX 将获得 700 万美元的技术访问费，外加 Incyte 提供的高达 600万美元的额外潜在研发资金，用于支付与合作相关的费用。BioTheryX 还有资格获得高达3.47 亿美元的潜在未来监管和商业里程碑，以及初始目标全球净产品销售额的分级个位数特许权使用费。而Incyte 将全权负责 BioTheryX 的 PRODEGY平台发现的任何分子胶降解剂的进一步开发和商业化。 此外，BioThery司正利用其专有的PRODEGY平台推进一系列蛋白质降解剂的研发。在这一平台的支持下，公司进展最快的管线药物BTX-9341已经实现了1期临床试验的首例患者给药。 BioTheryX的管线项目  图源：BioTheryX官网 BTX-9341 是 CDK4/6 的同类首创口服降解剂，是一系列癌症的重要靶点，并在 HR+/HER2- 乳腺癌中得到临床验证。 BTX-10908是SOS1的同类首创口服降解剂，它在多个KRAS突变癌细胞系中显示出快速有效的SOS1降解作用，并在体内KRAS驱动的模型中抑制肿瘤生长。 PED4(磷酸二酯酶4)是经过高度验证的自身免疫和炎症性疾病靶点。在临床验证抑制关键炎性细胞因子（如 TNF-α、IFN-γ 和 IL-1β）方面显示出高达4,000倍的效力。 03 创始团队曾领导开发泊马度胺，分子胶赛道迎来MNC扎堆 如果说BioTheryX近几年的快速发展取得的研究成果构成了一张出色的蛋白质降解剂答卷，那么这份答卷无疑凝聚了背后团队的共同努力和智慧。 BioTheryX创始人Miles  Houslay教授和David  Stirling博士曾领导了第一代降解剂的发现和开发——免疫调节药物（IMiDs）——Revlimid（来那度胺）和 Pomalyst（泊马度胺）。 Miles Houslay目前担任伦敦国王学院的药理学创新教授，同时也是BioGryffe Consulting Ltd的首席执行官/董事总经理。BioGryffe Consulting Ltd是一家生物技术咨询公司，专注于将细胞信号研究转化为治疗和诊断应用，主要研究领域为细胞信号传导系统，尤其是环核苷酸信号网络的调控机制。Houslay教授已发表超过440篇研究论文，包括在《Science》、《Nature》等知名期刊上发表的文章。此外，他还曾担任亚洲、欧洲、日本、英国和美国多家公司的顾问或科学顾问委员会成员。 David Stirling曾担任BioTheryX的首席科学官和药物研发执行副总裁，同时他也是生物制药龙头企业Celgene（新基）的联合创始人。Stirling博士负责启动了Thalomid®（沙利度胺）的临床和研究计划，该计划促成了Celgene的第一个临床产品Thalomid®的成功上市。在Stirling博士的领导下，Celgene获得开发 Thalomid® 衍生物（Revlimid®、Pomalyst® 和 Otezla®阿普米斯特）的重磅特许经营权。 BioTheryX的首席执行官和董事会成员是Leah Fung 博士。Fung 博士创建了 BioTheryX 的分子胶筛选文库，用于新型新底物的发现，并指导了超过 25 项美国专利，涵盖了广泛的小分子蛋白质降解剂。 在此之前，Fung 博士曾担任 NovoMedix（专注于开发用于治疗癌症、纤维化和炎症性疾病的新型小分子多通路调节剂的生物技术公司 ）药物化学副总裁、Structural Genomix（领先的高通量结构生物学公司）药物化学副总监以及 Structural Bioinformatics （计算蛋白质组领域的全球领导者）药物化学助理总监。此外，她还是开创组合化学技术（一种快速合成和筛选大量化合物的方法，它允许科学家快速评估大量化合物的生物活性，从而识别出潜在的药物候选物）的领先科学家之一，40 多项已颁发美国专利和数百项国际专利的共同发明人。 2015年以前，靶向蛋白质降解市场资本参与热度极低。伴随着泊马度胺等分子胶药物的作用机制被完全阐明，人们对蛋白降解市场的关注度迅速提升。  蛋白降解赛道发展概况 图源：动脉网蛋壳研究院 目前，国内外已有多家公司以自主研究或商业合作方式布局蛋白降解。据动脉网蛋壳研究院，我国约20余公司参与布局，近半数现有蛋白降解公司在17-19年成立。2021年至2022年MNC在蛋白降解赛道达成的合作项目达14项，是2021年前达成项目数的总和。仅过去一年，合作项目披露金额超60亿美金，合作数量平均每月一项。药企投资合作的标的也从赛道中的几家代表性头部企业扩张到更多有特色专研于细分方向的初创企业。  MNC商业合作盘点 图源：动脉网蛋壳研究院 2022年 1月30日，工业和信息化部等 9 部门联合发布《“十四五”医药工业发展规划》，将包括 PROTAC 的靶向蛋白降解技术在内的前沿核心技术和药物列为重点发展对象。 据Data Bridge Market Research（全球市场研究和咨询公司），2021年靶向蛋白质降解市场规模为1.0331 亿美元，到 2029 年将飙升至 2.247 亿美元，预计在2022年至 2029年的预测期内复合年增长率为10.20%。 参考资料： 1.Tamimi, Juweid. Codon Publications 8, (2017） 2.Lam, Tomaso, et al. Brit J Neurosurg, 14(1), 28–32 (2000) 3.SAKAMOTO K M, KIM K B, KUMAGAI A, et al. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1–Cullin–F box complex for ubiquitination and degradation[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(15):8554-8559.doi:10.1073/pnas.141230798 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

时至今日，痛经依然没有对症的药物可用。 尽管在社会观念中，痛经被视为女性的寻常之痛。很多女性选择忍一忍或是止痛药来熬过经期疼痛，也很少有人为此特地就医。 然而，痛经并非总是无害的，这种隐忍有可能埋藏着极大隐患。 痛经，尤其严重的痛经，很可能是一种病——子宫内膜异位症。子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解，给患者带来无尽的痛苦折磨，甚至被叫做“不死的癌症”。 在这背后，原因固然是多方面的。比如，错误的、固化的社会观念；比如无论患者还是医护人员，对子宫内膜异位症均缺乏早诊断、早治疗的意识；最重要的是，由于缺钱、缺数据等种种原因，药企鲜少踏足这一领域，这也导致临床上一直缺乏有效治疗手段。 子宫内膜异位症的处境，或许也只是万千疾病中的冰山一角，这也是科技进步昌明下的阴暗面。 而这种错综复杂的局面，也很难在一夕之间得到彻底扭转。 但是，我们依然保持期待。当越来越多女性意识到不舒服需要被看见，当子宫内膜异位症逐步得到重视，新的变化就将孕育而生。 01 求救信号 子宫内膜异位症，是一种由子宫内膜脱离正常位置生长而引起的疾病。 简单来说，子宫内膜细胞原本是“居住”在宫腔内黏膜层上，在雌、孕激素的调控下发生周期性的改变。它可能会定期脱落，混迹于经血排出体外，也可能会成为受精卵发育的温床。 但是，部分“叛逆”的子宫内膜逃离了宫腔，在盆腔腹膜、卵巢、子宫表面以及宫骶韧带等部位“安营扎寨”，引发一系列不适症状以及不良后果。 作为内异症最主要的临床表现，痛经，就是身体发出的求救信号。 当然，子宫内膜异位症远不止痛经那么简单，不仅可以侵袭周围组织和其他器官，导致复杂的症状，还容易在治疗后反复发作，直到绝经后才能缓解。这种野蛮生长、难以根治的特性，以及它带给患者的痛苦折磨，让其被叫做“不死的癌症”。 作为一种复杂的疾病，子宫内膜异位症影响着全球许多妇女。有流行病学调查显示：约10%的生育期女性患有子宫内膜异位症，世界范围内的患病人数可能接近甚至超过2亿，亚洲的发病人数超过其他各大洲的总和。 真实的数据可能会更高。世界卫生组织的子宫内膜异位症专题中提到，一些地区的公众和部分医务人员缺乏对子宫内膜异位症早诊断、早治疗的意识，很多人都以为痛经、盆腔痛是必须忍耐的正常过程，因此耽误了及早就医和诊疗。 患者层面也是如此，对痛经重视不足，也是导致内异症延迟确诊的重要原因。 此外，内异症的延迟确诊，也与其缺乏有效的无创性诊断方法有关。以往临床上，通常只能借助腹腔镜手术直接观察子宫内的组织来诊断。这种方式虽被视为内异症诊断的“金标准”，但却会造成创伤，成本太大。 此外，超声检查虽然也是内异症的主要检查手段，但其准确度有限；另一种诊断方式是妇科查体（双合诊、三合诊），能够根据病变的位置准确识别内异症，尤其是深部浸润型内异症。 然而，查体的结果与医师的经验、检查技巧有很大关系，并非所有医生都能熟练掌握。 02 研究负循环 时至今日，尚没有彻底治愈子宫内膜异位症的办法，所有的治疗手段大都是为了控制或缓解症状。最常见的就是服用止痛药，以及激素类避孕药物等抑制病灶发展，严重的情况可能要转向手术，切除子宫内膜异位症引起的病变，甚至完全切除子宫。 通常情况下，患者规模庞大、治疗手段匮乏，意味着商业化前景广阔，往往会吸引药企的研发布局。但这一点，在子宫内膜异位症这里，似乎并不成立。 一方面，在任何条件下，开发药物都不是一件容易的事。尤其是当对疾病没有很好的了解时，这个过程会更加困难。 至今，子宫内膜异位症的发病机制尚未明确。 医学界有一些理论能部分解释子宫内膜异位症的发生，最流行的理论是1927年Sampson提出的种植学说。该学说认为是宫腔内的子宫内膜漂流到其他部位并种植了下来，形成了内异症的病灶。 围经期的腹腔镜检查发现，90%的女性都有经血逆行的现象，但发生子宫内膜异位症的只是很少一部分人。这意味着除了内膜的迁移之外，或许还有其他因素参与了病灶的形成，如基因突变、免疫功能改变、内分泌信号异常等。 换句话说，即便有些理论看起来很合理，也仍然无法解释很多问题，这使得子宫内膜异位症的成因至今尚未明晰，自然也难以根据病因采取相应的预防治疗措施。 另一方面，信息赤字，是相关药物研发匮乏的关键原因。 研究人员有时会使用生物库——从组织、血液和DNA样本中收集医学和生物数据——来识别疾病的分子标志物，或开发有效的诊断方法。如果由政府资助的项目收集，数据通常会发布或提供给科学家，为药物研究提供了起点。 但是，按照贝勒医学院妇产科副教授兼临床医生Baburek和Joseph Nassif的说法，这种资源在子宫内膜异位症中十分有限。当然，改变正在发生，美国正在试图为所有患有子宫内膜异位症的患者做一个数据库。 事实上，这种信息不足根深蒂固。90年代末，FDA还建议将育龄妇女排除在参加第1阶段和第2阶段临床试验之外，即使她们使用的是避孕药具。这些政策是为了应对药物沙利度胺引起的出生缺陷而制定的。 1993年的一项法律要求将妇女和少数民族纳入美国国家卫生研究院资助的临床研究中，但是阻止妇女参与试验的效果，一直延续到今天。 2022年的一项研究发现，在2016年至2019年期间，美国进行的药物和医疗设备第1至第3阶段试验的参与者中，女性占41%。与女性在心脏病和精神障碍等一些疾病中占总患者人口的比例相比，女性参与临床的代表性远不足。 这些研究差距以及它们可能造成的临床信息、资源不足，最终使女孩、妇女处于“巨大劣势”。 这让事情陷入了一个负循环，尽管这种疾病很普遍，但人们对它了解甚少。 03 药企的撤退 当然，一切的根源或许还要指向，钱。子宫内膜异位症研究资金非常不足，药企也很少涉足这一领域。 事实上，与其他药物研发领域相比，女性健康仍然资金不足。对美国国立卫生研究院支持的研究的分析发现，主要影响男性的疾病获得了更多的资金。主要影响获得投资的妇女的疾病通常在肿瘤学领域，如乳腺癌和卵巢癌以及生殖医学。 硅谷银行的数据则显示，2019年，美国和欧洲在3225笔生物制药交易中投资了1220亿美元，这其中，只有13亿美元投资于女性健康生物制药公司。 缺乏资金，是导致生物技术公司停止研究候选药物或优先考虑其他项目的主要原因。 与此同时，庞大的未满足的临床需求，与最终的商业回报不成正比，也极大地影响着药企的投入热情。 最初被批准用于治疗前列腺癌的激素疗法Lupron Depot，在美国被批准用于控制与子宫内膜异位症相关的疼痛。 过去十年里，FDA还批准了另外两种用于子宫内膜异位症疼痛管理的产品：2018年的艾伯维的Orilissa，以及2022年的辉瑞和合作伙伴Myovant Sciences的Myfembree。 然而，这些药物的价格很高，Orilissa和Myfembree每月按各自的标价计算超过1000美元。它们也无法从根源解决疾病，且由于有可能降低骨密度，最多只能使用两年。 正因此，Orilissa和Myfembree的销售额并不理想。其中，Orilissa在获批三年后，艾伯维还曾试图出售该药物所在的妇女保健单位，但交易并未实现。这款药物的销售额也不再单独报告，而是与艾伯维财报中的“其他关键产品”一起汇总。 艾伯维上一次报告Orilissa的净收入是在2021财年，当时其在美国的销售额是1.39亿美元。 即使是大药企，出于回报的考虑也不得不转而追求其他领域。 04 总结 子宫内膜异位症的处境，或许也只是万千疾病中的冰山一角。 毕竟，人体是神秘而又复杂的组织，而相关疾病机制、临床数据的缺失，更是让我们对众多疾病的认识依然匮乏，这也是科技进步昌明下的阴暗面。 加上固有、错误的疾病社会认知，也会进一步阻碍新的变化发生。 但是，我们仍要保持期待。挫折和风险一直都是新药研发路上的常客，这并不会改变新药向前的趋势。开创性的研究往往是技术触发点，导致了新药研究的爆炸式增长。 无论子宫内膜异位症还是其他亟需新的治疗手段的疾病，都在等待这样一个触发点。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 氨基观察（药智网获取授权转载） 撰稿 | 武月 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦