Erythema Nodosum

“反应停”事件是世界医药史上最著名的药源性事件，人们多是因为海豹畸形儿和FDA审评员弗朗西丝记住了当时仓惶退市的沙利度胺，也推动了全球药物警戒的发展。1997年，沙利度胺重回历史舞台并在美上市，批准用于麻风结节性红斑；2006年，再获FDA批准联合地塞米松用于多发性骨髓瘤。基于沙利度胺，Celgene（新基）先后又推出了类似物来那度胺与泊马度胺。2013年，研究人员阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制，而沙利度胺等分子胶降解剂是在FDA批准后回顾性发现的，目前上市的分子胶产品仅有上述三款。虽然这三款产品的开发基于偶然，但新基这种通过已知找已知的方式，无疑证明了系统筛选分子胶候选药的可及性。同时，也点燃了后继者的研发热情……2月26日，诺和诺德与Neomorph达成多靶点合作，以发现用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂，潜在交易总额为14.6亿美元。这笔交易如果发生在其他TOP10的MNC身上，只能算乏味可陈，但对于“保守”的诺和诺德而言，确实不易。要知道，在市值跻身欧洲市值之王，司美格鲁肽大卖之际，诺和诺德也只在INV-202这种高度匹配的资产上花个10亿美元左右。另有收购亨利的KBP-5074未纳入分析范围（数据来源：空之客）结合既往交易，此次与Neomorph合作多是与2025年的战略规划有关。2022年，诺和诺德将生物制药事业部更名为罕见病事业部，将其原有的血友病和生长障碍业务进一步拓展。反观Neomorph，成立于2020年，同年完成1.09亿美元A轮融资。值得一提的是，其创始人团队人均学术大咖。其中，公司现任总裁兼CEO，Phil Chamberlain领导了Celgene cereblon调节平台的建立。Eric Fischer与Benjamin Ebert均在沙利度胺及其类似物的降解机制中做出贡献。Neomorph创始团队（数据来源：Neomorph官网）本次交易，是诺和诺德对靶向蛋白降解领域的首次入局。靶向蛋白降解技术（TPD）是当下正热的药物发现策略，主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。相较于传统的将外源性的药物分子干扰，这类体内蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）打开了此前“不可成药”的困局，其中以PROTAC（蛋白降解靶向联合体）与分子胶进展最快。Schematic representation of PROTAC and Molecular Glue.（Sig Transduct Target Ther.2022, 7, 113.）而分子胶相较于PROTAC，由于没有Linker，分子量更小，增加了口服生物利用度，并改善了细胞透膜性，表现出更好的成药性。但由于分子胶的发现具有偶然性，缺乏系统的发现手段和合理的设计策略。分子胶无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得，所以迄今为止发现的分子胶降解剂屈指可数。目前，分子胶药物的发现策略主要包括：（1）高通量筛选（2）从天然产物中发现 （3）化学基因组筛选。而分子胶发现平台的领头羊，莫过于上世纪90年代就开始销售沙利度胺的新基。2019年，BMS开出740亿美元天价收购新基，BMS从中获得了三款“度胺”类上市产品，以及CC-92480、CC-99282、CC-220等在研管线，一举成为分子胶领域老大哥，其中来那度胺在2021年的销售额达到了128.9亿美元。就在诺和诺德宣布与Neomorph达成合作的前两周（2月14日），BMS与VantAI达成总价6.74亿美元交易，前者将利用后者AI平台开发分子胶。在BMS不断巩固其分子胶城墙之际，BI、德国默克、默沙东、罗氏等MNC不甘落后纷纷入局。最近的有2023年，罗氏先后与Orionis Biosciences（首付款4799万美元）、Monte Rosa Therapeutics（首付款5000万美元）达成的两笔交易，总金额超50亿美元。此次尝试，对诺和诺德而言一是兑现加码罕见病的核心战略，二是利用充分现金流“撒胡椒面”式覆盖代谢领域。参考资料：1.Neomorph官网2.【医苑观畴】谁家的瓜都不保熟：国内外创新药交易全景图分析更新（空之客）2.新型蛋白降解剂：分子胶（MSprotech）4.其他公开资料封面图来源：网络版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CCO协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn想要加速审批上市的药物退市分几步？高管被捕、试验失败、自愿撤市、专家咨询委员会反对……传奇Carvykti获批二线适应症在即！Claudin 18.2：被FDA拒批的“第一”和来势汹汹的竞争者们点击这里，欣赏更多精彩内容！

药物研发进展 1.首款国产mRNA新冠疫苗石药集团SYS6006开打 5月13日，石药集团的新冠mRNA疫苗SYS6006在石家庄接种全国首针，这是首个国产新冠mRNA疫苗。与传统疫苗相比，mRNA新冠疫苗不含任何病毒成分和佐剂，所以既无感染风险，也避免了佐剂引发的不良反应。另外，mRNA新冠疫苗具有双重作用机制，能够同时诱导体液免疫和细胞免疫（灭活疫苗主要激活体液免疫，对于细胞免疫的激活较弱），因此能提供更强更持久的免疫防护。今年3月，神州细胞和石药集团的新冠疫苗分别获得紧急批准使用，临床数据显示，这两款疫苗可提供针对原始新冠毒株和奥密克戎变异株的保护效力。5月12日，神州细胞宣布其自主研发的重组新冠病毒4价S三聚体蛋白疫苗SCTV01E国内III期保护效力，安全性临床试验已完成关键性数据最终分析并取得主要结果。最新数据显示，接种一针SCTV01E加强免疫后14天至4个月，对预防所有新冠病毒感染（含有症状和无症状感染者）的保护效力为82.4%；预防有任何症状新冠病毒感染的保护效力为79.7%。本次III期临床研究还首次观察到新冠疫苗对新冠病毒无症状感染的保护效力，接种14天后和7天后的无症状感染者保护效力分别为100%和42.9%。 2.宣泰医药仿制药美沙拉秦肠溶片获得FDA批准上市 近日，宣泰医药宣布其开发的仿制药“美沙拉秦肠溶片（MESALAMINE, delayed-release tablets, 1.2g）”获得FDA批准上市（ANDA217337）。 美沙拉秦是轻至中度溃疡性结肠炎诱导治疗和维持缓解的一线药物，能够抑制肠道各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受损坏。全球已上市多种不同剂型及规格的美沙拉秦制剂产品，其中美沙拉秦每日仅需服药一次，可提高患者用药顺应性，具有一定的技术开发壁垒。炎症性肠病（IBD）指非特异性肠道炎症性疾病 , 包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎主要发病于小肠末梢部位或整个结肠，临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、黏液脓血样便，还可伴有发热、贫血、乏力、皮肤结节性红斑、关节炎、口腔溃疡等不同程度的全身症状，其病程常迁延数年甚至数十年，对患者的生活质量产生严重影响。美沙拉秦在美国的销售量近2亿片，销售额约6亿美金，占整体美沙拉秦制剂市场份额超过40%，主要生产厂商有Takeda, Zydus等。宣泰医药已于2022年7月向中国药监局递交该产品的ANDA申请，目前处于在审评审批状态。 3.复星医药引进的TPO-RA中国3期研究达主要终点 近日，复星医药发布新闻稿称，其引进的首个小分子创新药——新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）马来酸阿伐曲泊帕，用于治疗中国成人慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者的临床3期结果入选EHA 2023壁报交流。第28届欧洲血液学学会年会（EHA 2023）将于2023年6月8-11日在德国法兰克福以线上和线下相结合的形式举办。阿伐曲泊帕是一款TPO-RA，可短时间内（治疗后3-5天）快速提升血小板计数，并且其不受食物类型限制的口服用药方式大大提高了血小板减少症患者的生活质量。马来酸阿伐曲泊帕于2019年5月被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评，于2020年4月被批准用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的成年患者治疗。该产品用于治疗对既往治疗反应不佳的成人慢性ITP的适应症，目前已在美国和欧洲获批。本次公布的研究数据是马来酸阿伐曲泊帕首项在中国成人ITP患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究数据，为马来酸阿伐曲泊帕在中国ITP人群中的应用提供了重要的循证依据。研究结果显示，共74例受试者在核心治疗期随机接受马来酸阿伐曲泊帕（n=48）或安慰剂（n=26）治疗。基于全分析集的分析结果显示，治疗6周后，马来酸阿伐曲泊帕组的受试者血小板反应率为77.08%，安慰剂组为7.69%，两组反应率差值为69.39%。研究达到主要研究终点，结果支持马来酸阿伐曲泊帕优于安慰剂。研究者总结认为，该研究支持马来酸阿伐曲泊帕治疗中国成人慢性ITP受试者的疗效优于安慰剂，马来酸阿伐曲泊帕治疗的总体耐受性良好，在核心治疗阶段没有因治疗相关的不良事件而中断治疗，也未报道严重不良反应事件。 4.君圣泰HTD1801治疗2型糖尿病II期研究成功 5月15日，君圣泰医药（HighTide Therapeutics, Inc.）宣布其核心产品HTD1801在针对2型糖尿病（T2DM）患者的2期临床试验中达到主要终点以及多个重要次要终点。数据显示，与安慰剂组相比，HTD1801治疗组达到优效且有临床意义的糖化血红蛋白（HbA1c）改善，且安全性和耐受性与安慰剂组相似。公开资料显示，HTD1801是君圣泰的核心产品。在分子机理上，HTD1801具有标本兼治的特点，可以改善多条代谢通路、减少炎症、优化肠道菌群等，其设计理念与现有药物不同，深具创新性。本次公布的是一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床，旨在评估HTD1801针对2型糖尿病患者的疗效和安全性。该研究共招募了113名饮食和运动控制不佳的型糖尿病患者，其中约半数的受试者基线时显示可能患有脂肪肝，与既往流行病学报道数据相当。入组的所有受试者被随机分配至HTD1801低剂量组、HTD1801高剂量组和安慰剂组，并接受12周的治疗。试验数据显示，治疗期结束后，相较安慰剂组，HTD1801组可有效改善受试者的糖代谢，显著降低HbA1c水平和血糖水平。同时，HTD1801治疗可显著改善受试者肝功能相关的生物标记物，且对于肝功能异常受试者，改善作用更加明显。此外，HTD1801对血脂亦有改善效果，并在本试验中显示出良好的安全性和耐受性。 5.阿斯利康三款1类新药在中国获批临床 5月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，阿斯利康（AstraZeneca）三款1类新药获得临床试验默示许可，分别是：1）抗体偶联药物（ADC）AZD9592，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤；2）松弛素模拟物AZD3427注射用浓溶液，拟用于治疗心力衰竭合并左心疾病所致肺高血压；3）口服雌激素受体降解剂（SERD）AZD9833片，拟用于中或高复发风险的雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）早期乳腺癌患者的延长治疗。AZD9592是一款以EGFR-cMET为靶点的创新产品，利用阿斯利康内部专有的ADC技术研发，以拓扑异构酶-1为载药。它可通过靶向癌细胞表面的EGFR和cMET蛋白，并将细胞毒性药物直接递送至癌细胞。这种有针对性的方法旨在最大限度地减少对健康细胞的损害并减少副作用。AZD3427是阿斯利康心血管疾病领域在研管线中的一款松弛素模拟物。松弛素（Relaxin）是一种内源性异二聚胰岛素样肽，在心血管系统中具有有益的生理作用，并且具有较好的安全性。许多临床前和临床研究表明，松弛素可能通过增强内皮介导的血管舒张机制、促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用，对心脏和血管产生有益作用。AZD9833（camizestrant）是一款下一代口服雌激素受体降解剂（SERD）。SERD可通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，降低雌激素受体水平，从而抑制癌细胞的生长。 6.华东医药小分子GLP-1R激动剂获批临床 5月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，华东医药子公司中美华东申报的1类新药HDM1002片获批临床，拟开发治疗成人2型糖尿病。根据华东医药公开资料，HDM1002为该公司研发的小分子GLP-1R激动剂。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。同时它还能够能延缓胃排空和抑制食欲。因此，GLP-1被认为是治疗肥胖症和2型糖尿病的有力靶点。公开资料显示，目前中国已上市的GLP-1R激动剂均为肽类注射剂，存在长期频繁注射或患者依从性较差等问题。HDM1002是华东医药自主研发的小分子GLP-1R激动剂，本次在中国获批临床的适应症为成人2型糖尿病。根据华东医药官网资料，该产品也已经于2023年4月完成美国IND申请递交。 7.先声药业1类新药SIM0278注射液申报临床 5月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，先声药业递交了1类新药SIM0278注射液的临床试验申请。公开资料显示，这是一款自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白，先声药业已经与Almirall公司就该产品达成一项近5亿美元的海外独家授权合作。白介素-2（IL-2）是一种在维持T淋巴细胞和天然杀伤（NK）细胞的正常功能中起着重要作用的球状糖蛋白。IL-2主要由活化的T细胞生成，它能促进T细胞的增殖和分化，维持T细胞活性，刺激NK细胞的生成、增殖和活化，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的生成以及诱导和激活淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）及肿瘤浸润淋巴细胞。研究发现，IL-2在通过调节性T细胞（Treg）调节免疫耐受方面也具有重要的作用，选择性IL-2突变蛋白有潜力为自身免疫性疾病和炎症性疾病患者的治疗带来新的突破。据先声药业公开资料介绍，SIM0278是基于其自有蛋白质工程技术平台开发的一种Treg偏好型IL-2融合蛋白（IL-2 mu-Fc）。它将携带特定突变的IL-2与抗体Fc端融合，显著延长了分子半衰期并提高受体特异性与亲和力；它还能选择性激活Treg细胞，而几乎不激活效应T细胞或NK细胞，从而达到恢复机体免疫平衡的作用。在多个临床前疾病模型中，SIM0278已展示出较好的疗效。目前，该产品已成为先声药业计划进行全球开发的重点项目，它将开发成皮下注射制剂，有望用于治疗多种自身免疫疾病。 8.诺宇医药首款全球创新肾癌核药IND申请获FDA受理 近日，诺宇医药向美国食品药品监督管理局(FDA)递交了公司首款全球创新型肾癌核药“68Ga-NY104”的 IND 申请，该申请已获正式受理。“68Ga-NY104”是诺宇基于小分子偶联技术自主研发的一款放射性诊断示踪剂，可通过正电子发射断层扫描显像(PET) 提示肿瘤原发或转移病变组织的存在，适用于诊断透明细胞肾细胞癌(ccRCC)。截至目前，该项目已累计完成超过 50 例受试者的临床实验。结果显示，“68Ga-NY104”在复发转移性肾癌的诊断方面具有不可比拟的优势。据数据统计，全球有超过400,000 例新发病例和175,000 例死于肾细胞癌(RCC)，透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是最常见的亚型(约占 75%~80%) 。诺宇“68Ga-NY104”有望为该病在临床的精准诊断、评估患者治疗效果及预后等方面带来更好的解决方案。接下来，诺宇医药将于近期启动“68Ga-NY104”在中国的 IND 申报，并预计于本年度完成 4-5 个项目的 IND 申报工作。以“解决重大未满足的临床需求”为战略目标，诺宇医药将持续推进在研管线在临床前与临床阶段项目的开发工作，加速推动国产原研创新核药于全球上市，造福全球病患。 9.泽璟制药TLR8激动剂在美获批临床 近日，泽璟制药宣布，在研产品盐酸ZG0895临床试验申请获得美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）批准， 用于治疗晚期实体瘤。ZG0895是泽璟制药自主研发的一种新型的高活性、高选择性的Toll样受体8（TLR8）激动剂，属于1类小分子新药，适应症为晚期实体瘤。另外，基于TLR8激动剂可激活机体的先天性免疫系统，由此TLR8激动剂也有望用于抗乙肝病毒感染等抗病毒治疗。根据公开查询，目前全球范围内尚未有高选择性TLR8激动剂类药物获批上市。ZG0895在体内外药理药效研究实验中均展现出优异的TLR8激动活性作用， 既可以高选择性地激动TLR8，刺激TLR8相关细胞因子分泌，进而激活髓系免疫细胞，逆转调节性T细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长，又可以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。ZG0895在多种体内模型中具有优异的抗肿瘤活性，可以导致肿瘤消退。皮下注射后ZG0895展现出独特的药代动力学特性，可以降低药物进入循环系统后可能带来的全身性免疫系统持续激活的风险，具备良好的安全性。同时，基于人体免疫防御的互补性，针对先天性免疫类药物和现有肿瘤免疫类药物联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤。ZG0895有望成为一个全新的晚期实体瘤治疗新药，并可与肿瘤免疫治疗药物等其它药物联合增强抗肿瘤药效，从而改善患者的生活质量和延长寿命。 行业资讯 1.16亿美元！特宝生物与Aligos达成核酸平台开发肝病疗法合作 近日，厦门特宝生物（Amoytop）宣布与Aligos Therapeutics, Inc.拟签署一项利用核酸技术治疗肝炎的研究合作与开发协议，特宝生物从Aligos获得在中国区域（包括中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区和台湾地区）对该核酸技术进行开发和商业化的独家选择权。特宝生物将就协议项下的合作研发和技术许可向 Aligos支付预付款和研究合作资金共计700万美元，并分阶段支付基于许可技术的产品开发、上市销售里程碑费用（最高不超过1.09亿美元）以及按净销售额的一定比例计算的特许权使用费。Aligos是一家在美国纳斯达克上市的生物制药公司，依托其自有的寡核苷酸和小分子平台，专注于开发包括慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和冠状病毒（例如SARS-CoV-2和相关感染领域）等肝脏疾病和病毒感染领域的新疗法。Aligos的管理团队由一群高度协作、文化多元化的高管组成，拥有数十年的药物发现和开发经验。特宝生物致力于成为以细胞因子药物为基础的系统性免疫解决方案引领者，积极寻求在慢性乙型肝炎临床治愈取得突破，本次与Aligos在肝炎治疗领域开展研 究合作与开发，有利于充分发挥双方优势，进一步拓展在乙肝治疗领域的研发管线布局，为临床治愈提供更多治疗选择，助力公司深耕主业，增强核心竞争力，符合公司整体发展战略，对公司的持续经营将产生积极影响。

结节病是一种原因不明的以非干酪性坏死肉芽肿为病理特征的系统性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床上 90% 以上有肺的改变，其次是皮肤和眼的改变，几乎全身器官均可受累。在中国医师协会 2022 年呼吸医师年会（CACP 2022）上，来自中国医科大学附属第一医院的赵亚滨教授为我们带来结节病的介绍和精准治疗方案的解读。结节病影像学分期与自然缓解率图 1. 肺部受累表现：包括双肺门纵隔淋巴结肿大，肺部纤维索条影、网格影、磨玻璃影。图 2. 皮肤受累表现：包括结节性红斑、斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、色素减退、皮肤萎缩等。结节病中尚无标准定义的概念1. 慢性结节病[1]：常定义为超过 2 年的活动性结节病。2. 难治性结节病[2]：尽管经过 3 个月的糖皮质激素治疗仍有进行性发展、生活质量受损、需要额外药物治疗的结节病。3. 结节病的进展[3]（定义更为模糊）：通常释义为治疗逐渐减量过程中或停止治疗后可能出现症状复发，通常伴有肺功能下降和 / 或影像学进展。再次治疗后这些参数通常会改善或部分改善。也存在结节病的急性加重以及疾病可能从来没有确实被控制，但在抗炎药物被撤回时症状表现变得更加明显等定义。1961 年 Lim 首先报道了结节病的复发，可发生于激素减量或停药 1 月 ~ 1 年内，报道复发率 13% ~ 75% 不等。结节病的治疗策略1. 什么样的结节病需要治疗？重要脏器受累（心脏、神经系统、眼部、高钙血症、皮肤狼疮样改变、器官功能衰竭）；症状重，影响生活质量；存在活动性肉芽肿；肺功能降低。2. 结节病的药物治疗推荐《中国肺结节病诊断和治疗专家共识》中提到：* 系统性激素的使用：* 吸入激素的使用：可用于改善咳嗽和哮喘样症状，无效或有毒副作用时需停止使用。* 免疫抑制剂的治疗：* 生物制剂的使用：3. 相关研究（1）协和医院[4]的一项真实世界研究中发现 MTX 的治疗剂量从 10 mg / 周升高至 15 mg / 周，患者对 MTX 的应答率逐步提高，提示 MTX 的剂量改良对结节病的治疗存在有益影响（图 3）。    图 3（2）英夫利昔单抗对慢性结节病 FVC 的影响（图 4）[5]图 4（3）甲氨蝶呤和英夫利昔单抗治疗结节病的疗效比较（图 5）[6]图 5. 在结节病治疗效果较好（better）组中，英夫利昔单抗的比例高于甲氨蝶呤，因此当甲氨蝶呤治疗效果不佳时可以选择英夫利昔单抗。4. 特殊类型的结节病：Löfgren's 综合征的处理多数不需治疗；对症处理；预后与 HLA 表型相关；HLA-DRB1*03 阳性者在症状缓解后不需要长期随诊；对于 HLA-DRB1*03 阴性者，则建议至少随诊 2 年。5. 肺外结节病如何处理？如何预测和预防结节病的复发南京鼓楼医院的一项前瞻性研究中 203 例结节病病人入选，激素治疗组 96 例（47.29%），其中复发 30 例（31.25%）。15 例激素减至 10 ~ 15 mg / d 时复发，平均复发时间为停用激素后 8 个月。未治疗组 107 例（52.71%）[7]。(图 6)图 6. 经单因素及多因素分析显示：吸烟、循环中性粒细胞 > 70% 是结节病复发的独立预测因子。1.  慢性结节病的预测因素[8]（标红的因素均可能提示患者预后不良，图 7）图 72. 下图为一项研究结节病的复发和激素治疗的相关性得出的结论[9]（图 8）图 8. 共 337 位患者，有 219 例进行了治疗，其中 103 例作为诱导缓解组，最终复发率达到 74%。研究指出骨骼肌受累更容易复发，无症状但有影像学改变更易于完全自然缓解。且激素治疗的疗程和复发无明显关系。3. 无症状结节病激素治疗的影响[10] （图 9）图 9. 该研究结果为治疗组（A1+A2）的复发率达到 22%，非治疗组复发率为16%。提示激素治疗需慎重，应用激素前应有一段时间的观察期，观察患者能否自行缓解。4. 其余多项研究汇总：sIL-2R ≥ 4000 pg / mL；PET CT 纵膈 SUVmax ≥ 6.0 是结节病复发的独立预测因子[11]。高水平血清 sIL-2R 预示发展为慢性结节病[12]。目前仍缺少预测结节病复发的检测指标，上述指标可作为临床辅助诊断的备选方案，也需要更多的研究支持。难治性结节病如何处理1. 复发的处理：目前没有强有力的指标预测结节病的复发。监测病情变化至少 3 年。复发的治疗激素起始剂量 ≤ 20 mg / d，可于 3 周后开始减量。复发出现于激素治疗 1 年以上或副作用较大时，可选择非激素疗法，二线药物首选甲氨蝶呤，三线药物首选英夫利昔单抗。2. 注意预防感染用药(1) 长期应用高剂量糖皮质激素、高剂量联合应用多种免疫抑制剂、存在感染高危因素者，建议给予卡氏肺孢子菌预防用药；(2) 有结核史或潜伏结核、γ-干扰素释放试验阳性，建议给予预防性抗结核治疗；(3) 强烈推荐肺炎疫苗或流感疫苗接种。3. 注意结节病的合并症的处理(1)  如肺动脉高压；(2) 自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、强直性脊柱炎；(3) 感染：曲菌、卡氏肺孢子菌；(4) OSAS；(5) 代谢相关疾病：2 型糖尿病、肥胖、甲状腺疾病；(6) 药物相关疾病：高血糖；(7) 肿瘤：淋巴系统增殖性肿瘤、肺癌等。4. 预后不良的临床因素包括[13]狼疮性腹膜炎、慢性葡萄膜炎、发病年龄大于 40 岁、慢性高钙血症、黑人、进展性肺结节病、鼻黏膜受累、囊性骨病变、神经结节病、心肌受累、慢性呼吸功能障碍。5. 如何随访——参考中国专家共识(1) 对于接受系统性激素和（或）免疫抑制剂治疗的结节病患者，在开始治疗后的 4 ~ 6 周随访 1 次，之后可以每 3 ~ 6 个月随访 1 次。(2) 经治疗好转后的结节病患者，建议可每 6 个月随访 1 次，若 3 年后仍无复发，之后可以延长随访间隔。(3) 对于 Ⅳ 期结节病患者，以及有心脏、中枢神经系统等重要肺外组织 / 脏器受累的严重结节病患者，建议长期门诊随访。5. 肺结节病的治疗流程[14]总结1. 结节病涉及多系统，临床情况复杂，要根据实际情况决定是否需要治疗，激素是一线药物，二线可使用免疫抑制剂，三线药物为生物制剂。2. 目前没有强有力的因子可以预测复发，可加强病情监测，及时处理复发。复发的激素治疗量要适当；效果不佳可选用甲氨蝶呤或英夫利昔单抗。3. 治疗选择要个体化。本文由希望号整理自赵亚滨教授的专题报告《结节病的治疗与管理》，感谢赵亚滨教授的审阅！编辑：美超投稿：wangmeichao@dxy.cn题图：站酷海洛图片来源：讲者提供参考文献1. Neville E, Walker AN, James DG. Prognostic factors predicting the outcome of sarcoidosis: an analysis of 818 patients. Q J Med. 1983 Autumn;52(208):525-33. PMID: 6657915.2. Korsten P, Strohmayer K, Baughman RP, Sweiss NJ. Refractory pulmonary sarcoidosis - proposal of a definition and recommendations for the diagnostic and therapeutic approach. Clin Pulm Med. 2016 Mar;23(2):67-75. doi: 10.1097/CPM.0000000000000136. PMID: 26973429; PMCID: PMC4782965.3. Baughman RP, Judson MA. Relapses of sarcoidosis: what are they and can we predict who will get them? Eur Respir J. 2014 Feb;43(2):337-9. doi: 10.1183/09031936.00138913. PMID: 24488991.4. Fang, et al.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2019; 36 (3): 217-227.5. Baughman RP, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006, 174(7):795-802.6. Baughman,et al. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2020;37(3):e2020001.7. Zheng Y, Wang H, Xu Q, Yan X, Zhuang Y, Jiang H, Meng F, Xiao Y, Cai H, Dai J. Risk factors of relapse in pulmonary sarcoidosis treated with corticosteroids. Clin Rheumatol. 2019 Jul;38(7):1993-1999. doi: 10.1007/s10067-019-04507-3. Epub 2019 Mar 15. PMID: 30877493.8. Mana,et al.Medicine,2017, 96(29):e7595.9. Jonathan E. CHEST 1997; 111:623-31.10. Eule H,et al.Ann NY Acad Sci 1986; 465:695-701.11. A.D.M. VORSELAARS ,et al.Eur Respir J 2014; 43: 602–60912. MC Schimmelpennink，et al. Expt. Rev. of  Resp.Med.2020, 14: 749.13. ATS/ERS/WASOG. Statement on Sarcoidosis.Am J Respir Crit Care Med 1999, 160: 736–75514. Drent, M., Crouser, ED,Grunewald J.Challenges of Sarcoidosis and Its Management. N Engl Med.2021,385(11):1018-1032.