Chenodiol

2025年2月21日，FDA批准了CtexliTM（chenodiol）用于治疗成人脑腱黄瘤病（Cerebrotendinous Xanthomatosis，CTX）。在此之前FDA同时授予其优先审评、快速通道和孤儿药资格认定。CtexliTM是全球首个获得FDA批准用于治疗CTX的药物。 1、CTX发病机理 脑腱黄瘤病是一种罕见的遗传性胆汁酸合成障碍疾病，由CYP27A1基因突变引起，导致一种参与人体胆固醇转化为胆去氧胆酸的线粒体酶（甾醇27-羟化酶）缺乏，为常染色体阴性遗传性代谢疾病。由于肝脏胆汁酸生成减少，CTX患者无法正常分解胆固醇，导致异常的代谢产物，如胆固醇和胆烷醇在神经细胞和细胞膜中沉积，累及大脑、肝脏、皮肤、肌腱、脊髓、晶状体等。 CTX的病理生理学示意图[1] 2、流行病学 发病率和患病率 全球范围内CTX的发病率估计在1/36042到1/468624之间；在美国，CTX的患病率估计为每10万人中3到5例。目前已报告的全球病例数约仅为425例，而实际患病人数可能远高于此，CTX的临床表现多样且复杂，包括慢性腹泻、白内障、腱黄色瘤、神经功能障碍等，症状的起始和严重程度差异较大，导致该病常被误诊或漏诊，提示该病可能被严重低估。 临床表现 CTX的症状通常从儿童期开始展现，如慢性腹泻、新生儿黄疸等，随后可能出现白内障（青少年期）、腱黄色瘤（青年期）和神经功能障碍（成年期）。由于症状多样且缺乏特异性，CTX的平均确诊年龄为35.5岁，导致许多患者在疾病晚期才被诊断，错过了预防不可逆神经损伤的时机。 3、CtexliTM（chenodiol）基本信息Chenodiol主要成分为胆去氧胆酸（chenodeoxycholic acid，CDCA），是一种内源性初级胆汁酸。CtexliTM通过补充体内缺乏的胆去氧胆酸，恢复胆汁酸的正常代谢，减少异常代谢产物的积累。同时，补充的胆去氧胆酸水平的增加可以激活法尼酯X受体（FXR），进而下调胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达。CtexliTM针对脑腱黄瘤病曾在2017年04月10日获得EMA批准，商品名是Chenodeoxycholic acid leadiant （previously chenodeoxycholic acid sigma-tau）®，为规格是250 mg的硬胶囊剂型。本次获批剂型为250mg的口服片剂。 3α,7α-二羟基-5-β-胆烷-24-酸，分子式为C₂₄H₄₀O₄，分子量为392.58 g/mol 临床结果CtexliTM本次获批基于一项随机、双盲、安慰剂对照、2周期、2治疗交叉试验（NCT04270682）的临床试验数据。共纳入14名患者，其中13名患者被随机分配并按照交叉撤药设计接受250 mg或安慰剂，持续4周，共两个双盲治疗期。研究还包括在2个双盲撤药期之间进行的8周导入期和8周开放标签期。在13名随机分配的患者中，62%为男性，39%为女性。基线中位年龄为42岁（16-55岁），中位确诊年龄为35岁（15-55岁）。长达24周的试验表明，与安慰剂组相比，CtexliTM（250 mg×3/day）治疗可显著降低CTX患者血浆胆烷醇和尿液23S-戊醇水平。 随机分配的患者按治疗顺序观察到的血浆胆固醇醇的平均值 血浆胆固醇醇和尿液23S-戊醇的总结结果 安全性 NCT04270682试验评估产品的不良反应发生率。其中发生率≥14%的最常见不良反应为腹泻（36%）、头痛（21%）和腹痛（14%）、便秘（14%）、高血压（14%）、肌无力（14%）和上呼吸道感染（14%）。1例接受CTEXLITM治疗的患者（7%）出现ALT水平升高超过正常上限3倍，导致治疗中断。 4、竞品格局 目前全球针对CTX适应症的上市产品仅CtexliTM一款。此外，由Vivet Therapeutics研发的一种腺相关病毒载体基因疗法VTX-806，VTX-806通过AAV载体将功能性CYP27A1基因递送至肝脏，恢复正常的胆汁酸合成。目前正在临床前研究阶段，接受AAV8-EAAT-CYP27A1基因疗法的CTX小鼠，其肝脏重量相对于体重的比例显著下降，接近野生型小鼠的水平，体现出剂量依赖的肝肿大逆转能力[5]。该疗法已于2024年9月获得EMA授予的孤儿药资格。 VTX-806基因疗法逆转CTX小鼠的肝肿大[5] 总结： 孤儿药研发在政策支持、技术创新和市场需求的推动下，正迎来快速发展。未来，精准医疗和基因疗法的进步将进一步提高孤儿药的研发效率。然而，如何平衡经济激励与患者可及性，确保孤儿药的可持续发展，仍是行业面临的重要挑战。CTX作为一种进展性多系统疾病，对患者影响显著，此前一直缺乏获批的治疗方法。今天CtexliTM批准为CTX患者提供了一种安全且有效的治疗选择。 资料引自： 1、Nobrega PR, Bernardes AM, Ribeiro RM, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis: a practice review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Front Neurol. (2022) 13:1049850. doi: 10.3389/fneur.2022.1049850. 2、LING C X, GAO S Z, LI R D, et al. Cerebrotendinous xanthomatosis presenting with schizophrenia-like disorder: A case report[J]. World J Psychiatry, 2023, 13(11): 967-972. DOI: 10.5498/wjp.v13.i11.967. 3、Chenodiol药物说明书 4、Clinical trials.com 5、Lumbreras, S., Ricobaraza,  et al.  . Gene supplementation of CYP27A1 in the liver restores bile acid metabolism in a mouse model of cerebrotendinous xanthomatosis. Molecular Therapy: Methods & Clinical Development (2021), 22, 210-221. 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

◆ ◆ ◆ ◆ Paul's Insight 2025年2月14-23日 ◆ ◆ ◆ ◆ 2025年 蒲公英特别企划：“Paul's Insight”栏目 聚焦国际权威药监机构和行业协会，包括美国食品药品监督管理局（FDA）、美国注射剂协会（PDA）、美国国际制药工程学会（ISPE）、欧洲药品管理局（EMA）以及英国药品和医疗产品监管局（MHRA）等。在全球医药行业中，这些机构的最新动向往往预示着市场趋势、政策变化及创新突破。 “Paul's Insight”栏目，每周更新一期，由蒲公英海外负责人Paul Xu从法规政策更新、新药批准、产品召回、合规监管、热点事件等角度带领国内制药人纵观国际药事。 希望通过本栏目，在法规政策上，能助力国内药企对标国际先进标准，完善自身质量管理体系，提升药品质量，增强国际竞争力。在行业发展上，能为国内药企创新投入布局国际提供参考，紧跟前沿技术趋势，加快拓展国际市场，推动我国从制药大国向制药强国迈进。本栏目将为您全方位呈现全球制药行业的最新变革，助力您把握行业脉搏。 美国食品药品监督管理局(FDA) 过去一周，FDA在制药领域的监管活动涵盖了多个方面，包括药品批准、药物开发工具认证、产品召回、警告信发布及机构动态。 01 药品批准 1 糖尿病治疗新选择 2月14日，FDA批准Merilog（insulin-aspart-szjj）作为Novolog（insulin aspart）的生物类似药，用于改善成人和儿童糖尿病患者的血糖控制。Merilog是FDA批准的首个速效胰岛素生物类似药，能够帮助患者更有效地控制餐后血糖水平。这一批准不仅为糖尿病患者提供了更多选择，同时有望降低治疗成本，提高药物可及性。Merilog的持有者为美国Sanofi-Aventis U.S. LLC.，该公司隶属于全球制药巨头赛诺菲集团，总部位于法国巴黎。 2 肿瘤治疗新进展 2月14日，FDA批准了vimseltinib用于治疗症状性腱鞘巨细胞瘤（TGCT）。虽然TGCT通常为良性，但可能导致关节功能障碍及疼痛，影响患者生活质量。vimseltinib的批准为无法手术完全切除或复发的TGCT患者带来了新的治疗希望。本次审查采用了FDA的评估辅助工具，并获得优先审查资格。该药物由Deciphera制药公司研发，该公司专注于癌症领域的创新治疗。 3 罕见疾病治疗迎来突破 2月21日，FDA宣布批准了首个用于治疗脑腱黄色瘤病（CTX）的新药——Ctexli。这种罕见的脂质储存疾病因胆固醇及其代谢产物异常积累，导致患者出现多种临床症状。Ctexli的上市为CTX患者提供了首个专门的治疗方案，填补了长期以来的临床空白。该药物获FDA授予优先审查、快速通道和孤儿药资格，进一步凸显了其在罕见病治疗中的重要性。Ctexli由生物制药公司Mirum制药研发，该公司专注于罕见病领域的创新药物开发。 02 药物开发工具认证 酒精使用障碍（AUD）研究新工具获认证 2月14日，FDA认证了一种新的药物开发工具，以促进酒精使用障碍（AUD）的临床试验研究。该工具有望加速新疗法的开发，提高试验成功率，从而更快地满足患者需求。药物开发工具在新药研发过程中发挥着重要作用，包括生物标记物、临床结果评估及动物模型等类别。 03 产品召回 医疗产品召回警示 2月18日，BD公司宣布自愿召回一批ChloraPrep™ Clear 1毫升涂抹器，因其可能存在真菌污染风险。FDA对此召回进行公示，并提醒医疗机构和分销商停止使用相关批次产品。BD公司是一家全球领先的医疗技术企业，总部位于美国新泽西州，业务涵盖医疗设备、诊断仪器及生物科技领域。 04 合规监管与警告信 中国原料药生产商被列入进口警示名单 近期，FDA向一家中国原料药生产商发出警告信，指出其未能对每批进场物料进行充分鉴别检测，并存在质量部门监督不足的问题。由于严重违反cGMP（药品生产质量管理规范），该公司已被列入进口警示名单，限制其产品进入美国市场。 05 FDA机构动态 联邦机构裁员对FDA的影响 近日，有媒体报道，美国联邦政府的裁员计划影响到了FDA及疾病控制与预防中心（CDC），可能对两家机构的运营及监管能力造成一定影响，尤其是在公共卫生及药品监管领域。 美国注射剂协会(PDA) 《考虑要点第11号》 2月18日，PDA发布了《考虑要点第11号》，针对ATMP（先进治疗药物）生产中的质粒及载体开发、制造及质量控制提供了详细指南。报告强调了质量控制、技术平台和合规性要求，并提出了应对当前监管环境的策略，旨在为从业者提供实用的指导，确保产品的安全性和效果。 美国国际制药工程学会(ISPE) 2025年无菌会议 近日，ISPE发布2025年无菌会议日程。该会议将于3月17日至18日在美国华盛顿特区和线上同时举行。ISPE正式公布大会特邀演讲嘉宾，并宣布本届会议将围绕关键技术进步与行业趋势展开深入探讨。 本次大会由ISPE无菌产品高级研究员Christa Myers领衔策划。她表示：“2025 ISPE 无菌会议将呈现一系列精彩演讲，涵盖抗体-药物偶联物（ADC）制造、基于 Pharma 4.0™ 的目检、物料转移优化，以及无菌技术的最新进展。” 大会将深入探讨当前最具影响力的无菌制造趋势，提供实用的技术案例研究，并分享符合新版GMP附录 1 监管要求的实际实施经验。议题涵盖先进灌装技术、污染控制策略（CCS）及其在附录 1 合规性方面的应用，以及一次性系统的处理等热点内容。 欧洲药品管理局(EMA) 在过去一周，EMA在药品监管领域采取了一系列新措施，涉及传染病工作组规划、药物相互作用研究指南实施及机制模型评估指南的发布。 1 传染病工作组计划征求意见 2月21日，EMA发布了2025-2027年传染病工作组的工作计划草案，旨在根据不断变化的优先事项，制定未来三年的工作路线图。该计划已通过EMA的人用药品委员会（CHMP）审议，并于2024年7月29日至9月30日公开征求意见。 2 药物相互作用研究指南实施 近日，EMA公布了ICH M12药物相互作用研究指南的实施策略，旨在确保全球范围内药物相互作用研究的标准化，提高药物安全性与有效性。 3 机制模型评估指南草案发布 EMA发布了关于模型引导药物开发中使用的机制模型评估和报告的指南草案。该指南将为使用生理学基础药代动力学（PBPK）、生理学基础生物药剂学（PBBM）及定量系统药理学（QSP）模型的药物开发提供评估与报告的标准。此草案已于2025年2月14日发布，并公开征求意见至2025年5月31日。 英国药品和医疗产品监管局(MHRA) 1 辅料问题触发的药品召回 2月20日，MHRA发布了关于Glucophage SR（500mg、750mg和1000mg延释片）药品的召回通知，原因是存在潜在质量问题，属于第三级召回，可能影响患者安全。具体来说，由于产品采用的辅料等级不正确，作为预防措施，意大利上述许可持有人和随后的英国平行分销公司正在召回所有批次的上述产品。产品召回方为Bruno制药，是一家意大利制药公司，成立于1996年，总部位于罗马。Bruno制药在口服固体类固醇药物和抗糖尿病药物市场中占据领先地位，同时也提供用于心血管、感染、风湿和骨代谢疾病治疗的药物。 2 Nemluvio获批 2月17日，MHRA批准了Galderma公司生产的nemolizumab（品牌名Nemluvio），用于治疗成人和青少年（12岁及以上）中度至重度特应性皮炎（湿疹）及成人中度至重度结节性痒疹（皮肤病）。Galderma专注于皮肤护理、医学美容和治疗性皮肤病学，提供涵盖注射美容、皮肤护理和处方药的多元化产品组合。 END 声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。 2024生物行业年度总结 ● 2024年中国生物行业主要政策回顾与盘点 ● 回顾展望生物医药：2024深度转型，2025破冰发展 ● 2024年生物医药产业政策盘点（附政策包下载） ● 生物医药产教融合：推动产业可持续发展的关键路径 ● 从"卡脖子"到"自主可控":生物医药供应链国产替代进行时 ● 生物制品抗体行业的2024 ● 7大亮点回顾2024全球ADC产业图景 ● 细胞治疗2024：盘点行业的破局之道 ● 开启生命科学新纪元：2024基因治疗全景复盘