3款ADC药物有望2024年上市

2023-12-27

抗体药物偶联物临床3期临床2期申请上市上市批准

严格意义上讲，ADC“魔法子弹”的概念早在100多年前就已被提出，直至2000年才有首款ADC获批上市，截止目前全球已有15款ADC新药上市，ADC技术更是被多项Nature等国际期刊誉为新药研发的“破竹之势”。全球ADC获批新药一览从数据上来讲，2019年至2021年间是ADC领域获批数量最集中的时段，期间不仅有Enhertu这样迄今公认的乳腺癌领域最具突破性的药物诞生，更罕见的出现“三代ADC药物齐聚一堂”的情况，即第一代ADC药物Mylotarg、第二代ADC药物Adcetris与第三代ADC药物Besponsa与Enhertu同时在售，这也符合了后续根据ADC药物获批时间将其划分的三个阶段。3个阶段揭示ADC崛起路径纵览ADC发展历史，回顾上述15款ADC新药获批时间，上市药品方面，根据每年获批上市ADC新药的数量与集中程度，在资本市场大力推动下，可将ADC获批分为三个阶段，即崭露头角期、积蓄期与爆发期。崭露头角期：即2000至2016期间，是ADC领域从无到有的阶段，辉瑞、武田、罗氏三家跨国药企分别携Mylotarg、Adcetris、Kadcyla亮相全球，为ADC领域的后续研究提供了重要的模板。积蓄期：即2017与2018期间，先后有辉瑞的Besponsa与阿斯利康的Lumoxiti获批，并伴随全球大量ADC管线进入临床阶段，为ADC领域后续的爆发进行了初步的铺垫。爆发期：即2019年至2021年间，ADC领域正式迎来爆发，三年先后有9款ADC新药获批，史无前例。更重要的是，原研企业不再局限于传统MNC企业，而是逐渐由Seagen、吉利德、lmmunomedics等创新biotech企业主导（9款新药中有5款存在biotech企业的身影）。而在研管线方面，据Informa database统计，截止2023年12月21日，全球共开发过1166条ADC管线，在研管线524条，大基数的在研管线与近两年获批的ADC新药数量形成了鲜明对比，加之领域内处于临床III期的管线数量增多，某种意义上或许意味着ADC新药将在2024年进入新一轮的“爆发期”？3款新药2024年有望获批据药智数据显示，目前全球ADC 领域临床III期项目共计23个，时间跨度从2016到2023年，横跨8年。并且随着资本市场对ADC领域的重视程度越来越高，累计进入临床III期的ADC项目数量还在继续增加。而根据BIO与QLS Advisors曾联合发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》中显示，FDA对新药的批准上市平均耗时中，III期临床平均3.3 年，审批阶段平均1.3年。按照这个规律，在现有III期ADC临床项目中，部分管线显然已具备了在2024年上市的前提，即2021前后进入临床三期或当前临床III期数据已达到临床终点。初步筛选下，23个III期项目中有3款新药最有希望2024年上市，7款ADC新药终止临床，2款ADC新药处于非活跃状态（3年内无研究进展），11款ADC新药进入临床III期时间较短（2022年/2023年），而三款有望2024年上市的ADC新药分别是阿斯利康/第一三共的Ds-1062 Ds-1062、艾伯维的ABBV-399、美雅珂生物MRG002。药品名称靶点原研单位进入III期临床时间管线状态MRG002HER2上海美雅珂生物技术有限责任公司2021-05-31活跃DS-1062Topo I;TACSTD2第一三共株式会社;阿斯利康2020-11-19活跃ABBV-399MET艾伯维2018-10-11活跃数据来源：药智数据阿斯利康/第一三共（Ds-1062）：新ADC药王继任者？继DS8201之后，由阿斯利康和第一三共株式会社联合开发的又一种人源化、靶向Trop2的单克隆抗体DS1062或许有望成为了其新的“药王”。首先技术层面，作为第一三共三架ADC马车之一，DS8201与DS1062同属DXd-ADC技术平台，前者属于HER2靶向药，主攻乳腺癌方向。后者属于TROP2 的ADC，广谱属性强，被认为是最有市场前景的ADC药物方向之一，但为了有效避开与吉利德 TROP2-ADC TROP2-ADC（乳腺癌+尿路上皮癌）竞争，第一三共选择主攻肺癌适应症（7项Ⅲ期临床试验中，4项针对肺癌），其目前可能是肺癌适应症ADC上进度最快的管线，这也是Ds-1062 Ds-1062最大的特点之一。全球临床III期“非小细胞肺癌”ADC研发进度药品名称原研企业临床阶段阶段时间维特立妥组单抗 telisotuzumab vedotin（ABBV-399）艾伯维临床Ⅲ期2018/10/11德达博妥单抗 datopotamab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期（已达主要临床终点）2020/11/19戈沙妥珠单抗 sacituzumab govitecanImmunomedics Inc临床Ⅲ期2021/10/11patritumab deuxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2022/4/14德帕曲妥尤单抗 patritumab deruxtecan第一三共株式会社;默沙东临床Ⅲ期2022/6/17SGN-B6ASeagen Inc临床Ⅲ期2023/8/21SKB264科伦博泰临床Ⅲ期2023/10/3德曲妥珠单抗 trastuzumab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2023/10/23研究进展上，2023年9月23日，DS1062最新乳腺癌3期临床试验中，已达主要临床终点，目前阿斯利康和第一三共株式会社表示，正计划在全球范围内提交新药上市申请，按照以往FDA审批效率，极可能在2024年成功上市。很明显，阿斯利康在ADC领域与第一三共的合作只是开始，在经历了DS8201的成功之后，60亿美元引进DS-1062 DS-1062的非日本权益对于阿斯利康只是开胃菜，今年2月再次以11亿美元引进乐普生物 Claudin18.2-ADC药物CMG901；5月以6亿美元与礼新医药达成GPRC5D-ADC药物LM-305的交易；都可以看出阿斯利康在ADC领中势在必得的气势，DS1062或许只是阿斯利康手中众多“王炸”之一。而另一方面，对于国内药企而言，与DS1062处于同一TROP2领域的ADC已超过10款，有望同台竞技。艾伯维（ABBV-399）：重拾ADC的关键转折艾伯维试图以ADC技术突围，但ABBV-414、ABBV-221和ABBV-321等多项资产不幸成为其试错的垫脚石，ABBV-399已成为了艾伯维重拾ADC的关键转折。技术层面上，ABBV-399作为一款艾伯维自主研发的c-Met ADC，不仅是其目前ADC管线中进展最快的项目，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，领先阿斯利康、再生元等竞争对手一个身位，于2022年1月被FDA授予了突破性疗法资格。研究进度方面，2022 ASCO年会上，对外披露的II期LUMINOSITY研究显示其结果良好，2023年11月29日，最新一项基于Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果，总响应率（ORR）、中位缓解持续时间（mDOR）与中位总生存期（m OS）表现俱佳，治疗NSCLC患者的III期临床研究也在持续推进，场面一度大好。而与ABBV-399的积极结果向对应，艾伯维101亿美元收购ImmunoGen，不仅将ELAHERE收入麾下，在实体瘤领域有了一款重磅产品，更重要的是，在研管线方面也与自身ADC管线形成了高度互补，有望让艾伯维在ADC这个久攻不克的领域带来突破。目前艾伯维的ADC管线中已包含cMet、SEZ6、PSMA STEAP1与CD123等多项前沿靶点。如今，艾伯维将其首款ADC药物ABBV-399上市提上日程，但具体时间还要看具体临床实验的结果与企业战略层面的规划，大概率会在2024与2025年间。美雅珂生物（MRG002）：自主ADC的荣光MRG002是由美雅珂生物研发的一个全新靶向HER2的ADC药物。是目前三款有望上市的ADC新药中唯一一款中国自主研发ADC药物。机构上，MRG002的结构由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与小分子毒素MMAE偶联而成，通过独特设计及创新改良曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。从其布局的适应症上看，主要集中在乳腺癌、尿路上皮癌与胃癌，海外竞争对手主要是阿斯利康和第一三共的DS-8201 DS-8201，而国内方面，MRG002主要的竞争对手是荣昌生物的RC48，MRG002药物设计上拥有了更稳定的linker，可以保证更稳定的体循环效应，降低脱靶效应。进度上，MRG002目前已处了尿路上皮癌的III期临床，正在推进MRG002与研究者选择的化疗方案在治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的对比研究。前期临床数据显示其安全性较可靠。此外，MRG002的HER2过表达晚期乳腺癌 HER2过表达晚期乳腺癌合并肝转移的单臂注册性临床也达到了临床终点，目前其已经在准备进行NDA申请，有望在2024年上市。ADC海内外之争中国ADC产业未来突破何在？如果说2019年的DS-8201 DS-8201为全球ADC产业打开了全新的一扇门，让ADC药物所处位置更清晰，也为更多后续ADC管线的研究提供了方向。那么，在经历了2019年至今的ADC快速发展期，以目前ADC在研管线的整体数量，以及2024年有望上市的4款ADC新药的技术路线区别，中国创新药企又可以从哪些方面与之竞争？在冯振卿《抗体偶联药物的创新与未来》一文中，其表示ADCs的分子设计及作用机制上的整合式创新将会持续驱动ADC的研发升级，未来ADC的研发可从研究非内化抗原靶点、新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物、位点特异性生物偶联方法、免疫刺激型ADC、拓展ADC非癌适应证等方面来促进ADC的创新发展。且不谈新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物，或许由单抗向双抗的转变、由“脱靶毒性”向“靶向毒性”的升级以及ADC的药物联用对于国内ADC企业会是几个重点的方向。双抗：12月11日，百利天恒与BMS达成合作，BMS以8亿美元的首付款，附加5亿美金有条件近期付款，总价高达84亿美金的代价获得百利天恒把旗下双抗ADC产品BL-B01D1，创出国内创新药出海授权的最高金额。而其中，促使这桩大额交易的核心原因就在于“双抗”二字，毕竟面对如今成百上千的ADC研发管线而言，双抗可更特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性，理论上可以达到更好的治疗效果，可谓ADC的下一个风口。而针对不同的靶点，又可将双抗分为双靶点ADC与双表位ADC，前者目前多以EGFR和其他靶点组合，以达到更强的特异性与安全性，并有望覆盖更广泛的人群；后者则多以Her2双表位、Met双表位和FRα双表位为主，目的是为了提高总体的内化效率，克服受体表达下降带来的耐药问题。相较单靶点ADC领域上，海内外研发进度上的差距，双抗ADC最吸引国内药企的一点，就在于目前全球领域内的相关研究多处于临床前期，这也是促成百利天恒与BMS合作的最大原因之一，是国内药企与海外药企同台竞技的绝佳机会。靶毒性：据资料11的内容描述，现阶段绝大多数现有ADC药物不良反应的主要原因均为ADC药物的脱靶毒性，而ADC偶联物的不稳定性与载药本身的药物毒性为最主要的两点，目前药企克服靶毒性的思路主要围绕着ADC的分子结构设计将更合理，体内稳定性持续改善，从而达到降低毒副作用、提高药效活性的作用。但未来随着相关技术的进步，由脱靶毒性（off-target toxicity）转向在靶毒性（on-target toxicity）的研究必将成为了未来ADC的主要研究方向，例如解决了HER2药物的心脏毒性，那么DS-8201 DS-8201某种程度上必将在适应症扩张方面表现出绝佳的优势，这也会成为未来ADC药物的主要研究方向。联用：纵然理论上来讲，ADC号称可以适用于所有肿瘤，但实际上同一ADC在同靶点的不同适应症中也存在疗效差异，未来ADC的“药物联用”或将成为研发主线之一。12月15日，默沙东宣布FDA提前批准了K药（帕博利珠单抗）联合Nection-4 ADC（Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。其关键三临床数据异常优秀，OS与PFS近乎翻倍增长，且患者死亡风险降低53%。这项获批背后，虽说是默沙东试图用ADC技术来延长其成熟产品K药的生命周期的无奈之举，但却也的确几乎终结了PD-1单药治疗的时代，同时另一方面还证实了IO（肿瘤免疫疗法）+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线，对于ADC而言又何尝不意味着“联用”将大有可为？小结其实，随着ADC领域对新靶标、新作用机制与新ADC形式的探索加深，其未来的发展路径肯定会越来越宽，越来越长，别看2023年无一款ADC获批，2024年只有3款新药有望上市，但对于2025年、2035年，或许这个数字还将扩大十倍、百倍不止。彼时，或许才是真正属于ADC的时代。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦