This is an open-label, Phase I, dose escalation study to determine the recommended Phase 2 dose, maximum tolerated dose, and evaluate the safety and pharmacokinetic profile of ABBV-221 in participants with advanced solid tumors likely to exhibit elevated levels of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR).

开始日期2015-01-09

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 Losatuxizumab vedotin 相关的文献（医药）

2024-08-01·Clinical Cancer Research

Bystander Effects, Pharmacokinetics, and Linker-Payload Stability of EGFR-Targeting Antibody-Drug Conjugates Losatuxizumab Vedotin and Depatux-M in Glioblastoma Models

Article

作者: Carlson, Brett L. ; Lefebvre, Didier R. ; Reilly, Edward B. ; Feldsien, Thomas M. ; Rathi, Sneha ; Bakken, Katrina ; Le, Jiayan ; Gupta, Shiv K. ; Porath, Kendra A. ; Eckel-Passow, Jeanette E. ; Hu, Zeng ; Decker, Paul A. ; Burgenske, Danielle M. ; Jain, Sonia ; Griffith, Jessica I. ; Sarkaria, Jann N. ; Pasa, Tugce I. ; Elmquist, William F. ; Vaubel, Rachael A.

AbstractPurpose:Antibody-drug conjugates (ADC) are targeted therapies with robust efficacy in solid cancers, and there is intense interest in using EGFR-specific ADCs to target EGFR-amplified glioblastoma (GBM). Given GBM’s molecular heterogeneity, the bystander activity of ADCs may be important for determining treatment efficacy. In this study, the activity and toxicity of two EGFR-targeted ADCs with similar auristatin toxins, Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) and Depatuxizumab mafodotin (Depatux-M), were compared in GBM patient-derived xenografts (PDX) and normal murine brain following direct infusion by convection-enhanced delivery (CED).Experimental Design:EGFRviii-amplified and non-amplified GBM PDXs were used to determine in vitro cytotoxicity, in vivo efficacy, and bystander activities of ABBV-221 and Depatux-M. Nontumor-bearing mice were used to evaluate the pharmacokinetics (PK) and toxicity of ADCs using LC-MS/MS and immunohistochemistry.Results:CED improved intracranial efficacy of Depatux-M and ABBV-221 in three EGFRviii-amplified GBM PDX models (Median survival: 125 to >300 days vs. 20–49 days with isotype control AB095). Both ADCs had comparable in vitro and in vivo efficacy. However, neuronal toxicity and CD68+ microglia/macrophage infiltration were significantly higher in brains infused with ABBV-221 with the cell-permeable monomethyl auristatin E (MMAE), compared with Depatux-M with the cell-impermeant monomethyl auristatin F. CED infusion of ABBV-221 into the brain or incubation of ABBV-221 with normal brain homogenate resulted in a significant release of MMAE, consistent with linker instability in the brain microenvironment.Conclusions:EGFR-targeting ADCs are promising therapeutic options for GBM when delivered intratumorally by CED. However, the linker and payload for the ADC must be carefully considered to maximize the therapeutic window.

2020-10-01·Molecular Cancer Therapeutics2区 · 医学

Targeting Multiple EGFR-expressing Tumors with a Highly Potent Tumor-selective Antibody–Drug Conjugate

2区 · 医学

Article

作者: Boghaert, Erwin R. ; Mitten, Michael J. ; Anderson, Mark G. ; Palma, Joann P. ; Chia, Puey-Ling ; Reilly, Edward B. ; Oleksijew, Anatol ; Cao, Diana ; Scott, Andrew M. ; John, Thomas ; Gan, Hui K. ; Vaidya, Kedar S. ; Gao, Wenqing ; Falls, Hugh D.

AbstractABBV-321 (serclutamab talirine), a next-generation EGFR-targeted antibody–drug conjugate (ADC) incorporates a potent pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer toxin conjugated to the EGFR-targeting ABT-806 affinity-matured AM1 antibody. ABBV-321 follows the development of related EGFR-targeted ADCs including depatuxizumab mafodotin (depatux-m, ABT-414), ABT-806 conjugated to monomethyl auristatin F (MMAF), and ABBV-221 (losatuxizumab vedotin), AM1 antibody conjugated to monomethyl auristatin E (MMAE). The distinct tumor selectivity of ABBV-321 differentiates it from many previous highly active antibody PBD conjugates that lack a therapeutic window. Potency of the PBD dimer, combined with increased binding of AM1 to EGFR-positive tumor cells, opens the possibility to target a wide array of tumors beyond those with high levels of EGFR overexpression or amplification, including those insensitive to auristatin-based ADCs. ABBV-321 exhibits potent antitumor activity in cellular and in vivo studies including xenograft cell line and patient-derived xenograft glioblastoma, colorectal, lung, head and neck, and malignant mesothelioma tumor models that are less sensitive to depatux-m or ABBV-221. Combination studies with ABBV-321 and depatux-m suggest a promising treatment option permitting suboptimal, and potentially better tolerated, doses of both ADCs while providing improved potency. Collectively, these data suggest that ABBV-321 may offer an extended breadth of efficacy relative to other EGFR ADCs while extending utility to multiple EGFR-expressing tumor indications. Despite its highly potent PBD dimer payload, the tumor selectivity of ABBV-321, coupled with its pharmacology, toxicology, and pharmacokinetic profiles, support continuation of ongoing phase I clinical trials in patients with advanced EGFR-expressing malignancies.

2020-10-01·Investigational New Drugs3区 · 医学

A phase 1 study evaluating safety and pharmacokinetics of losatuxizumab vedotin (ABBV-221), an anti-EGFR antibody-drug conjugate carrying monomethyl auristatin E, in patients with solid tumors likely to overexpress EGFR

3区 · 医学

Article

作者: Juric, Dejan ; Vanderwal, Carol Ann ; Barch, David ; Xiong, Hao ; Shapiro, Geoffrey I ; Hu, Beibei ; Ocampo, Christopher ; Moreno, Victor ; Calvo, Emiliano ; Roberts-Rapp, Lisa ; Cleary, James M ; Ansell, Peter J ; Gifford, Maryella ; Tolcher, Anthony W

Losatuxizumab vedotin (formerly ABBV-221) is a second-generation antibody-drug conjugate targeting epidermal growth factor receptor (EGFR). In this multicenter phase 1 study, eligible patients with EGFR-dependent solid tumors received losatuxizumab vedotin (3 + 3 design) intravenously at starting dose of 0.3 mg/kg over 3 h per 21-day cycle, with alternate dosing schedules utilized (2 weeks on/1 week off or weekly) to mitigate infusion reactions. Forty-five patients received ≥1 doses of losatuxizumab vedotin (13 colon, 6 non-small cell lung cancer, 5 head and neck [HNC], 5 glioblastoma multiforme, 2 breast, 14 other). Tumor samples were evaluated for EGFR protein expression by immunohistochemistry, EGFR and EGFR ligand mRNA expression by RNAseq, and results compared with outcome. Most common adverse events were infusion-related reaction (22/45; 49%) and fatigue (20/45; 44%). While most infusion reactions were grade ≤ 2, four patients experienced grade ≥3 infusion reactions. Several infusion reaction mitigation strategies were explored. Because of the high incidence of infusion reactions, the trial was stopped and the maximum tolerated dose was not reached. The last cleared dose: 6 mg/kg/cycle. Nineteen patients (42%) had stable disease; 4 remained on study >6 months. One HNC patient with increased levels of EGFR and EGFR ligands (amphiregulin, epiregulin) achieved a confirmed partial response. Pharmacokinetic analysis of losatuxizumab vedotin showed exposures appeared to be approximately dose-proportional. The high frequency of infusion reactions necessitated early closure of this trial. The detailed mitigation strategies used in this protocol for infusion-related reactions may provide beneficial information for trial design of agents with high infusion reaction rates.

项与 Losatuxizumab vedotin 相关的新闻（医药）

2024-08-20

·生物制品圈

EGFR ADC：正在唱响中国之声

目前，全球仅有Rakuten Medical开发的EGFR ADC药物Akalux在日本上市，且此药物不是传统意义上的ADC药物，该ADC是一种光敏ADC，治疗时需要利用光敏剂被690nm的红光照射激活，会导致在靶细胞中产生活性氧(ROS)的特性，可用于消耗肿瘤浸润性调节性T细胞，杀死肿瘤细胞，同时刺激抗癌免疫反应。 EGFR ADC这条路不好走 EGFR属于人表皮生长因子受体家族，在多种实体瘤中高表达，EGFR的过度激活与肿瘤生长和分级的关键过程有关，包括增殖、血管生成、浸润和转移。艾伯维终止2项EGFR ADC临床 ABT-414（Depatuxizumab Mafodotin）采用Seagen的ADC技术，由 EGFR人源化抗体（ABT-806）、不可切割的马来酰亚胺卡洛（mc）Linker和MMAF组成，可抑制细胞微管组装。 2019年5月，艾伯维公布了ABBV-414一线治疗EGFR阳性GBM的III期INTELLANCE-1研究的中期分析结果。然而，相比于安慰剂+标准治疗（放疗+替莫唑胺），接受ABBV-414+标准治疗的患者没有获得生存期方面的获益。因此，独立数据监测委员会建议该研究提前终止，艾伯维也随即终止了ABBV-414的临床开发计划。艾伯维公司独立研发的新一代EGFR抗体药物偶联物（ADC）ABBV-221，在与前代产品ABBV-414相比时，对其抗体、毒素和连接子三个关键组成部分进行了显著的改进。首先，ABBV-221的抗体部分AM1能够非特异性地靶向EGFRvIII，并且能够与野生型EGFR（EGFRwt）以及EGFRvIII结合，从而增强了对EGFR靶点的结合力。其次，为了减少眼部毒性的风险，ABBV-221的毒素部分采用了MMAE作为替代。此外，ABBV-221的抗体药物比（DAR）值被调整至3，以期达到更佳的疗效和安全性平衡。然而，在针对实体瘤的I期临床研究中，ABBV-221并未展现出预期的治疗效果和安全性，导致艾伯维公司决定停止该项目的进一步开发。 Forbius的AVID100 Forbius公司的AVID100由高亲和力抗体MAB100，通过可剪切连接子与微管抑制剂 DM1偶联。MAB100结合EGFR的KD值为2 nM（和西妥昔单抗在一个数量级），采用了能够阻断EGFR功能的抗体，在临床前研究中有效降低了眼部不良反应。然而，由于缺乏疗效（NCT03094169），Forbius在美国终止了实体瘤（晚期疾病、转移性疾病、二线治疗或更高级别）的Ia/IIa 期试验（IV）。国产ADC正在进攻EGFR这座堡垒乐普生物MRG003 2024年8月5日，乐普生物发布公告，在研EGFR ADC新药MRG003获得FDA的突破疗法认证，用于治疗复发性或转移性非角质化鼻咽癌（NPC）成人患者。 2023 ESMO会议上，乐普生物公布了MG003治疗鼻咽癌的IIa期临床最新数据，共计入组61例鼻咽癌患者。截至2023年3月15日，对57位已经接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的鼻咽癌患者进行了疗效评估。结果显示，整体的客观反应率（ORR）为47.4%，疾病控制率（DCR）为79.0%。在2.0mg/kg剂量组中，28位患者的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而在2.3mg/kg剂量组中，29位患者的ORR为55.2%，DCR为86.2%。 MRG003 在2024 ASCO公布的临床数据 2024 ASCO会议上，乐普生物公布了PD-1抗体普特利单抗+MRG003联合治疗的1/2期临床最新数据。截至2024年1月30日，该试验共纳入了33位患者，其中1期临床部分涵盖了9位鼻咽癌患者、1位头颈癌患者以及3位其他实体瘤患者；2期临床部分则包括了14位鼻咽癌患者和6位头颈癌患者。在27位可评估疗效的患者中，ORR为63.0%（17/27），DCR为88.9%（24/27）。复宏汉霖HLX4 2023年12月27日，复宏汉霖宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的EGFR ADC注射用HLX42获得FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌。 2023 ESMO上，复宏汉霖公布了HLX42的临床前研究数据。体外评估证明，HLX42具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血浆中保持稳定。在体内药效学研究中，HLX42在对西妥昔单抗或EGFR TKI耐药的多种CDX/PDX模型中展现出强大的肿瘤抑制活性。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。百力司康BB-1705 BB-1705自主知识产权的定点偶联技术，细胞毒性药物则引自卫材（Eisai），一种已上市的抗肿瘤小分子药物eribulin，通过抑制微管动力学的生长阶段来起作用，阻止细胞分裂。 BB-1705临床试验 2021年12月，BB-1705获FDA批准临床。2022年3月15日，百力司康生物医药的“注射用BB-1705”获批临床，用于治疗EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。目前，BB-1705在中美处于1临床试验，Ia 期是一项剂量递增研究，旨在评估安全性和耐受性，并确定 BB-1705 的 MTD 或 MAD 和 RP2D。Ib 期是一项队列扩展研究，旨在探索一种或多种 RP2D，以进一步评估安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。 84亿美元刷新对外授权，双抗ADC正火热百利天恒BL-B01D1 2023年12月12日，百利天恒子公司SystImmune和百时美施贵宝就BL-B01D1达成独家许可与合作协议。后者支付8亿美元预付款，5亿美元近期或有付款，以及71亿美元里程碑金额，总潜在价值高达84亿美元。 BL-B01D1的3期临床 BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR×HER3）。目前，BL-B01D1已启动多项3期临床。分别是： BL-B01D1-301：局部晚期或转移性非小细胞肺癌，EGFR-TKI后线，对比铂类化疗； BL-B01D1-302：局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比多西他赛； BL-B01D1-303：复发性或转移性鼻咽癌，至少经过二线治疗，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比化疗（多西他赛、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-305：复发性或转移性食管癌，PD-1/PD-L1+铂类化疗后线，对比化疗（伊立替康、紫杉醇、多西他赛）； BL-B01D1-306：局部晚期复发性或转移性HR+/HER2-乳腺癌，至少经过一种化疗治疗，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-307：局部晚期获复发性三阴乳腺癌，紫杉醇后线，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）。 BL-B01D1的早期临床研究数据（NCT05194982）已在2023年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会年会（ESMO）以及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上被公布。 2023ASCO上BL-B01D1的数据截至 2022年12月31日，有144例入组，其中鼻咽癌27例。BL-B01D1剂量在2.5mg/kg D1、D8 Q3W耐受性最好。BL-B01D1治疗3线经治的EGFR突变阳性NSCLC的总有效率（ORR）为63.2%，且对于不同耐药突变均有效，各瘤种的ORR为45.3%。最常见的TRAEs（>10%，所有等级/≥G3）是白细胞减少（60%/30%）、中性粒细胞减少（51%/34%）、贫血（45%/15%）、血小板减少（44%/19%）等。在24例可有效评估的病例中，统计发现ORR达45.8%。百利天恒预计BL-B01D1将于2026年或之前向中国NMPA提交首个适应症的NDA申请，最早于2028年向美国FDA提出首个BLA申请。阿斯利康AZD9592 AZD9592是阿斯利康开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC（BsAb），通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，旨在将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。 2023年5月15日，AZD9592获得临床试验默示许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。 AZD9592介绍在2023 AACR上，阿斯利康介绍了AZD9592的机制和临床前数据，结果显示AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。 AZD9592在2023 AACR上公布的数据 AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者（包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌）PDX模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应，包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。附录：EGDR靶向双抗ADC汇总识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床1期临床3期临床2期临床结果

2023-12-27

·药智网

3款ADC药物有望2024年上市

严格意义上讲，ADC“魔法子弹”的概念早在100多年前就已被提出，直至2000年才有首款ADC获批上市，截止目前全球已有15款ADC新药上市，ADC技术更是被多项Nature等国际期刊誉为新药研发的“破竹之势”。全球ADC获批新药一览从数据上来讲，2019年至2021年间是ADC领域获批数量最集中的时段，期间不仅有Enhertu这样迄今公认的乳腺癌领域最具突破性的药物诞生，更罕见的出现“三代ADC药物齐聚一堂”的情况，即第一代ADC药物Mylotarg、第二代ADC药物Adcetris与第三代ADC药物Besponsa与Enhertu同时在售，这也符合了后续根据ADC药物获批时间将其划分的三个阶段。3个阶段揭示ADC崛起路径纵览ADC发展历史，回顾上述15款ADC新药获批时间，上市药品方面，根据每年获批上市ADC新药的数量与集中程度，在资本市场大力推动下，可将ADC获批分为三个阶段，即崭露头角期、积蓄期与爆发期。崭露头角期：即2000至2016期间，是ADC领域从无到有的阶段，辉瑞、武田、罗氏三家跨国药企分别携Mylotarg、Adcetris、Kadcyla亮相全球，为ADC领域的后续研究提供了重要的模板。积蓄期：即2017与2018期间，先后有辉瑞的Besponsa与阿斯利康的Lumoxiti获批，并伴随全球大量ADC管线进入临床阶段，为ADC领域后续的爆发进行了初步的铺垫。爆发期：即2019年至2021年间，ADC领域正式迎来爆发，三年先后有9款ADC新药获批，史无前例。更重要的是，原研企业不再局限于传统MNC企业，而是逐渐由Seagen、吉利德、lmmunomedics等创新biotech企业主导（9款新药中有5款存在biotech企业的身影）。而在研管线方面，据Informa database统计，截止2023年12月21日，全球共开发过1166条ADC管线，在研管线524条，大基数的在研管线与近两年获批的ADC新药数量形成了鲜明对比，加之领域内处于临床III期的管线数量增多，某种意义上或许意味着ADC新药将在2024年进入新一轮的“爆发期”？3款新药2024年有望获批据药智数据显示，目前全球ADC 领域临床III期项目共计23个，时间跨度从2016到2023年，横跨8年。并且随着资本市场对ADC领域的重视程度越来越高，累计进入临床III期的ADC项目数量还在继续增加。而根据BIO与QLS Advisors曾联合发布的《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011-2020》中显示，FDA对新药的批准上市平均耗时中，III期临床平均3.3 年，审批阶段平均1.3年。按照这个规律，在现有III期ADC临床项目中，部分管线显然已具备了在2024年上市的前提，即2021前后进入临床三期或当前临床III期数据已达到临床终点。初步筛选下，23个III期项目中有3款新药最有希望2024年上市，7款ADC新药终止临床，2款ADC新药处于非活跃状态（3年内无研究进展），11款ADC新药进入临床III期时间较短（2022年/2023年），而三款有望2024年上市的ADC新药分别是阿斯利康/第一三共的Ds-1062、艾伯维的ABBV-399、美雅珂生物MRG002。药品名称靶点原研单位进入III期临床时间管线状态MRG002HER2上海美雅珂生物技术有限责任公司2021-05-31活跃DS-1062Topo I;TACSTD2第一三共株式会社;阿斯利康2020-11-19活跃ABBV-399MET艾伯维2018-10-11活跃数据来源：药智数据阿斯利康/第一三共（Ds-1062）：新ADC药王继任者？继DS8201之后，由阿斯利康和第一三共株式会社联合开发的又一种人源化、靶向Trop2的单克隆抗体DS1062或许有望成为了其新的“药王”。首先技术层面，作为第一三共三架ADC马车之一，DS8201与DS1062同属DXd-ADC技术平台，前者属于HER2靶向药，主攻乳腺癌方向。后者属于TROP2 的ADC，广谱属性强，被认为是最有市场前景的ADC药物方向之一，但为了有效避开与吉利德TROP2-ADC（乳腺癌+尿路上皮癌）竞争，第一三共选择主攻肺癌适应症（7项Ⅲ期临床试验中，4项针对肺癌），其目前可能是肺癌适应症ADC上进度最快的管线，这也是Ds-1062最大的特点之一。全球临床III期“非小细胞肺癌”ADC研发进度药品名称原研企业临床阶段阶段时间维特立妥组单抗 telisotuzumab vedotin（ABBV-399）艾伯维临床Ⅲ期2018/10/11德达博妥单抗 datopotamab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期（已达主要临床终点）2020/11/19戈沙妥珠单抗 sacituzumab govitecanImmunomedics Inc临床Ⅲ期2021/10/11patritumab deuxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2022/4/14德帕曲妥尤单抗 patritumab deruxtecan第一三共株式会社;默沙东临床Ⅲ期2022/6/17SGN-B6ASeagen Inc临床Ⅲ期2023/8/21SKB264科伦博泰临床Ⅲ期2023/10/3德曲妥珠单抗 trastuzumab deruxtecan第一三共株式会社;阿斯利康临床Ⅲ期2023/10/23研究进展上，2023年9月23日，DS1062最新乳腺癌3期临床试验中，已达主要临床终点，目前阿斯利康和第一三共株式会社表示，正计划在全球范围内提交新药上市申请，按照以往FDA审批效率，极可能在2024年成功上市。很明显，阿斯利康在ADC领域与第一三共的合作只是开始，在经历了DS8201的成功之后，60亿美元引进DS-1062的非日本权益对于阿斯利康只是开胃菜，今年2月再次以11亿美元引进乐普生物Claudin18.2-ADC药物CMG901；5月以6亿美元与礼新医药达成GPRC5D-ADC药物LM-305的交易；都可以看出阿斯利康在ADC领中势在必得的气势，DS1062或许只是阿斯利康手中众多“王炸”之一。而另一方面，对于国内药企而言，与DS1062处于同一TROP2领域的ADC已超过10款，有望同台竞技。艾伯维（ABBV-399）：重拾ADC的关键转折艾伯维试图以ADC技术突围，但ABBV-414、ABBV-221和ABBV-321等多项资产不幸成为其试错的垫脚石，ABBV-399已成为了艾伯维重拾ADC的关键转折。技术层面上，ABBV-399作为一款艾伯维自主研发的c-Met ADC，不仅是其目前ADC管线中进展最快的项目，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met ADC，领先阿斯利康、再生元等竞争对手一个身位，于2022年1月被FDA授予了突破性疗法资格。研究进度方面，2022 ASCO年会上，对外披露的II期LUMINOSITY研究显示其结果良好，2023年11月29日，最新一项基于Ⅱ临床LUMINOSITY顶线数据结果，总响应率（ORR）、中位缓解持续时间（mDOR）与中位总生存期（m OS）表现俱佳，治疗NSCLC患者的III期临床研究也在持续推进，场面一度大好。而与ABBV-399的积极结果向对应，艾伯维101亿美元收购ImmunoGen，不仅将ELAHERE收入麾下，在实体瘤领域有了一款重磅产品，更重要的是，在研管线方面也与自身ADC管线形成了高度互补，有望让艾伯维在ADC这个久攻不克的领域带来突破。目前艾伯维的ADC管线中已包含cMet、SEZ6、PSMA STEAP1与CD123等多项前沿靶点。如今，艾伯维将其首款ADC药物ABBV-399上市提上日程，但具体时间还要看具体临床实验的结果与企业战略层面的规划，大概率会在2024与2025年间。美雅珂生物（MRG002）：自主ADC的荣光MRG002是由美雅珂生物研发的一个全新靶向HER2的ADC药物。是目前三款有望上市的ADC新药中唯一一款中国自主研发ADC药物。机构上，MRG002的结构由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc链接子与小分子毒素MMAE偶联而成，通过独特设计及创新改良曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。从其布局的适应症上看，主要集中在乳腺癌、尿路上皮癌与胃癌，海外竞争对手主要是阿斯利康和第一三共的DS-8201，而国内方面，MRG002主要的竞争对手是荣昌生物的RC48，MRG002药物设计上拥有了更稳定的linker，可以保证更稳定的体循环效应，降低脱靶效应。进度上，MRG002目前已处了尿路上皮癌的III期临床，正在推进MRG002与研究者选择的化疗方案在治疗HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者中的对比研究。前期临床数据显示其安全性较可靠。此外，MRG002的HER2过表达晚期乳腺癌合并肝转移的单臂注册性临床也达到了临床终点，目前其已经在准备进行NDA申请，有望在2024年上市。ADC海内外之争中国ADC产业未来突破何在？如果说2019年的DS-8201为全球ADC产业打开了全新的一扇门，让ADC药物所处位置更清晰，也为更多后续ADC管线的研究提供了方向。那么，在经历了2019年至今的ADC快速发展期，以目前ADC在研管线的整体数量，以及2024年有望上市的4款ADC新药的技术路线区别，中国创新药企又可以从哪些方面与之竞争？在冯振卿《抗体偶联药物的创新与未来》一文中，其表示ADCs的分子设计及作用机制上的整合式创新将会持续驱动ADC的研发升级，未来ADC的研发可从研究非内化抗原靶点、新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物、位点特异性生物偶联方法、免疫刺激型ADC、拓展ADC非癌适应证等方面来促进ADC的创新发展。且不谈新的抗体形式、新的传递系统、新的细胞毒性药物，或许由单抗向双抗的转变、由“脱靶毒性”向“靶向毒性”的升级以及ADC的药物联用对于国内ADC企业会是几个重点的方向。双抗：12月11日，百利天恒与BMS达成合作，BMS以8亿美元的首付款，附加5亿美金有条件近期付款，总价高达84亿美金的代价获得百利天恒把旗下双抗ADC产品BL-B01D1，创出国内创新药出海授权的最高金额。而其中，促使这桩大额交易的核心原因就在于“双抗”二字，毕竟面对如今成百上千的ADC研发管线而言，双抗可更特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性，理论上可以达到更好的治疗效果，可谓ADC的下一个风口。而针对不同的靶点，又可将双抗分为双靶点ADC与双表位ADC，前者目前多以EGFR和其他靶点组合，以达到更强的特异性与安全性，并有望覆盖更广泛的人群；后者则多以Her2双表位、Met双表位和FRα双表位为主，目的是为了提高总体的内化效率，克服受体表达下降带来的耐药问题。相较单靶点ADC领域上，海内外研发进度上的差距，双抗ADC最吸引国内药企的一点，就在于目前全球领域内的相关研究多处于临床前期，这也是促成百利天恒与BMS合作的最大原因之一，是国内药企与海外药企同台竞技的绝佳机会。靶毒性：据资料11的内容描述，现阶段绝大多数现有ADC药物不良反应的主要原因均为ADC药物的脱靶毒性，而ADC偶联物的不稳定性与载药本身的药物毒性为最主要的两点，目前药企克服靶毒性的思路主要围绕着ADC的分子结构设计将更合理，体内稳定性持续改善，从而达到降低毒副作用、提高药效活性的作用。但未来随着相关技术的进步，由脱靶毒性（off-target toxicity）转向在靶毒性（on-target toxicity）的研究必将成为了未来ADC的主要研究方向，例如解决了HER2药物的心脏毒性，那么DS-8201某种程度上必将在适应症扩张方面表现出绝佳的优势，这也会成为未来ADC药物的主要研究方向。联用：纵然理论上来讲，ADC号称可以适用于所有肿瘤，但实际上同一ADC在同靶点的不同适应症中也存在疗效差异，未来ADC的“药物联用”或将成为研发主线之一。12月15日，默沙东宣布FDA提前批准了K药（帕博利珠单抗）联合Nection-4 ADC（Padcev）一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，这是全球首个获批的“PD-1+ADC”组合疗法。其关键三临床数据异常优秀，OS与PFS近乎翻倍增长，且患者死亡风险降低53%。这项获批背后，虽说是默沙东试图用ADC技术来延长其成熟产品K药的生命周期的无奈之举，但却也的确几乎终结了PD-1单药治疗的时代，同时另一方面还证实了IO（肿瘤免疫疗法）+ADC有望成为未来5-10年肿瘤免疫的主线，对于ADC而言又何尝不意味着“联用”将大有可为？小结其实，随着ADC领域对新靶标、新作用机制与新ADC形式的探索加深，其未来的发展路径肯定会越来越宽，越来越长，别看2023年无一款ADC获批，2024年只有3款新药有望上市，但对于2025年、2035年，或许这个数字还将扩大十倍、百倍不止。彼时，或许才是真正属于ADC的时代。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物临床3期临床2期申请上市上市批准

2023-11-28

·CPHI制药在线

新药 | 复宏汉霖潜在BIC EGFR ADC获批FDA临床，ADC将成为EGFR的下一站？

关注并星标CPHI制药在线近日，复宏汉霖与宜联生物的合作开发的抗体偶联药物（ADC）注射用HLX42的新药临床试验（IND）申请已经获得美国FDA许可，拟用于晚期/转移性实体瘤的治疗。这是继中国国家药监局（NMPA）临床试验批准后，HLX42取得的首个境外临床试验许可。 HLX42为一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的新型ADC候选药物，由高度特异性的人源化lgG1 EGFR抗体分子、可裂解的新型连接子-荷载毒素偶联制备而成，其药物抗体比（DAR）约为8。HLX42的荷载毒素为一种新型DNA拓扑异构酶I小分子抑制剂，通过造成DNA双链断裂，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。静脉输注后，HLX42的连接子-毒素能够在肿瘤微环境中特异性裂解，释放具备较强的旁观者杀伤效应，独特的作用机制使得HLX42具有更大的治疗窗口，能增强ADC在实体肿瘤中的治疗效果。作为复宏汉霖首批进入临床阶段的ADC产品之一，HLX42致力于克服现有靶向EGFR治疗的耐药机制，填补更多晚期/转移性实体瘤患者未满足的临床需求。兼具抗体分子的高度靶向性和细胞毒素的强大杀伤力，HLX42已经在临床前研究、药代动力学研究及安全性评价中展现出良好的抗肿瘤活性和安全性。在第三代EGFR TKI（奥希替尼）或EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗）耐药的非小细胞肺癌及结直肠癌肿瘤模型中，HLX42显示出良好的肿瘤杀伤效果。 LX42的临床前研究数据入选了2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会，临床前数据显示HLX42是一款潜在同类最佳的EGFR ADC。复宏汉霖也计划启动一项1期临床研究，评估HLX42在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性及药代动力学特征。 EGFR ADC或将成为耐药后选择 EGFR是一种跨膜蛋白，为表皮生长因子受体家族成员之一，在细胞生长、发育和分化过程中发挥重要作用。其中，EGFR的过度表达及其特异性配体EGF、TGFα等的结合，可导致EGFR的异常激活；而活化的EGFR可进一步激活、调控多条信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、迁移，并通过介导VEGF表达促进肿瘤血管新生，进而在肿瘤的发生、发展、恶性程度及预后等过程中发挥重要作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路能达到治疗肿瘤的效果。EGFR通路和靶向药物图片来源：医药笔记按照其所处位置的不同，市面上的药物主要分为两大类，作用于胞外域的抗体类药物和作用于胞内域的小分子抑制剂。尽管多款EGFR抗体和第三代EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经在肿瘤治疗中获得了广泛成功，但对于因耐药而导致的标准治疗失败或治疗后复发的肿瘤患者，仍存在未满足的临床需求。 ADC的独特作用机制，通过内吞后释放毒素直接杀伤癌细胞，理论上对很多耐药突变同样有效，因此EGFR ADC的开发也成为备受青睐的治疗靶点。目前，靶向EGFR的ADC药物主要开发领域包括SCCHN、NPC和非小细胞肺癌（NSCLC）等，这些肿瘤细胞中EGFR阳性率分别约为86.5%、82.7%、60.0%，相比正常组织有更高的表达，说明EGFR可能成为ADC药物中极具开发前景的理想靶点。乐普、百力司康、石药抢滩布局EGFR ADC赛道事实上，针对EGFR开发ADC药物由来已久，艾伯维在该靶点即耕耘很久，先后开发了ABBV-221、ABT-414（ADC技术与Seagen合作）等多款EGFR ADC药物。ABBV-221、ABT-414在临床前和早期临床中均表现出强大的抗肿瘤活性，显著优于西妥昔单抗。ABT-414采用Seagen的ADC技术，经vc可裂解linker偶联到MMAF毒素，抗体部分靶向EGFR CR1的一个隐藏表位，该表位在异常增殖的肿瘤细胞中暴露，因此该ADC主要聚集在肿瘤组织中。ABBV-221是艾伯维自主研发的第二代EGFR ADC，与ABBV-414相比，ABBV-221在抗体、毒素、linker三部分都进行了优化。可惜的是，艾伯维两款ADC先后失败，ABT-414（通用名Depatuxizumab Mafodotin）重点探索GBM，结果在GBM三期临床中未达到主要终点，以失败告终。ABBV-221在治疗实体瘤的I期研究中显示出了不及预期的疗效与安全性，艾伯维随即也终止了该项目的研发计划。截至目前，全球已上市的以 EGFR 为靶点的 ADC 药物只有在日本获批的光免疫疗法 Akalux，用于不可切除的局部晚期或复发性头颈癌治疗。Akalux是由西妥昔单抗（cetuximab）与IRDye700DX构成的抗体偶联药物（ADC），可靶向表皮生长因子受体（EGFR）。Akalux在与肿瘤靶向结合之后，可以在局部被由光导纤维释放的红色激光激活，从而导致肿瘤细胞的死亡。其独特之处在于，利用抗体介导的靶向递送实现高度肿瘤特异性，同时利用激光激活生物物理机制精确地诱导癌细胞的快速死亡，且避免伤害周围正常组织。不完全统计，目前全球有超过20个EGFR-ADC项目进入研发阶段，国内企业主导或参与了6个EGFR-ADC项目，其中有4个正在开展临床试验，分别是乐普生物的MRG003、百力司康的BB-1705、石药集团的CPO301复和宏汉霖的HLX42。其中，乐普生物MRG003是国内首款进入临床阶段的EGFR ADC药物，目前进度最快，已处于Ⅲ期临床。此外还有恒瑞医药SHR-A1307、荣昌生物RC68处于临床前开发阶段。进入临床阶段的国产EGFR ADC MRGO03MRG003是一种由EGFR靶向单克隆抗体与强效的微管抑制有效载荷一甲基澳瑞他汀E分子通过缬氨酸-瓜氨酸链接体偶联而成的ADC。MRG-003以高亲和力特异性地结合肿瘤细胞表面的EGFR，通过内吞及溶酶体蛋白酶裂解后释放强效的有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。 MRG003目前处于二线及以上治疗鼻咽癌、二线及以上治疗头颈癌的关键临床阶段。MRG003已在临床试验中展现出较好的表现，针对晚期鼻咽癌（NPC）的2a期试验数据及针对晚期头颈鳞癌（HNSCC）的2期临床数据已在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上发表。其中，针对NPC的2a期临床数据以口头汇报形式发表，该试验入组患者为既往经至少一线含铂方案和PD-1/L1抑制剂系统治疗失败或不耐受的复发转移性NPC受试者。截至2023年3月15日，2.0mg/kg剂量组客观缓解率（ORR）为39.3%，疾病控制率（DCR）为71.4%；2.3mg/kg剂量组ORR为55.2%，DCR为86.2%。针对HNSCC的2期入组患者绝大多数为抗PD-1/L1抗体耐药患者，结果显示，2.3mg/kg剂量组ORR为43%，DCR为86%。 BB-1705BB-1705是继百力司康首个肿瘤靶向创新药BB-1701以来中美双报的第二款新型ADC，应用自主知识产权的定点偶联技术，使用上市药艾立布林作为毒素，以EGFR为靶点，适应症有潜力扩展至更广泛的EGFR过度表达的癌种，并潜在克服常见突变导致的不同类型耐药。在2022年3月，继美国I期临床试验申请（IND）获批之后，BB-1705的IND申请亦获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准。 CPO301CPO301是一款靶向表皮生长因子受体（EGFR）的ADC，在临床前毒理学和安全药理学研究中并显示良好的安全性和耐受性。临床前数据显示，CPO301能够剂量依赖性地抑制免疫缺陷小鼠中的各种EGFR激活突变，或野生型EGFR高表达模型的人类肿瘤的生长；在三代EGFR-TKI奥希替尼耐药的EGFR三重突变(Exon19Del、T790M和C797S）的人源化非小细胞肺癌PDX模型中，显示出很强的抗肿瘤效果。今年6月，CPO301获得 FDA授予快速通道资格，用于治疗复发/难治性或EGFR靶向治疗(如第三代EGFR抑制剂，包括奥希替尼)无效的转移性EGFR突变非小细胞肺癌。目前，一项多中心、人类首例、剂量递增及剂量扩展的I期临床试验正在美国和加拿大开展，首例病人给药于2023年6月6日完成，以评估CPO301用于治疗晚期非小细胞肺癌患者的安全性、药物动力学及初步疗效。参考来源 1. Cantor, A. J., et al. Deep mutational analysis reveals functional trade-offs in the sequences of EGFR autophosphorylation sites. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 115, E7303-E7312(2018) 2. Tan C S, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer[J].The Lancet Oncology,2015,16(9) 3. Jiaqiang C, Shuai S, Qing Z, et al; Abstract 596: Development and assessment of a novel tumor microenvironment activable linker (TMALIN) ADC platform for solid tumor treatments. Cancer Res 1 April 2023; 83 (7_Supplement): 596.【企业推荐】智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文开启，速来投稿参与！来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

抗体药物偶联物临床申请临床1期

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
多形性胶质母细胞瘤	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
多形性胶质母细胞瘤	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
非小细胞肺癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
非小细胞肺癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
三阴性乳腺癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
三阴性乳腺癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02365662 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1期	实体瘤	45	Losatuxizumab vedotin	(艱窪壓醖鬱鏇簾夢願壓) = 選選窪鏇淵醖範願齋餘憲網鬱選簾鏇網構觸鏇 (鏇築淵鑰壓夢蓋膚遞繭 ) 更多	不佳	2020-10-01
NCT02365662 (ASCO2017)	临床1期	EGFR 突变实体瘤	42	ABBV-221	(簾繭遞選淵築壓襯鬱選) = 壓齋製鏇鹹繭範淵膚遞鏇製襯鏇鏇鹹齋夢淵艱 (鬱廠簾鏇積積襯獵蓋醖 )	积极	2017-05-30