This is an open-label, Phase I, dose escalation study to determine the recommended Phase 2 dose, maximum tolerated dose, and evaluate the safety and pharmacokinetic profile of ABBV-221 in participants with advanced solid tumors likely to exhibit elevated levels of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR).

开始日期2015-01-09

申办/合作机构

AbbVie, Inc.

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的临床结果

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项与 Losatuxizumab vedotin 相关的文献（医药）

2024-08-01·CLINICAL CANCER RESEARCH

Bystander Effects, Pharmacokinetics, and Linker-Payload Stability of EGFR-Targeting Antibody-Drug Conjugates Losatuxizumab Vedotin and Depatux-M in Glioblastoma Models

Article

作者: Rathi, Sneha ; Jain, Sonia ; Vaubel, Rachael A. ; Feldsien, Thomas M. ; Burgenske, Danielle M. ; Griffith, Jessica I. ; Carlson, Brett L. ; Porath, Kendra A. ; Decker, Paul A. ; Hu, Zeng ; Le, Jiayan ; Pasa, Tugce I. ; Lefebvre, Didier R. ; Reilly, Edward B. ; Sarkaria, Jann N. ; Gupta, Shiv K. ; Eckel-Passow, Jeanette E. ; Bakken, Katrina ; Elmquist, William F.

Abstract:

Purpose::

Antibody-drug conjugates (ADC) are targeted therapies with robust efficacy in solid cancers, and there is intense interest in using EGFR-specific ADCs to target EGFR-amplified glioblastoma (GBM). Given GBM’s molecular heterogeneity, the bystander activity of ADCs may be important for determining treatment efficacy. In this study, the activity and toxicity of two EGFR-targeted ADCs with similar auristatin toxins, Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) and Depatuxizumab mafodotin (Depatux-M), were compared in GBM patient-derived xenografts (PDX) and normal murine brain following direct infusion by convection-enhanced delivery (CED).

Experimental Design::

EGFRviii-amplified and non-amplified GBM PDXs were used to determine in vitro cytotoxicity, in vivo efficacy, and bystander activities of ABBV-221 and Depatux-M. Nontumor-bearing mice were used to evaluate the pharmacokinetics (PK) and toxicity of ADCs using LC-MS/MS and immunohistochemistry.

Results::

CED improved intracranial efficacy of Depatux-M and ABBV-221 in three EGFRviii-amplified GBM PDX models (Median survival: 125 to >300 days vs. 20–49 days with isotype control AB095). Both ADCs had comparable in vitro and in vivo efficacy. However, neuronal toxicity and CD68+ microglia/macrophage infiltration were significantly higher in brains infused with ABBV-221 with the cell-permeable monomethyl auristatin E (MMAE), compared with Depatux-M with the cell-impermeant monomethyl auristatin F. CED infusion of ABBV-221 into the brain or incubation of ABBV-221 with normal brain homogenate resulted in a significant release of MMAE, consistent with linker instability in the brain microenvironment.

Conclusions::

EGFR-targeting ADCs are promising therapeutic options for GBM when delivered intratumorally by CED. However, the linker and payload for the ADC must be carefully considered to maximize the therapeutic window.

2020-10-01·Investigational new drugs3区 · 医学

A phase 1 study evaluating safety and pharmacokinetics of losatuxizumab vedotin (ABBV-221), an anti-EGFR antibody-drug conjugate carrying monomethyl auristatin E, in patients with solid tumors likely to overexpress EGFR

3区 · 医学

Article

作者: Hu, Beibei ; Roberts-Rapp, Lisa ; Ocampo, Christopher ; Xiong, Hao ; Barch, David ; Shapiro, Geoffrey I ; Moreno, Victor ; Juric, Dejan ; Ansell, Peter J ; Gifford, Maryella ; Vanderwal, Carol Ann ; Calvo, Emiliano ; Tolcher, Anthony W ; Cleary, James M

Losatuxizumab vedotin (formerly ABBV-221) is a second-generation antibody-drug conjugate targeting epidermal growth factor receptor (EGFR). In this multicenter phase 1 study, eligible patients with EGFR-dependent solid tumors received losatuxizumab vedotin (3 + 3 design) intravenously at starting dose of 0.3 mg/kg over 3 h per 21-day cycle, with alternate dosing schedules utilized (2 weeks on/1 week off or weekly) to mitigate infusion reactions. Forty-five patients received ≥1 doses of losatuxizumab vedotin (13 colon, 6 non-small cell lung cancer, 5 head and neck [HNC], 5 glioblastoma multiforme, 2 breast, 14 other). Tumor samples were evaluated for EGFR protein expression by immunohistochemistry, EGFR and EGFR ligand mRNA expression by RNAseq, and results compared with outcome. Most common adverse events were infusion-related reaction (22/45; 49%) and fatigue (20/45; 44%). While most infusion reactions were grade ≤ 2, four patients experienced grade ≥3 infusion reactions. Several infusion reaction mitigation strategies were explored. Because of the high incidence of infusion reactions, the trial was stopped and the maximum tolerated dose was not reached. The last cleared dose: 6 mg/kg/cycle. Nineteen patients (42%) had stable disease; 4 remained on study >6 months. One HNC patient with increased levels of EGFR and EGFR ligands (amphiregulin, epiregulin) achieved a confirmed partial response. Pharmacokinetic analysis of losatuxizumab vedotin showed exposures appeared to be approximately dose-proportional. The high frequency of infusion reactions necessitated early closure of this trial. The detailed mitigation strategies used in this protocol for infusion-related reactions may provide beneficial information for trial design of agents with high infusion reaction rates.

2020-10-01·Molecular cancer therapeutics2区 · 医学

Targeting Multiple EGFR-expressing Tumors with a Highly Potent Tumor-selective Antibody–Drug Conjugate

2区 · 医学

Article

作者: Reilly, Edward B. ; Falls, Hugh D. ; Anderson, Mark G. ; John, Thomas ; Gan, Hui K. ; Boghaert, Erwin R. ; Palma, Joann P. ; Chia, Puey-Ling ; Scott, Andrew M. ; Mitten, Michael J. ; Vaidya, Kedar S. ; Gao, Wenqing ; Cao, Diana ; Oleksijew, Anatol

Abstract:

ABBV-321 (serclutamab talirine), a next-generation EGFR-targeted antibody–drug conjugate (ADC) incorporates a potent pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer toxin conjugated to the EGFR-targeting ABT-806 affinity-matured AM1 antibody. ABBV-321 follows the development of related EGFR-targeted ADCs including depatuxizumab mafodotin (depatux-m, ABT-414), ABT-806 conjugated to monomethyl auristatin F (MMAF), and ABBV-221 (losatuxizumab vedotin), AM1 antibody conjugated to monomethyl auristatin E (MMAE). The distinct tumor selectivity of ABBV-321 differentiates it from many previous highly active antibody PBD conjugates that lack a therapeutic window. Potency of the PBD dimer, combined with increased binding of AM1 to EGFR-positive tumor cells, opens the possibility to target a wide array of tumors beyond those with high levels of EGFR overexpression or amplification, including those insensitive to auristatin-based ADCs. ABBV-321 exhibits potent antitumor activity in cellular and in vivo studies including xenograft cell line and patient-derived xenograft glioblastoma, colorectal, lung, head and neck, and malignant mesothelioma tumor models that are less sensitive to depatux-m or ABBV-221. Combination studies with ABBV-321 and depatux-m suggest a promising treatment option permitting suboptimal, and potentially better tolerated, doses of both ADCs while providing improved potency. Collectively, these data suggest that ABBV-321 may offer an extended breadth of efficacy relative to other EGFR ADCs while extending utility to multiple EGFR-expressing tumor indications. Despite its highly potent PBD dimer payload, the tumor selectivity of ABBV-321, coupled with its pharmacology, toxicology, and pharmacokinetic profiles, support continuation of ongoing phase I clinical trials in patients with advanced EGFR-expressing malignancies.

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2024-11-25

·医药魔方

EGFR新药研发：进化无止境

EGFR（表皮生长因子受体）作为经典靶点在肺癌治疗史中的篇章从未完结。“推陈出新，新益求新”是对EGFR新药研发最好的概括。时间拉回至2002年，吉非替尼在日本上市，开启了EGFR-TKI的时代，但这只是故事的开端，往后十几年里，药物研发者都在与EGFR抑制剂诱导的耐药突变进行着你来我往的斗争。这场战事仍在继续，而药物研发者手中的武器也更加多样化——新一代EGFR-TKI、EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC……陆续走向擂台中央。近期，EGFR 赛道传来了不少好消息，第一个四代EGFR-TKI即将进入III期阶段、第二个EGFR ADC申报上市、第一个可透脑EGFR抑制剂获批上市……EGFR赛道的篇章已经翻开了新的一页。 EGFR-TKI分子进化：遇变则变，遇强则强 EGFR的发现源于Stanley Cohen等人对细胞生长过程的研究。1962年，Stanley Cohen团队发现表皮生长因子（EGF）可以让实验小鼠提前睁开双眼并长出牙齿[1-4]。经过十多年的深入研究后，Stanley Cohen团队再次贡献了里程碑式的成果——EGFR被揭开面纱。在EGFR与癌症的关系被阐明的几十年间，无数科学家前赴后继踏上研发EGFR-TKI的旅程。 EGFR是一种跨膜糖蛋白，其胞外部分由I、II、III、IV四个子结构域组成，其中I和III为EGF等配体与之结合的配体结合结构域，而结构域II参与受体的二聚化；其胞内部分的关键成份为酪氨酸激酶结构域，这个结构域又分为N-lobe、ATP结合位点、激活环状结构和C-lobe四部分，其中ATP结合位点便为前三代EGFR-TKI的结合位点。 EGFR结构域及耐药性突变机制[5] 2002年，吉非替尼作为第一款EGFR-TKI在日本获批上市，但当时基于生物标志物进行肿瘤患者分层治疗的概念还未发展成熟，险些让EGFR这颗明珠蒙尘。7年后，吉非替尼联手伴随诊断开启基于生物标志物的肺癌精准治疗时代，携带EGFR常见突变（L858R/Ex19del）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者得以获益。 NSCLC中的EGFR突变[6] 在跨越了患者分层这个关键障碍之后，吉非替尼还没来得及大展拳脚便又遭遇了生涯中的另一道坎——肺癌细胞进化出EGFR T790M耐药性突变躲避伤害。在吉非替尼之后上市的厄洛替尼和埃克替尼，因作用机制相同，均被束缚了拳脚。有数据显示，对吉非替尼和厄洛替尼耐药的NSCLC患者中超过50%存在EGFR T790M耐药性突变[7]。EGFR T790M耐药性突变将EGFR基因20外显子第790位点的苏氨酸（Thr）替换为甲硫氨酸（Met），使得第一代EGFR-TKI在与ATP竞争性结合ATP结合位点的对抗战中败下阵来。从这一刻开始，针对EGFR耐药性突变迭代EGFR-TKI新药分子的拉锯战拉开帷幕。已上市EGFR-TKI汇总 2015年至今，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI让研发人员在这场战事中占据了上风。它们通过不可逆地结合ATP结合口袋的EGFR C797位点来有效避开EGFR T790M耐药性突变的影响，同时保持对EGFR L858R/Ex19del突变的有效抑制。三代EGFR-TKI的疗效确实显著。奥希替尼相比于吉非替尼和厄洛替尼，可将EGFR突变型NSCLC患者的疾病进展风险降低54%。更为值得一提的是，奥希替尼还在今年9月获得FDA批准用于治疗III期NSCLC患者，这是小分子EGFR抑制剂第一次闯进早期肺癌的治疗阵地。EGFR-TKI的应用潜力再次被放大。但三代EGFR-TKI依然面临着严峻的肿瘤耐药挑战。在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变[8-9]。EGFR C797S耐药性突变将EGFR基因20外显子第797位点的半胱氨酸（Cys）替换为丝氨酸（Ser），阻碍三代EGFR-TKI与ATP结合位点结合。这场对抗之战已然来到第四阶段。针对EGFR C797S耐药性突变的四代EGFR-TKI已在路上。相比于前三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI在作用机制上更加多样化，开始关注针对EGFR变构位点（位于ATP结合位点内部）的开发价值。医药魔方Nextpharma数据库显示，全球已经有20余款四代EGFR-TKI进入临床阶段，有3款药物公布了初步的临床数据，其中以BDTX-1535的数据最为亮眼。在II期研究中，接受每日1次200mg BDTX-1535治疗的EGFR突变型NSCLC患者有42%（8/19）实现了客观缓解。部分在研四代EGFR-TKI 不过，BDTX-1535作用的位置并不是EGFR胞内的变构位点，而是EGFR胞外变构位点，以此影响EGFR的二聚化。除了克服耐药性突变这个核心目标，小分子EGFR抑制剂赛道的其他分支也开始涌现新的进展，特别是在EGFR罕见突变NSCLC和脑转移NSCLC治疗领域。这两类患者群体的规模不容忽视：EGFR罕见突变占总体EGFR突变NSCLC人群的23%-30%，出现脑转移的肺癌患者占到总人数的16%-20%。针对这两类人群的治疗需求，部分EGFR抑制剂正在展现出令人瞩目的治疗潜力。针对罕见突变或具备脑渗透性的EGFR抑制剂伏美替尼是其中的代表。艾力斯医药在WCLC 2024大会上披露的数据显示，携带EGFR PACC突变（占总体EGFR突变12%）的NSCLC患者接受240mg伏美替尼作为一线治疗后，确认的客观缓解率（cORR）高达63.6%，并且中枢神经系统（CNS）转移患者的cORR达到了46.2%[10]。近日获批上市的佐利替尼对伴CNS转移的NSCLC患者有着不错的疗效，助其成功拿下“第一款可用于CNS转移NSCLC的EGFR抑制剂”殊荣，也算是在战况激烈的EGFR-TKI赛道初步完成了突围。针对EGFR 罕见突变有效和具备脑渗透性也是四代EGFR-TKI的迭代方向，这也是在市场竞争中脱颖而出的手段。BDTX-1535率先做出了表率——EGFR PACC突变型NSCLC患者的ORR达到44.4%。不过，精心设计并不意味着100%成功，四代EGFR-TKI还要等待成药性的检验。耐药性困局：另辟他径，围而破之 EGFR-TKI固然高效，但耐药性问题一直悬而未决，而针对一次次的靶点蛋白突变进行分子迭代也让EGFR-TKI新药开发陷入了循环的僵局。毫无疑问，僵局需要被打破。 EGFR抗体、EGFR ADC、EGFR PROTAC都是可能的方向。 EGFR抗体药物早在2004年便实现了“零”的突破，西妥昔单抗在当年获批上市。遗憾的是，西妥昔单抗以及紧跟其后的尼妥珠单抗和帕尼单抗均未能攻克NSCLC的壁垒，但这一领域的探索从未停止。直到2015年，necitumumab获批用于治疗NSCLC才让EGFR抗体药在肺癌治疗领域中的应用突破显现出新的希望。但是，necitumumab能够为NSCLC患者带来的生存获益甚微，无法与EGFR-TKI匹敌。雪上加霜的是，肺癌细胞对EGFR抗体也进化出了耐药特性。从EGFR信号轴的活化机制猜测来看，EGFR抗体表现不佳的原因可能是胞内突变（Ex19Del、Ex20ins和T790M）会导致EGFR无需配体的参与即可发生二聚化[11, 12]，进而激活下游通路，导致与胞外结构域结合的抗体药物收效甚微。从这种观点出发，搭档EGFR-TKI实现胞外胞内双控有可能是EGFR抗体的“救命稻草”。然而，西妥昔单抗+阿法替尼[13-14]和尼妥珠单抗+吉非替尼[15]都没能以此挽尊。EGFR/c-Met双抗amivantamab（埃万妥单抗）倒是借助兰泽替尼在III期研究中打败了奥希替尼单药[16]，并借此成为EGFR L858R/Ex19del突变型NSCLC患者的一线治疗方案，而amivantamab单药目前仅能用于EGFR exon 20ins突变型NSCLC。 II-III期在研EGFR抗体不过，倒也不必对EGFR抗体完全失去信心，持续突破的新技术总能为其找到用武之地。时下热门的ADC技术就是EGFR抗体的另一条出路。ADC药物的优势在于利用抗体端高度靶向肿瘤部位，而后通过释放细胞毒药物实现精准杀伤效果。就这一点而言，EGFR ADC有可能避开EGFR抗体存在的问题。临床在研EGFR ADC 艾伯维是最早行动的玩家，但铩羽而归。2019年，ABBV-414在胶质母细胞瘤III期研究中落败于安慰剂，还未会师NSCLC便中道夭折。在此之后，ABBV-221和ABBV-321两款EGFR ADC继续折戟，艾伯维心灰意冷几欲退出赛道。 ABBV-414失败的第二年，基于西妥昔单抗开发的光免疫疗法Akalux（cetuximab saratolacan）在日本上市，完成EGFR ADC赛道“从0到1”的里程碑。不过，受限于使用上的不便——需要通过激光系统进行局部激活和适应症的狭窄——仅限于头颈癌，再加上疗效平平，这款药物并没有得到广泛应用，也没有在日本以外的国家上市。一直到今年，EGFR ADC赛道才出现新的希望，由乐普生物开发的维贝柯妥塔单抗（MRG003）借II期研究数据提交上市申请。不过，乐普生物为维贝柯妥塔单抗选择的首发适应症是鼻咽癌，而这款药物对EGFR阳性NSCLC的疗效如何还未见揭晓。另一款值得关注的药物是EGFR/HER3双抗ADC伦康依隆妥单抗（BL-B01D1）。这款药物已经在I期研究中初步显露实力。EGFR突变型NSCLC接受其治疗后，ORR达到63.2%（24/38）；EGFR野生型NSCLC接受其治疗后，ORR达到44.0%（22/50）。 EGFR PROTAC是近年来兴起的新赛道，其治疗概念在于通过直接降解EGFR解决多种耐药性突变。相比于局限特定EGFR突变类型的EGFR-TKI，PROTAC在适用性上的确更强，可以为解决EGFR耐药难题提供全新的思路。但PROTAC作为一种前沿技术，其成药性还未得到充分的探索。目前进入临床阶段的EGFR PROTAC也只有零星的几款。临床在研EGFR PROTAC 总结 EGFR赛道的发展历程见证了肺癌治疗格局的风云变幻。首先破茧的EGFR-TKI让肺癌治疗走出传统化疗的局限，走进靶向治疗时代，而后在短短十几年间完成从一代药物到三代药物的更迭，如今四代药物也快看见曙光。再看近几年，EGFR抗体和EGFR ADC逐渐成型，EGFR PROTAC也陆续出现进展，EGFR-TKI的短板正在被一点一点弥补。期待EGFR药物能够在肺癌治疗的地图上继续点亮一片新的领域。 - 上下滑动查看参考资料 - [1] Stanley Cohen—Nobel Laureate for Growth Factor. Mayo Clinic Proceedings. 1999. 74(6):600. [2] Stanley Cohen: awarded Nobel prize in medicine for his discoveries of growth factors. BMJ. 2020. 368:m983. [3] Precocious Newborn Mice and Epidermal Growth Factor: the Work of Stanley Cohen. Journal of Biological Chemistry. 2006. 281(10):e10-e11. [4] Isolation of a Mouse Submaxillary Gland Protein Accelerating Incisor Eruption and Eyelid Opening in the New-born Animal. Journal of Biological Chemistry. 1962. 237(5):1555–1562. [5] Emerging strategies to overcome resistance to third-generation EGFR inhibitors. Journal of Hematology & Oncology. 2022. 15(1):94. [6] From Rarity to Reality: Osimertinib’s Promising Horizon in Treating Uncommon EGFR Mutations in Non–Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2024. 30 (15): 3128–3136. [7] AZD9291: an irreversible, potent and selective third generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) targeting EGFR activating (EGFRm+) and resistance (T790M) mutations in advanced lung adenocarcinoma. AACR 2013. 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抗体药物偶联物临床3期上市批准蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2024-08-20

·生物制品圈

EGFR ADC：正在唱响中国之声

目前，全球仅有Rakuten Medical开发的EGFR ADC药物Akalux在日本上市，且此药物不是传统意义上的ADC药物，该ADC是一种光敏ADC，治疗时需要利用光敏剂被690nm的红光照射激活，会导致在靶细胞中产生活性氧(ROS)的特性，可用于消耗肿瘤浸润性调节性T细胞，杀死肿瘤细胞，同时刺激抗癌免疫反应。 EGFR ADC这条路不好走 EGFR属于人表皮生长因子受体家族，在多种实体瘤中高表达，EGFR的过度激活与肿瘤生长和分级的关键过程有关，包括增殖、血管生成、浸润和转移。艾伯维终止2项EGFR ADC临床 ABT-414（Depatuxizumab Mafodotin）采用Seagen的ADC技术，由 EGFR人源化抗体（ABT-806）、不可切割的马来酰亚胺卡洛（mc）Linker和MMAF组成，可抑制细胞微管组装。 2019年5月，艾伯维公布了ABBV-414一线治疗EGFR阳性GBM的III期INTELLANCE-1研究的中期分析结果。然而，相比于安慰剂+标准治疗（放疗+替莫唑胺），接受ABBV-414+标准治疗的患者没有获得生存期方面的获益。因此，独立数据监测委员会建议该研究提前终止，艾伯维也随即终止了ABBV-414的临床开发计划。艾伯维公司独立研发的新一代EGFR抗体药物偶联物（ADC）ABBV-221，在与前代产品ABBV-414相比时，对其抗体、毒素和连接子三个关键组成部分进行了显著的改进。首先，ABBV-221的抗体部分AM1能够非特异性地靶向EGFRvIII，并且能够与野生型EGFR（EGFRwt）以及EGFRvIII结合，从而增强了对EGFR靶点的结合力。其次，为了减少眼部毒性的风险，ABBV-221的毒素部分采用了MMAE作为替代。此外，ABBV-221的抗体药物比（DAR）值被调整至3，以期达到更佳的疗效和安全性平衡。然而，在针对实体瘤的I期临床研究中，ABBV-221并未展现出预期的治疗效果和安全性，导致艾伯维公司决定停止该项目的进一步开发。 Forbius的AVID100 Forbius公司的AVID100由高亲和力抗体MAB100，通过可剪切连接子与微管抑制剂 DM1偶联。MAB100结合EGFR的KD值为2 nM（和西妥昔单抗在一个数量级），采用了能够阻断EGFR功能的抗体，在临床前研究中有效降低了眼部不良反应。然而，由于缺乏疗效（NCT03094169），Forbius在美国终止了实体瘤（晚期疾病、转移性疾病、二线治疗或更高级别）的Ia/IIa 期试验（IV）。国产ADC正在进攻EGFR这座堡垒乐普生物MRG003 2024年8月5日，乐普生物发布公告，在研EGFR ADC新药MRG003获得FDA的突破疗法认证，用于治疗复发性或转移性非角质化鼻咽癌（NPC）成人患者。 2023 ESMO会议上，乐普生物公布了MG003治疗鼻咽癌的IIa期临床最新数据，共计入组61例鼻咽癌患者。截至2023年3月15日，对57位已经接受过PD-(L)1抑制剂和含铂化疗的鼻咽癌患者进行了疗效评估。结果显示，整体的客观反应率（ORR）为47.4%，疾病控制率（DCR）为79.0%。在2.0mg/kg剂量组中，28位患者的ORR为39.3%，DCR为71.4%；而在2.3mg/kg剂量组中，29位患者的ORR为55.2%，DCR为86.2%。 MRG003 在2024 ASCO公布的临床数据 2024 ASCO会议上，乐普生物公布了PD-1抗体普特利单抗+MRG003联合治疗的1/2期临床最新数据。截至2024年1月30日，该试验共纳入了33位患者，其中1期临床部分涵盖了9位鼻咽癌患者、1位头颈癌患者以及3位其他实体瘤患者；2期临床部分则包括了14位鼻咽癌患者和6位头颈癌患者。在27位可评估疗效的患者中，ORR为63.0%（17/27），DCR为88.9%（24/27）。复宏汉霖HLX4 2023年12月27日，复宏汉霖宣布，基于与宜联生物的合作，公司开发的EGFR ADC注射用HLX42获得FDA授予快速通道资格，用于治疗经第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌。 2023 ESMO上，复宏汉霖公布了HLX42的临床前研究数据。体外评估证明，HLX42具有与原抗体相似的亲和力和内吞效率。此外，HLX42在大鼠和食蟹猴血浆中保持稳定。在体内药效学研究中，HLX42在对西妥昔单抗或EGFR TKI耐药的多种CDX/PDX模型中展现出强大的肿瘤抑制活性。早期毒理研究中，HLX42在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。百力司康BB-1705 BB-1705自主知识产权的定点偶联技术，细胞毒性药物则引自卫材（Eisai），一种已上市的抗肿瘤小分子药物eribulin，通过抑制微管动力学的生长阶段来起作用，阻止细胞分裂。 BB-1705临床试验 2021年12月，BB-1705获FDA批准临床。2022年3月15日，百力司康生物医药的“注射用BB-1705”获批临床，用于治疗EGFR表达的局部晚期/转移性实体瘤。目前，BB-1705在中美处于1临床试验，Ia 期是一项剂量递增研究，旨在评估安全性和耐受性，并确定 BB-1705 的 MTD 或 MAD 和 RP2D。Ib 期是一项队列扩展研究，旨在探索一种或多种 RP2D，以进一步评估安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。 84亿美元刷新对外授权，双抗ADC正火热百利天恒BL-B01D1 2023年12月12日，百利天恒子公司SystImmune和百时美施贵宝就BL-B01D1达成独家许可与合作协议。后者支付8亿美元预付款，5亿美元近期或有付款，以及71亿美元里程碑金额，总潜在价值高达84亿美元。 BL-B01D1的3期临床 BL-B01D1（伦康依隆妥单抗）是一种基于双特异性拓扑异构酶抑制剂的 ADC，可同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体 3（EGFR×HER3）。目前，BL-B01D1已启动多项3期临床。分别是： BL-B01D1-301：局部晚期或转移性非小细胞肺癌，EGFR-TKI后线，对比铂类化疗； BL-B01D1-302：局部晚期或转移性EGFR野生型非小细胞肺癌，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比多西他赛； BL-B01D1-303：复发性或转移性鼻咽癌，至少经过二线治疗，PD-1/PD-L1和铂类化疗后线，对比化疗（多西他赛、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-305：复发性或转移性食管癌，PD-1/PD-L1+铂类化疗后线，对比化疗（伊立替康、紫杉醇、多西他赛）； BL-B01D1-306：局部晚期复发性或转移性HR+/HER2-乳腺癌，至少经过一种化疗治疗，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）； BL-B01D1-307：局部晚期获复发性三阴乳腺癌，紫杉醇后线，对比化疗（艾日布林、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨）。 BL-B01D1的早期临床研究数据（NCT05194982）已在2023年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）、欧洲医学肿瘤学会年会（ESMO）以及圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上被公布。 2023ASCO上BL-B01D1的数据截至 2022年12月31日，有144例入组，其中鼻咽癌27例。BL-B01D1剂量在2.5mg/kg D1、D8 Q3W耐受性最好。BL-B01D1治疗3线经治的EGFR突变阳性NSCLC的总有效率（ORR）为63.2%，且对于不同耐药突变均有效，各瘤种的ORR为45.3%。最常见的TRAEs（>10%，所有等级/≥G3）是白细胞减少（60%/30%）、中性粒细胞减少（51%/34%）、贫血（45%/15%）、血小板减少（44%/19%）等。在24例可有效评估的病例中，统计发现ORR达45.8%。百利天恒预计BL-B01D1将于2026年或之前向中国NMPA提交首个适应症的NDA申请，最早于2028年向美国FDA提出首个BLA申请。阿斯利康AZD9592 AZD9592是阿斯利康开发的一款靶向EGFR x c-Met的双抗ADC（BsAb），通过可切割Linker将抗体与TOP1i有效载荷AZ14170132（AZ0132）偶联，旨在将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞。 2023年5月15日，AZD9592获得临床试验默示许可，拟用于单药和与抗癌药物联合用药治疗晚期实体瘤。 AZD9592介绍在2023 AACR上，阿斯利康介绍了AZD9592的机制和临床前数据，结果显示AZD9592抗体采用了经临床验证的DuetMab单价双特异性IgG技术，可选择性地结合EGFR和c-Met，但相较于EGFR对c-Met具有更高的亲和力（>15倍），旨在减少正常组织中EGFR驱动的毒性。 AZD9592在2023 AACR上公布的数据 AZD9592单药疗法在多种携带EGFR和c-Met表达的肿瘤患者（包括EGFR突变体 (m) 和野生型 NSCLC以及头颈鳞状细胞癌）PDX模型中显示出体内活性。在临床相关剂量水平的广泛范围内观察到治疗客观响应，包括以2 mg/kg的最低测试剂量治疗的EGFRm NSCLC肿瘤的反应率为41%。研究认为，AZD9592在临床前模型中具有良好的疗效和安全性，在多种临床试验中均具有不同的治疗潜力。附录：EGDR靶向双抗ADC汇总识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

抗体药物偶联物临床1期临床3期临床2期临床结果

2024-03-26

·药渡

全能型创新药企，开始大幅盈利

近日，复宏汉霖发布2023年业绩报告：公司实现收入53.95亿，同比2022年的32.15亿增长67.8%；同时，公司继首次半年度盈利后，首次实现全年盈利，年度净利润达5.46亿元，且2023H2公司盈利端有加速迹象，2023H2实现3.06亿，环比2023H1的2.4亿增长27.5%。值得注意的是，复宏汉霖已经完成了造血能力的自主蜕变，区别于依赖融资来维持经营的创新药企，以公司经营现金流净额为例，从2021年的0.9亿元高速增长至2023年10.48亿元；截止2023年底，公司现金及等价物约9.88亿元，相比2022年底的6.8亿元增加了约3.08亿元，在投融资寒冬的当下显得弥足珍贵。不仅是医药投融资环境低迷，监管层对于科创板未盈利科技企业IPO政策的“收紧”，无疑是有意识的引导或让市场投资者将更多将资金、资源和时间投入到创新能力强、造血能力强的高质量药企当中来，形成正向的趋势与循环。而在复宏汉霖身上，我们完全能够从中看到国内符合上述条件的盈利创新药企业，其内核应是什么模样。01最具价值的药企盈利结构2023年，打出“盈利”牌子的Biotech逐渐越来越多，这部分Biotech当中95%以上都是通过对外License out收获一次性大额首付款来覆盖自身的成本费用，尽管彰显了国产创新药分子日益受到全球市场的青睐，但对这份“盈利”是否可持续，市场对其内在的含金量产生质疑。那么，怎样的收入或盈利结构的创新药企，才值得被市场高度认可其价值？他山之石，可以攻玉。再生元过去到现在一直都是众多国内创新药公司对标的标杆，其从Biotech一步步蜕变到Biopharma、Pharma的经历可谓传奇，无疑其收入的多元化结构也最具说服力。不难分析，再生元的核心收入仍然源自于眼科核心品种阿帕西普EYLEA的销售（拜耳合作收入为美国以外区域的分成）；同时近年来，与赛诺菲、罗氏等MNC伙伴的合作收入也在攀升，也成为再生元重要的收入来源之一；再追溯到更早的时候，再生元没有产品上市销售前，公司依靠技术平台与其他企业合作开发收取的费用。未来，再生元计划正在向更加独立自主的方向发展。显然，再生元的路径给国内市场投资者指出了一个明晰的方向：产品销售收入的比重显然是判断一家创新药企盈利结构价值的重中之重，其次则是对外合作收入的体量、多元化及可持续性，最后还包括通过自身技术平台对外进行研发服务的补贴性收入。当然，同时具备这三类收入并且具备良好比重分配的公司，抗风险能力和造血能力固然更强。审视复宏汉霖的2023年业绩报告发现，公司此次的年度盈利含金量十足。2023年，公司产品销售收入合计约45.54亿元，同比增长70.2%，占总收入比重84.41%。其中，公司核心产品收入均实现了快速的增长，其中曲妥珠单抗汉曲优收入27.37亿元（国内收入同比增长56.1%、海外收入同比增长162.3%）、斯鲁利单抗汉斯状收入11.2亿元（同比增长230.2%）。除了产品销售收入快速增长作为压舱石之外，复宏汉霖还具备多元化的收入结构以保证业绩潜力与平衡风险，公司在2023年确认的合作开发、技术转让/商业化授权收入约7.73亿，其他研发服务收入则约为0.42亿，整体向投资者呈现出一个“能打”创新药企应有的优异盈利结构。另一个层面而言，投资者检验创新药企含金量的两个关键因子也在于管线资产和研发强度，通过考量企业的盈利是否通过牺牲未来而取得短暂的繁荣。复宏汉霖2023年度费用化研发投入约11.19亿元，尽管较2022年的13.94亿有所减少，但仍然保持了超过20%占总收入的比重。不过，公司的研发强度、管线资产潜力和新分子储备并未减退，公司汉斯状ES-SCLC适应症欧盟的上市申请已经受理，美国正在进行桥接试验，同时局限期小细胞肺癌的MRCT也在美国、澳大利亚、欧盟进入三期临床。在早期分子储备方面，2023年以前公司新进入临床分子以IO靶点抗体、双抗、生物类似药等为主，如今投资者可以看到公司在2023年出现了ADC、罕见病药物的身影，研发覆盖面和新分子平台有进一步的增强。02可持续的、非同凡响的国际商业化能力参考国内新势力百济神州、传奇生物的市值拔起之路，创新药企的国际化能力可谓尤为重要。不过，当前中美地缘政治焦虑已经传导到医药领域的CDMO赛道，尽管与创新药还很远，但除了出海美国外，投资者看待国际化能力越看重美国以外的国际拓展能力&渠道的药企。在出海层面，复宏汉霖在国内众多药企中显然是领头羊的角色，遥遥领先。以生物类似药品种为例，复宏汉霖充分榨取了各个品种的出海价值。仅曲妥珠单抗汉曲优在2017-2023期间，将北美洲（美国、加拿大）、欧洲、中东和北非等70余个国家、大洋洲（澳大利亚、新西兰）、拉丁美洲（巴西、阿根廷、墨西哥、智利、乌拉圭、巴拉圭、厄瓜多尔等）、亚洲（部分东南亚国家）权益分别授权给Accord 及其母公司Intas、Cipla、Elea、Eurofarma、Abbott、Kalbe子公司KGbio等不同的合作伙伴，覆盖全球100多个国家。正是如此广泛的对外合作，使得汉曲优成为获批上市国家和地区最多的国产生物类似药，已在40余个国家和地区获批上市。在创新药方面，复宏汉霖依然延续了这种国际化能力。在PD-1全球市场竞争格局进入白热化的阶段下，公司仍然凭借斯鲁利单抗汉斯状差异化疗效和强大的国际化能力，将其欧洲&印度、中东&北非、东盟十国、美国等国家地区的权益分别授出给Intas、KGbio、复星医药等公司，累计首付款超过2亿美元，还有潜在的监管里程碑及销售分成。随着国内大量的License out交易随着市场风向的变更、合作方自身战略等原因遭遇退货，市场目前不只着眼于交易达成时的价码，更在乎权益授出方能否持续的拿到里程碑及后续的分成款项，寻求更长期的远大利益。从复宏汉霖的对外BD交易中，能够品察出公司绝对不是只满足于收到首付款，而是寻求远期更大、更可持续利益的创新药企。一方面是在选取合作伙伴中，如已达成合作的Accord、KGbio、Abbott、Organon等均为在各自区域实力雄厚、商业化经验丰富的中大型药企；另一方面，复宏汉霖在每年高质量输出授权的同时，也出现不少的合作伙伴与公司扩大合作授权区域的操作；以与KGbio合作为例，双方曾在2019年达成协议，复宏汉霖授予KGbio汉斯状在东盟十国部分适应症独家开发和商业化权利。2023年9月，KGbio新增汉斯状在中东和北非地区12个国家的独家开发和商业化权益。2022-2023年，复宏汉霖从KGbio源源不断收取研发服务收入，分别为620万元、5960万元，这间接体现出公司过硬的产品力和研发技术平台的综合能力。更值得注意的是，复宏汉霖这种异于一般国内Pharma的国际化能力，可以使得公司在补充引进其他Biotech潜力、创新管线时拥有更好的议价权和谈判优势，为未来公司进阶成为一流的国际化biopharma铺平了前方的道路。03大癌种战略与新型分子的差异化布局据卫健委最新统计，我国发病率前五位的癌种为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。目前，复宏汉霖已经在上述五大癌种中的肺癌和乳腺癌拿下了“基药”立足点的优势。曲妥珠单抗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的辅助、新辅助及一线治疗方案，是该领域“基药”的存在，同时汉曲优也是国内销售最好、覆盖医院最多的生物类似药，品牌、疗效也在医生与患者中树起口碑。PD-1单抗本身就是具备“基药”属性的大品种，其也进入了大量晚期实体瘤的一线治疗方案当中。尤其在肺癌领域，K药为首的PD-1们显著的延长了非小细胞肺癌患者的生存期。复宏汉霖的汉斯状尽管后发，但其抓住了小细胞肺癌的巨大未满足临床需求，在小细胞肺癌适应症构筑强劲的竞争优势的同时，将通过“汉斯状+X”组合疗法方式覆盖肺癌几乎所有分型。继肺癌、乳腺癌“基药”策略取得成功后，复宏汉霖冲刺布局下一个大癌种——消化道癌症（结直肠癌、胃癌）。2024年1月复宏汉霖在ASCO GI公布了两项关键性临床研究结果：1）CRC301：汉斯状联合汉贝泰（贝伐珠单抗）及化疗一线治疗转移性结直肠癌（对照组为贝伐珠单抗加化疗），在安全性可控的情况下，治疗组显著提升了患者的中位PFS（17.2 vs. 10.7个月）；2）GC-201：试验按1:1:1比例随机分组，前两组分别为25mg/kg的HLX22（创新型抗HER2单抗）联合曲妥珠单抗及化疗、15mg/kg的HLX22联合曲妥珠单抗及化疗，最后一组为安慰剂联合曲妥珠单抗及化疗，治疗一线HER2阳性局部晚期或转移性胃/胃食管交界部癌患者。15mg/kg剂量的治疗组展现出了对比安慰剂组超过翻倍中位PFS的提升，且严重副作用事件与安慰剂组相近，HLX22有望成为一线治疗HER2阳性胃癌的潜力重磅炸弹。从复宏汉霖的临床布局不难看出，公司正在通过汉曲优+化疗（HER2+胃癌-已在中国上市）、汉斯状+化疗（胃癌辅助+新辅助）、汉斯状+汉贝泰+化疗（转移性结直肠癌）、HLX22+汉曲优（HER2+胃癌）等生物类似药与创新药不同联合疗法方式来覆盖不同阶段和类型的消化道肿瘤，旨在抢滩数百亿级别的市场。关注复宏汉霖大癌种制霸战略的同时，在早期创新分子的布局上同样不可小觑。复宏汉霖的早研平台涵盖了目前全球最具潜力几种分子类型，包括IO靶点抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等；其中，最具差异化特色要数公司差异化的ADC 策略和布局。从过往ADC药物经验来看，ADC在肿瘤细胞高表达靶点上的疗效更为显著，比如HER2、TROP2等，但复宏汉霖并没有加入国内乃至全球都拥挤的热门靶点ADC战局，而是选择了潜力大、更困难的差异化靶点进行研发。目前，公司已经有两款ADC管线进入临床阶段，分别为HLX42（EGFR ADC）、HLX43（PD-L1 ADC），前者更是获得了FDA授予的三代EGFR TKI耐药后EGFR突变的晚期/转移性非小细胞肺癌“快速通道资格”。众所周知，无论是EGFR还是PD-L1，这两个靶点在对应的小分子和抗体领域都是盛产重磅药物的存在，同时也在肺癌及多种实体瘤上高度表达。不过，两个靶点对应的ADC研发管线均未在欧美成熟市场获批，对应竞争格局良好；如PD-L1 ADC，全球进入临床的在研管线不超过3个，最快的在研管线仍处于临床一期；再如EGFR ADC，全球进入三期注册性临床的管线也仅3个，尚未有明确验证性临床数据的药物出现。（全球EGFR ADC进入三期临床的管线）以PD-L1 ADC赛道为例，目前全球仅有2款管线进入临床阶段，领先者为辉瑞/Seagen的SGN-PDL1V，其次便是复宏汉霖的HLX43。再看EGFR ADC赛道，艾伯维先后开发了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR ADC药物，大部分均以失败告终；尤其是第二代EGFR ADC管线ABBV-221，艾伯维在ADC结构各部分均进行了一定优化，但早期临床表现出的疗效与安全性均不及预期。尽管遭遇挫折，实际上研发界对EGFR ADC未来可成药性没有质疑，只是未出现足够出色的ADC分子。复宏汉霖的HLX43、HLX42有望成为各自赛道中的潜在同类首个/最佳分子。针对两者的设计，复宏汉霖可谓是别出心裁。一方面，其抗体采用了高度特异性的EGFR人源化IgG1抗体分子、PD-L1人源化lgG1抗体分子；另一方面，其Linker经宜联生物的TMALIN技术平台优化、毒素则引自宜联生物的新型TOPI抑制剂，TMALIN平台核心亮点在于高度优化后的短肽Linker可在胞内或胞外肿瘤微环境均可裂解，具备较强旁观者效应，使得该平台的ADC产品具备更大的治疗窗口，强化产品的治疗效果。在去年10月的2023 ESMO大会上，复宏汉霖分别公布了HLX42、HLX43的临床前研究数据：1）HLX42不仅在和VC-MMAE传统ADC头对头比较上展现出更强的疗效和持续缓解时间，还在奥希替尼响应较差的模型上展现出与第三代EGFR-TKI显著的协同作用，同时在大鼠和食蟹猴中展现出良好的安全性。2）HLX43在多种PD-L1+ CDX和PDX模型中诱导肿瘤消退，并且药物安全性良好；对比等剂量的靶向PD-L1的GGFG四肽Linker的ADC，HLX43在所有体内模型中（包括PD-L1低表达、高度异质性和对PD-1/PD-L1抑制剂不响应的模型）展现出更优异的抗肿瘤效果。上述临床前数据，HLX42、HLX43均展现出了解决目前肺癌最新一代EGFR-TKI耐药、PD-1低表达或不响应等临床治疗难题的潜力，进一步向市场展示了复宏汉霖ADC技术平台的硬核实力。除了ADC之外，我们也看到复宏汉霖新进入IND/临床阶段的分子不乏有FIC的潜力，如GARP/TGF-β1复合物单抗HLX6018，全球尚未有同类靶点药物上市，同时瞄准特发性肺纤维化这样的未满足临床需求罕见适应症；另外，复宏汉霖在IO靶点抗体布局上也有特殊的考量，如OX-40抗体在自免疾病中已展现出成药的潜力，但在肿瘤领域却屡屡遭遇失利，公司进入IND阶段的HLX51相信也是一款迭代性的管线资产。结语：无论从盈利结构、国际化能力，还是大癌种适应症战略&早研差异化平台布局来看，复宏汉霖都堪称是国内创新药企中的“全能型选手”，具备长期稳健发展和可持续盈利的潜力。2023年的首次全年盈利，大概率也只是公司加速成长的一个重要信号，更惊艳的业绩表现和研发成果，或许还在后头。免责声明“药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！

IPO引进/卖出财报

100 项与 Losatuxizumab vedotin 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
晚期恶性实体瘤	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
结直肠癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
结直肠癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
多形性胶质母细胞瘤	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
多形性胶质母细胞瘤	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
非小细胞肺癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
非小细胞肺癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	美国	AbbVie, Inc.	2015-01-09
头颈部鳞状细胞癌	临床1期	西班牙	AbbVie, Inc.	2015-01-09

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02365662 (Pubmed \| Invest New Drugs) 人工标引	临床1期	实体瘤	45	Losatuxizumab vedotin	簾艱淵窪鑰壓夢獵淵顧(膚醖願簾膚醖鬱鏇壓醖) = 鏇鹽網壓獵糧夢構衊廠網簾廠壓膚襯鏇鹹鬱選 (壓憲蓋窪憲繭餘蓋餘衊 ) 更多	不佳	2020-10-01
NCT02365662 (ASCO2017)	临床1期	EGFR 突变实体瘤	42	ABBV-221	獵繭艱壓鹽膚簾築築壓(齋鑰蓋遞蓋積淵夢製鏇) = 艱願鏇獵獵選膚鹹淵網鬱鏇襯鏇構簾糧膚鏇鑰 (醖衊廠範鹹遞網鏇繭壓 )	积极	2017-05-30