银屑病市场大变: 乌司奴单抗专利到期,IL-17A/F比美吉珠单抗接力

2023-10-26

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财报专利到期上市批准生物类似药

10月17日，强生公布了2023年Q3财报，第三季度销售额达214亿美元，同比增长6.8%，全年营收预期上调至836-840亿美元。其中，银屑病治疗药物乌司奴单抗依旧是强生最为畅销的产品，前三季度收入81.05亿美元，但其专利已于2023年9月到期，生物类似药竞争将是强生不得不面对的局面。2023年10月18日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准比美吉珠单抗Bimzelx（bimekizumab）用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。bimekizumab是全球首个获批用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-17A/F双靶点抑制剂。图1. 比美吉珠单抗（bimekizumab）获FDA批准银屑病生物制剂类药物的市场布局现状生物制剂是指利用生物工程及基因工程技术制备，通常为蛋白质大分子，需要注射给药，具有精准性和靶向性等优点。银屑病中涉及的靶点有：上游的TNF-a、中游的IL-12、IL-23和下游的IL-17等（图1）[1]。图2. 银屑病涉及的生物制剂靶点[1]相应的抑制剂有阿达木单抗（修美乐）、乌司奴单抗（喜达诺）、古塞奇尤单抗（特诺雅）/利生奇珠单抗（Skyrizi）、司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）等，它们都是重磅炸弹药物，去年销售额都超过20亿美元，阿达木单抗更是霸占“药王”宝座已久，获批的适应症也有很多，除了银屑病，还有类风湿关节炎和克罗恩病等自免疾病（图1和2）。阿达木单抗和乌司奴单抗都面临专利到期问题，生物仿制药的上市势必会影响原研药的竞争力，销售额会开始下滑，IL-17类生物制剂在市场的占有份额有所提升。近期，FDA批准了优时比的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂比美吉珠单抗 IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂比美吉珠单抗上市，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，国产IL-17单抗药物赛立奇单抗 IL-17单抗药物赛立奇单抗和夫那奇珠单抗也于今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。在我国获批的常用银屑病药物有：TNF-a抑制剂阿达木单抗 TNF-a抑制剂阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普，IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗 IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，IL-17拮抗剂司库奇尤单抗 IL-17拮抗剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗等。图3. 银屑病常用生物制剂药物（数据来源于公开资料和各公司财报）01 上游靶点：TNF-α抑制剂TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，一旦失调，容易引发诸多免疫系统疾病，包括银屑病和肠炎等。阿达木单抗，也就是大名鼎鼎的“修美乐“，通过与TNF-α特异性结合，可以阻断其与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而避免TNF-α的致炎作用。阿达木单抗最早于2002年在美国上市，后于2010年在中国上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自免疾病，是自身免疫疾病领域最重磅的产品，上市第一年销售额便达到2.8亿美金，2012年，阿达木单抗正式登顶“药王”之位，并于去年创下212.37亿美元的销售纪录，不过随着专利到期和其它产品的竞争，今年上半年销售额同比下滑25.2%至75.53亿美元，药王的宝座恐不保。除了阿达木单抗之外，强生的戈利木单抗和英夫利西单抗以及辉瑞的依那西普也是常用的治疗银屑病的TNF-α抑制剂（图3）。在国内，依那西普生物类似药益赛普占据市场很大份额，是中国首个上市的全人源抗体类药物，也是中国风湿病领域第一个上市的TNF-α抑制剂，2005 年获批获批用于治疗类风湿关节炎，2007 年获批强直性脊柱炎和银屑病（图3）。图4. 部分获批的TNF-α抑制剂（数据来源于公开资料）02 中游靶点：IL-12/23抑制剂IL-12和IL23都属于白介素12家族，这个家族还包括IL-27和IL-35，它们的独特之处在于具有唯一的异二聚体细胞因子[1]。IL-12/IL-23分别通过结合IL-12受体（IL-12R）和IL-23R来激活JAK-STAT信号通路，导致信号转导子和转录激活子（STAT）家族成员磷酸化引起下游信号传导。IL-12和IL-23主要是促炎和刺激性细胞因子，失调也会导致很多自免疾病的发生。乌司奴单抗是靶向IL-12/IL-23中最畅销的药物，于去年销售额达到97.23亿美元，根据近期强生的财报，它今年前三个季度已卖81亿美元，有望突破百亿美元大关。乌司奴单抗最早于2008年获得FDA批准用于银屑病治疗，后陆续获批用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎的治疗。不过像很多重磅产品遇到的问题一样，乌司奴单抗美国专利保护期已于2023年9月到期，后面必然面临仿制药的竞争，销售额会有所下滑。除了乌司奴单抗，艾伯维的利生奇珠单抗和强生的古塞奇尤单抗也是畅销的靶向 IL23的用于治疗银屑病的药物，它们于2021年销售额都突破20亿美元了（图4）。利生奇珠单抗于2019年相继在日本、美国和欧盟获批，用于治疗银屑病，古塞奇尤单抗于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。图5. 乌司奴单抗，利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗的销售额03 下游靶点：IL-17抑制剂IL-17主要由T辅助细胞TH17产生，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1表达的促炎因子。目前为止，IL-17家族发现 IL-17A-F 这6个家族成员，IL-17受体（IL-17R）家族亚基都是I型跨膜蛋白，有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员，其细胞外区域含有两个纤连蛋白III型结构域和细胞质SEF / IL-17R / TIR（SEFIR）结构域[2,3]。IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏引起自免疾病。司库奇尤单抗、依奇珠单抗（IL-17A）用于银屑病治疗的IL-17生物制剂包括靶向IL-17和IL-17R，其中最常用的是靶向IL-17A的司库奇尤单抗和依奇珠单抗。诺华的司库奇尤单抗是全球第一个上市的IL-17A靶向单抗，获批适应症最多，目前已成为诺华的重磅产品，2022年销售额达47.88亿美元，今年上半年卖了23.48亿美元（图5）。礼来的依奇珠单抗是第一个在银屑病关节炎（PsA）PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，去年销售额达到24.82亿美元，今年上半年卖了12.31亿美元（图5）。图6. 司库奇尤单抗和依奇珠单抗的销售额司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）都已经进入医保，是国际指南推荐的治疗中重度银屑病的一线治疗药物，与其他生物制剂相比，优点是皮损清除速度非常快，早期用药非常频繁，司库奇尤单抗前五周每周都要用药，依奇珠单抗前三个月每两周都要用药，后续维持治疗，每周给药一次，可以更好清除病灶，皮肤几乎完全恢复正常，患者可以自我注射，使用便携。比美吉珠单抗（IL-17A+IL-17F双靶点）近期，优时比的比美吉珠单抗（Bimekizumab）在美国获批上市，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂[4]。比美吉珠单抗的批准得到了三项 3 期、多中心、随机、安慰剂和/或阳性对照试验（做好准备、生动和确定）的数据的支持，这些试验评估了比美珠单抗在 1,480名患有中度至重度斑块状银屑病的成人中的疗效和安全性[4]。与接受乌司奴单抗、安慰剂和阿达木单抗治疗的患者相比，接受比美吉珠单抗治疗的患者在第16周的皮肤清除率更高，通过银屑病面积和严重程度指数（PASI 90）至少改善90%。所有研究的主要发现包括：a.透明或几乎透明的皮肤：接受比美吉珠单抗每四周320mg的10名患者中超过8名在第16周达到PASI 90和IGA 0/1。b.完全皮肤清除：接受比美吉珠单抗每四周320mg治疗的10名患者中约有6名在第16周达到PASI 100。c.反应速度：每四周320mg获得的临床反应很快，每10名患者中有超过7名在一次剂量（320mg）后在第4周达到PASI 75。d.维持反应：每四周320mg在第 16 周（PASI 90 和 PASI 100）获得的临床反应维持长达一年，长期数据显示，绝大多数患者的临床反应在三年内保持良好状态。比美吉珠单抗已于2023年4月26日在中国申报上市。布罗利尤单抗（IL-17RA）布罗利尤单抗是一款最初由安进研发，随后授权给阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社，而阿斯利康后来又将其授权给Valeant公司和利奥制药的IL-17RA抑制剂。2017年2月，布罗利尤单抗被FDA批准用于治疗对其他系统性治疗不响应的成年中重度斑块状银屑病患者，并且于2020年6月在中国获批上市，用于治疗于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。目前国内在用的IL-17类银屑病生物制剂都是进口的，尚无国产IL-17拮抗剂获批上市，国产IL-17药物中智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择（图6）。图7. 部分在研的IL-17类银屑病药物小结随着医疗技术和药物的发展，“不死癌症”银屑病治疗得到很大的改善，银屑病生物制剂常用于中重度银屑病患者，需遵医嘱使用。银屑病生物制剂涉及到的靶点包括TNF-α、IL12/23和IL-17等，阿达木单抗和乌司奴单抗是自免领域重磅炸弹，不过都面临专利到期，生物仿制药的竞争。IL-17A抑制剂作为一种新兴生物制剂，疗效、安全性良好，患者自我注射，使用便携，也是国内常用的银屑病治疗药物。知识延伸：认识银屑病及其分级银屑病俗称牛皮癣，是一种遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈，包括寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重，影响患者的面容和自尊心，对患者的身体健康和精神状况影响较大。在临床实践和临床试验中，医生通常会根据体表面积（BSA）、医生总体评估（PGA）、银屑病面积和严重程度指数（PASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）四种评估方法来评估银屑病严重程度，分为轻、中和重度，评分标准存在异质性，且较为复杂。重度银屑病的表现：BSA≥10%（10只手掌的面积），或PASI≥10，或DLQI≥10。根据银屑病严重程度来进行分级治疗策略，治疗目的是实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100或PASI90）。对皮损面积不大的轻症银屑病，可以只采用外用药物治疗，如卡泊三醇、尿素软膏、卤米松和他克莫司等；而对中重度患者，就需要采取系统治疗手段，例如光疗、口服药及生物制剂治疗。近期直播推荐References1.https://plasticsurgerykey.com/biologic-therapies-for-psoriasis/2.Dario A A Vignali, Vijay K Kuchroo, IL-12 family cytokines: immunological playmakers, Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.3.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 20194.Approved-by-the-US-FDA-for-the-Treatment-of-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。