IL17RD

10月17日，强生公布了2023年Q3财报，第三季度销售额达214亿美元，同比增长6.8%，全年营收预期上调至836-840亿美元。其中，银屑病治疗药物乌司奴单抗依旧是强生最为畅销的产品，前三季度收入81.05亿美元，但其专利已于2023年9月到期，生物类似药竞争将是强生不得不面对的局面。2023年10月18日，优时比（UCB）宣布，美国FDA已批准比美吉珠单抗Bimzelx（bimekizumab）用于治疗适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块状银屑病成人患者。bimekizumab是全球首个获批用于治疗中重度斑块状银屑病的IL-17A/F双靶点抑制剂。 图1. 比美吉珠单抗（bimekizumab）获FDA批准银屑病生物制剂类药物的市场布局现状 生物制剂是指利用生物工程及基因工程技术制备，通常为蛋白质大分子，需要注射给药，具有精准性和靶向性等优点。银屑病中涉及的靶点有：上游的TNF-a、中游的IL-12、IL-23和下游的IL-17等（图1）[1]。 图2. 银屑病涉及的生物制剂靶点[1]相应的抑制剂有阿达木单抗（修美乐）、乌司奴单抗（喜达诺）、古塞奇尤单抗（特诺雅）/利生奇珠单抗（Skyrizi）、司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）等，它们都是重磅炸弹药物，去年销售额都超过20亿美元，阿达木单抗更是霸占“药王”宝座已久，获批的适应症也有很多，除了银屑病，还有类风湿关节炎和克罗恩病等自免疾病（图1和2）。阿达木单抗和乌司奴单抗都面临专利到期问题，生物仿制药的上市势必会影响原研药的竞争力，销售额会开始下滑，IL-17类生物制剂在市场的占有份额有所提升。近期，FDA批准了优时比的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂比美吉珠单抗 上市，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，国产IL-17单抗药物赛立奇单抗和夫那奇珠单抗也于今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。在我国获批的常用银屑病药物有：TNF-a抑制剂阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普，IL-12/IL-23拮抗剂乌司奴单抗和古塞奇尤单抗，IL-17拮抗剂司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗等。 图3. 银屑病常用生物制剂药物（数据来源于公开资料和各公司财报）01 上游靶点：TNF-α抑制剂TNF-α是一种主要由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，一旦失调，容易引发诸多免疫系统疾病，包括银屑病和肠炎等。阿达木单抗，也就是大名鼎鼎的“修美乐“，通过与TNF-α特异性结合，可以阻断其与细胞表面TNF-α受体的相互作用，从而避免TNF-α的致炎作用。阿达木单抗最早于2002年在美国上市，后于2010年在中国上市，用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和银屑病等自免疾病，是自身免疫疾病领域最重磅的产品，上市第一年销售额便达到2.8亿美金，2012年，阿达木单抗正式登顶“药王”之位，并于去年创下212.37亿美元的销售纪录，不过随着专利到期和其它产品的竞争，今年上半年销售额同比下滑25.2%至75.53亿美元，药王的宝座恐不保。除了阿达木单抗之外，强生的戈利木单抗和英夫利西单抗以及辉瑞的依那西普也是常用的治疗银屑病的TNF-α抑制剂（图3）。在国内，依那西普生物类似药益赛普占据市场很大份额，是中国首个上市的全人源抗体类药物，也是中国风湿病领域第一个上市的TNF-α抑制剂，2005 年获批获批用于治疗类风湿关节炎，2007 年获批强直性脊柱炎和银屑病（图3）。 图4. 部分获批的TNF-α抑制剂（数据来源于公开资料）02 中游靶点：IL-12/23抑制剂IL-12和IL23都属于白介素12家族，这个家族还包括IL-27和IL-35，它们的独特之处在于具有唯一的异二聚体细胞因子[1]。IL-12/IL-23分别通过结合IL-12受体（IL-12R）和IL-23R来激活JAK-STAT信号通路，导致信号转导子和转录激活子（STAT）家族成员磷酸化引起下游信号传导。IL-12和IL-23主要是促炎和刺激性细胞因子，失调也会导致很多自免疾病的发生。乌司奴单抗是靶向IL-12/IL-23中最畅销的药物，于去年销售额达到97.23亿美元，根据近期强生的财报，它今年前三个季度已卖81亿美元，有望突破百亿美元大关。乌司奴单抗最早于2008年获得FDA批准用于银屑病治疗，后陆续获批用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎的治疗。不过像很多重磅产品遇到的问题一样，乌司奴单抗美国专利保护期已于2023年9月到期，后面必然面临仿制药的竞争，销售额会有所下滑。除了乌司奴单抗，艾伯维的利生奇珠单抗和强生的古塞奇尤单抗也是畅销的靶向 IL23的用于治疗银屑病的药物，它们于2021年销售额都突破20亿美元了（图4）。利生奇珠单抗于2019年相继在日本、美国和欧盟获批，用于治疗银屑病，古塞奇尤单抗于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。 图5. 乌司奴单抗，利生奇珠单抗和古塞奇尤单抗的销售额03 下游靶点：IL-17抑制剂IL-17主要由T辅助细胞TH17产生，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1表达的促炎因子。目前为止，IL-17家族发现 IL-17A-F 这6个家族成员，IL-17受体（IL-17R）家族亚基都是I型跨膜蛋白，有IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE 5个家族成员，其细胞外区域含有两个纤连蛋白III型结构域和细胞质SEF / IL-17R / TIR（SEFIR）结构域[2,3]。IL-17A与其角质形成细胞表达受体（IL-17R）结合，促进了角质形成细胞的异常分化和增殖，以及趋化因子（CXCL1，CXCL2和CCL20）的表达，Th17和树突状细胞向皮肤的募集及抗菌肽的表达增强，细胞粘附分子的表达减少，导致皮肤屏障功能破坏引起自免疾病。司库奇尤单抗、依奇珠单抗（IL-17A）用于银屑病治疗的IL-17生物制剂包括靶向IL-17和IL-17R，其中最常用的是靶向IL-17A的司库奇尤单抗和依奇珠单抗。诺华的司库奇尤单抗是全球第一个上市的IL-17A靶向单抗，获批适应症最多，目前已成为诺华的重磅产品，2022年销售额达47.88亿美元，今年上半年卖了23.48亿美元（图5）。礼来的依奇珠单抗是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，去年销售额达到24.82亿美元，今年上半年卖了12.31亿美元（图5）。 图6. 司库奇尤单抗和依奇珠单抗的销售额司库奇尤单抗（可善挺）和依奇珠单抗（拓资）都已经进入医保，是国际指南推荐的治疗中重度银屑病的一线治疗药物，与其他生物制剂相比，优点是皮损清除速度非常快，早期用药非常频繁，司库奇尤单抗前五周每周都要用药，依奇珠单抗前三个月每两周都要用药，后续维持治疗，每周给药一次，可以更好清除病灶，皮肤几乎完全恢复正常，患者可以自我注射，使用便携。比美吉珠单抗（IL-17A+IL-17F双靶点）近期，优时比的比美吉珠单抗 （Bimekizumab）在美国获批上市，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂[4]。比美吉珠单抗的批准得到了三项 3 期、多中心、随机、安慰剂和/或阳性对照试验（做好准备、生动和确定）的数据的支持，这些试验评估了比美珠单抗在 1,480名患有中度至重度斑块状银屑病的成人中的疗效和安全性[4]。与接受乌司奴单抗、安慰剂和阿达木单抗治疗的患者相比，接受比美吉珠单抗治疗的患者在第16周的皮肤清除率更高，通过银屑病面积和严重程度指数（PASI 90）至少改善90%。所有研究的主要发现包括：a.透明或几乎透明的皮肤：接受比美吉珠单抗每四周320mg的10名患者中超过8名在第16周达到PASI 90和IGA 0/1。b.完全皮肤清除：接受比美吉珠单抗每四周320mg治疗的10名患者中约有6名在第16周达到PASI 100。c.反应速度：每四周320mg获得的临床反应很快，每10名患者中有超过7名在一次剂量（320mg）后在第4周达到PASI 75。d.维持反应：每四周320mg在第 16 周（PASI 90 和 PASI 100）获得的临床反应维持长达一年，长期数据显示，绝大多数患者的临床反应在三年内保持良好状态。比美吉珠单抗已于2023年4月26日在中国申报上市。布罗利尤单抗（IL-17RA）布罗利尤单抗是一款最初由安进研发，随后授权给阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社，而阿斯利康后来又将其授权给Valeant公司和利奥制药的IL-17RA抑制剂。2017年2月，布罗利尤单抗被FDA批准用于治疗对其他系统性治疗不响应的成年中重度斑块状银屑病患者，并且于2020年6月在中国获批上市，用于治疗于适合系统治疗或光疗的成人中至重度斑块状银屑病。目前国内在用的IL-17类银屑病生物制剂都是进口的，尚无国产IL-17拮抗剂获批上市，国产IL-17药物中智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗今年先后申报上市，有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择（图6）。 图7. 部分在研的IL-17类银屑病药物  小结  随着医疗技术和药物的发展，“不死癌症”银屑病治疗得到很大的改善，银屑病生物制剂常用于中重度银屑病患者，需遵医嘱使用。银屑病生物制剂涉及到的靶点包括TNF-α、IL12/23和IL-17等，阿达木单抗和乌司奴单抗是自免领域重磅炸弹，不过都面临专利到期，生物仿制药的竞争。IL-17A抑制剂作为一种新兴生物制剂，疗效、安全性良好，患者自我注射，使用便携，也是国内常用的银屑病治疗药物。 知识延伸：认识银屑病及其分级银屑病俗称牛皮癣，是一种遗传与环境共同作用诱发、免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性皮肤病，病程较长，有易复发倾向，有的病例几乎终生不愈，包括寻常型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病和关节病型银屑病。临床表现以红斑，鳞屑为主，全身均可发病，以头皮，四肢伸侧较为常见，多在冬季加重，影响患者的面容和自尊心，对患者的身体健康和精神状况影响较大。在临床实践和临床试验中，医生通常会根据体表面积（BSA）、医生总体评估（PGA）、银屑病面积和严重程度指数（PASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）四种评估方法来评估银屑病严重程度，分为轻、中和重度，评分标准存在异质性，且较为复杂。重度银屑病的表现：BSA≥10%（10只手掌的面积），或PASI≥10，或DLQI≥10。根据银屑病严重程度来进行分级治疗策略，治疗目的是实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除（PASI100或PASI90）。对皮损面积不大的轻症银屑病，可以只采用外用药物治疗，如卡泊三醇、尿素软膏、卤米松和他克莫司等；而对中重度患者，就需要采取系统治疗手段，例如光疗、口服药及生物制剂治疗。近期直播推荐References1.https://plasticsurgerykey.com/biologic-therapies-for-psoriasis/2.Dario A A Vignali, Vijay K Kuchroo, IL-12 family cytokines: immunological playmakers, Nat Immunol. 2012 Jul 19;13(8):722-8.3.Mandy J. McGeachy, Daniel J. Cua, and Sarah L. Gaffen, The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease, Immunity 50, April 16, 20194.Approved-by-the-US-FDA-for-the-Treatment-of-Adults-with-Moderate-to-Severe-Plaque-Psoriasis识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

自身免疫疾病是以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，全球患者人群和药物规模都在增加，成为仅次于肿瘤的研发热门领域，药物研发数量上中国位列全球第二梯队。其中，TNFα、JAK、IL-23和IL-6R等为自身免疫性疾病领域较为热门且成熟的靶点。礼来在自免领域也有诸多布局，靶点涉及JAK、IL-17和IL-23等。不仅有获批上市的口服JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（Olumiant /Baricitinib）、IL-17单抗依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）和米吉珠单抗（Mirikizumab），也有临床在研的lebrikizumab药物等，涉及类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、银屑病等自身免疫疾病。巴瑞替尼于2021年销售额首次超过十亿美元大关，销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额下滑26%至8.3亿美元。依奇珠单抗自上市以来销售额稳步上升，2021年收入22.13亿美元，2022年销售额同比增加12%，达到24.82美元。Mirikizumab于今年在日本批准上市，但是被FDA拒绝批准，正在拓展其在儿童免疫疾病中的应用，有望开拓患者人群。1IL-12、IL-23和JAK-STAT信号通路白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）是IL-12家族中的成员，由巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞响应微生物和非微生物刺激产生的一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。IL-23由α和β亚基组成，由IL-23p19和IL-12p40两个亚基通过二硫键连接形成的异源二聚体细胞因子，其中IL-12与IL-23共享p40亚基。礼来有一款靶向IL-23p19亚基的获批上市的药物米吉珠单抗（Mirikizumab）。IL-12R和IL-23R都与JAK成员JAK2和TYK2相互作用，激活JAK-STAT家族成员介导受体的特异性信号[1]。图1. IL-12、IL-23和JAK-STAT信号通路Janus激酶 (JAK) 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由七个同源结构域（JH）组成，包括JAK1-3和TYK2四个成员[2]，其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。JAK激酶介导的JAK-STAT通路是人体最重要的炎症通路之一，与多项自身免疫性疾病的发病相关，如类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。礼来在JAK领域有一款获批上市的药物巴瑞替尼（Baricitinib）。图2. JAK激酶成员、抑制剂以及介导的信号通路2靶向IL-23p19亚基药物Mirikizumab目前全球有5款靶向IL-23新药获批上市，分别是强生的古塞奇尤单抗（Guselkumab，靶点IL-23p19）和乌司奴单抗（Ustekinumab，靶点IL12/23p40）、康哲药业引进的替瑞奇珠单抗（IL23p19）、艾伯维和勃林格殷格翰的利生奇珠单抗（risankizumab，靶点IL23p19）以及礼来的米吉珠单抗（Mirikizumab，靶点IL-23p19），其中古塞奇尤单抗、乌司奴单抗以及替瑞奇珠单抗在国内获批上市。Mirikizumab是由礼来研发靶向结合IL-23的p19亚基的一种人源化IgG4单抗，于 2023 年 3 月在日本获批用于对常规治疗或疗法反应不足的中度至重度溃疡性结肠炎患者的诱导和维持治疗，并且是首个获批用于该适应证的 IL-23p19 抑制剂，但是4月13日FDA因对mirikizumab的拟生产制造过程存在一些疑问拒绝了mirikizumab用于治疗中重度溃疡性结肠炎的上市。早在2020年6月10日，mirikizumab的新药进口注册已经被中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理。今年5月5日，CDE官网最新公示，礼来递交了IL-23p19抑制剂mirikizumab的补充申请，用于维持治疗溃疡性结肠炎。此前，mirikizumab在中重度溃疡性结肠炎患者中进行两项的3期 LUCENT 1和LUCENT-2诱导研究获得了积极结果。LUCENT 1试验中mirikizumab治疗12周达到临床缓解主要终点以及mirikizumab也达到降低肠道紧迫感、临床响应、内窥镜缓解、症状缓解以及内窥镜组织学炎症等所有关键次要终点。在LUCENT-2 研究中，对 LUCENT-1受试者进行了为期一年的随访，结果表明：近半数（n=182/365）患者在接受mirikizumab维持治疗一年时获得临床缓解，而安慰剂组为（n=45/179，p<0.001）。在靶向IL23药物中，乌司奴单抗处于一骑绝尘的地位，作为全球首个全人源“双靶向”IL-12和IL-23抑制剂，乌司奴单抗自推出后，安全良好的疗效和广大的市场需求赋予了其强劲的销售增速，远超同行业竞品。2022年，全球乌司奴单抗营收达到97.23亿美元，相较于2021年的91亿美元，增长了6%。2023年第一季度，该产品销售额为24.44亿美元，同比增长6.8%。Mirikizumab 的上市时间远晚于乌司奴单抗和其他 IL-23 抑制剂，这可能会对其使用率产生影响。Mirikizumab 也在探索在儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中的研究（NCT05509777、NCT05784246、NCT04844606）（图3），可能获批用于治疗儿科人群，即扩展患者人群，这也使得 mirikizumab 不同于其他同类竞品，填补了该患者人群可用靶向治疗药物有限这一空白。除此之外，也在进行一些成人患者中的研究（图3）。图3. Mirikizumab的临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)3口服JAK1/2选择性抑制剂巴瑞替尼巴瑞替尼是由Incyte开发的一种口服JAK1/2抑制剂，可阻断一种或多种JAK激酶家族成员的活性，从而抑制激活炎症的途径。2009年12月，礼来与Incyte达成合作开发和商业化该产品的协议，获得全球独占专利，交易总额高达7.55亿美元，包括9000万美元首付款和最高6.65亿美元里程金。巴瑞替尼最早于2017年在欧盟和英国上市，获批适应症为类风湿关节炎，后又于2018年获得FDA批准被用于治疗某些患有中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者，2019年6月，巴瑞替尼2mg片剂（商品名艾乐明）被NMPA批准上市，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。2022年6月13日，FDA批准了巴瑞替尼口服片剂用于治疗患有严重斑秃的成年患者，此次获批是FDA首次批准斑秃的全身疗法（即治疗全身而非特定部位），2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批准，用于治疗成人重度斑秃。总的来说，目前FDA已批准巴瑞替尼用于类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、成人新冠中度和重度患者的治疗，NMPA只批准了类风湿性关节炎和严重斑秃两种适应症。近期，在第25届世界皮肤科大会（WCD）上，几项评估巴瑞替尼单药或联合外用糖皮质激素（TCS）治疗对特应性皮炎（AD）患者瘙痒的3期研究披露了临床结果：与安慰剂相比，巴瑞替尼单药或联合TCS治疗16周，AD患者可以达到无瘙痒或几乎无瘙痒的程度。并且早在第2周，即有部分患者可达到此效果。作为首款上市的JAK抑制剂芦可替尼在JAK抑制剂中的销售额遥遥领先，由于上市时间较晚，巴瑞替尼的销售额刚开始较低，2019年销售额为4.269亿美元， 2020年，由于获批新冠肺炎（Covid-19）紧急使用授权，巴瑞替尼销售收入增长50%，达6.39亿美元，2021年销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额达8.3亿美元，同比下滑26%，销售额的下滑与类风湿性关节炎市场格局持续加剧有关，不过巴瑞替尼获批了斑秃新适应症，不知能否挽回2023年销售额。巴瑞替尼的化合物专利将在2029年3月到期，在国内，南京优科制药于2021年8月3日率先提交了巴瑞替尼片的新3类仿制药上市申请，有望成为国内首仿、首家过评的品种。巴瑞替尼针对其他适应症的多项临床试验也在进行中，如银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎和免疫性血小板减少症等（图4）。图4.巴瑞替尼的部分临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)4IL-17家族IL-17A是IL-17家族的原型细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应，它在斑块状银屑病，银屑病关节炎和强直性脊柱炎等的发病过程中起关键作用。IL17家族有6成员，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。IL-17受体家族由五种不同的受体IL-17R / IL-17RA，IL-17B R / IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD / SEF和IL-17RE组成，它们具有共同的细胞质基序称为SEFIR（成纤维细胞生长因子）域。IL-17RA是所有其他受体的共同亚基，也包括抑制性CBAD（C / EBPβ激活）结构域[3]。图5. IL-17细胞因子和受体家族IL-17信号传导通过调节大多数非造血区室细胞中炎症基因的表达来控制炎症。图6A是IL-17调控的常见炎症基因。图6B列出其他地方的基因对各自的组织区室具有特异性，并且在介导组织特异性IL-17依赖性炎症。图6. IL-17调控的主要炎症基因5靶向IL-17药物依奇珠单抗目前全球范围内共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab，Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）、Biocad的尼塔奇单抗（Netakimab，Efleira）、优时比（UCB）的比吉利珠单抗（Bimekizumab）和安进和阿斯利康开发的布罗利尤单抗（brodalumab）。其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。依奇珠单抗是由礼来开发的一种靶向IL-17A的人源化`lgG4单克隆抗体，于2016年3月首次获得FDA批准。目前，该药已获FDA批准治疗多种疾病，包括强直性脊柱炎、中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎（PsA）等。依奇珠单抗于2019年9月被NMPA批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。在上市的5款药物中，司库奇尤单抗和依奇珠单抗销量最好，自上市以来，依奇珠单抗销售额快速增长，2021年收入22.13亿美元，2022年销售额达到24.82美元，同比增长12%（图7）。图7. 依奇珠单抗的销售额依奇珠单抗多项临床试验表明其治疗银屑病患者达到很好的效果（图8）。总的来说，治疗1周即可实现皮损和瘙痒症状显著改善；治疗60周，55%的患者达到银屑病皮损面积及严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI） 100，持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年。图8. 依奇珠单抗的部分临床结果。标注：在斑块型银屑病临床试验中，PASI 75（≥使银屑病面积和严重程度指数减少75%）传统上一直是治疗效果的基准。 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)除此之外，依奇珠单抗还有一些临床在研的试验，如图9所示。图9. 依奇珠单抗部分临床在研试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)依奇珠单抗是皮下注射给药方式，相对于皮下注射给药，口服给药方式更能被患者所接受，所以近期礼来花24亿美元收购了DICE Therapeutics，该公司拥有口服IL17小分子拮抗剂DC-806和DC-853，扩充其在免疫领域管线。— 小结—在今年4月底，礼来公布了替尔泊肽的SURMOUNT-2试验结果，基于此项积极的试验结果礼来的市值飙升，达4200亿美元，超越强生成为全球市值最高的制药公司。作为纯药企市值第一的大药企，礼来的研发管线众多，涉及糖尿病和肥胖症、肿瘤、神经领域和免疫四大疾病领域。在免疫领域涉及的靶点包括JAK、IL-17和IL-23等，拥有口服JAK1/2抑制剂巴瑞替尼、IL-17单抗依奇珠单抗以及IL-13单抗Mirikizumab等。在这些药物中，依奇珠单抗的销售额最高，自上市以来销售额稳步增长，2022年销售额达到24.82美元，巴瑞替尼于2021年销售额首次超过十亿美元大关，销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额下滑26%至8.3亿美元。Mirikizumab于今年在日本被批准上市，然而于被FDA拒绝批准上市，Mirikizumab目前开发在儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中的研究，如果获批，会扩展患者人群，这也使得 mirikizumab 不同于其他同类竞品，增加其竞争性。除此之外，礼来也在其它免疫靶点进行布局，如处于临床3期的用于治疗中度至重度特应性皮炎新型抗炎药IL-13抑制剂lebrikizumab，自免是一个很大的疾病领域，全球各大药企纷纷布局，礼来也不甘示弱，布局的种类相信会越来越多。参考文献：1. Sudheer K. Vuyyuru, Lisa M. Shackelton, Jurij Hanzel, Christopher Ma, Vipul Jairath, Brian G. Feagan, Targeting IL‑23 for IBD: Rationale and Progress to Date, Drugs (2023) 83:873–8912. Yvan Jamilloux, yvan.jamilloux@chu -lyon.fr, Thomas El Jam mal, Lucine Vuitton, JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases, Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390.3. Nilesh Amatya,1 Abhishek V. Garg,1 and Sarah L. Gaffen, IL-17 Signaling: The Yin and the Yang, Trends in Immunology

从2009年至2019年，免疫疾病药物在全球药品销售额Top100中的占比由8%提升至27%，市场突破千亿美元，成为仅次于肿瘤的第二大市场。据医药魔方数据库数据，国外已上市自身免疫领域创新疗法为377款，国内为117款。2022年全球自身免疫疾病药物市场规模约1317亿美元，而中国自身免疫疾病药物市场规模约36亿美元。但是根据卫健委统计显示，中国自身免疫性疾病发病人数约8000万人，无论是国内还是国外，自免疫疾病治疗还有巨大需尚未被满足，随之热门靶点IL-17的竞争也开始变得激烈。IL-17由Th17细胞特异性分泌。该家族包括6 个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。IL-17A和IL-17F可以以同源二聚体或IL-17A/IL-17F异源二聚体的形式由免疫细胞分泌,通过L17RA和IL-17RC亚基组成的受体二聚体传递刺激信号。DOI: 10.1007/978-3-030-38315-2在IL-17靶向药市场，针对IL-17A、IL-17RA和IL-17A/F的赛道比较火热。目前全球已有5款药物获批上市，FDA和中国批准了3款，分别是Brodalumab，Ixekizumab和Secukinumab。诺华的司库奇尤单抗作为首个获批上市的IL-17药物，已经拿下了多个适应症，2022年销额47.88亿美元，排在首位，目前还在持续扩展适应症，已获批适应症覆盖强直性脊柱炎、银屑病、化脓性汗腺炎、银屑病关节炎等。礼来的依奇珠单抗也不甘示弱，针对脊柱炎和银屑病两个领域获批了多项适应症，2022年销额24.82亿美元。而首款IL-17RA拮抗剂 Brodalumab因为自杀意念和行为的黑框警告，销量有所影响，这也促进了司库奇尤和依奇珠单抗销量的增长。照此趋势，IL-17市场有望突破百亿美元。与此同时，多款创新药物持续发力，试图抢占市场。USB的Bimekizumab于2021年欧盟获批，2022年销额为3500万欧元，对比之下，司库奇尤单抗和依奇珠单抗的先发优势还是很明显的，同时BKZ已在美国和中国申报上市，其销量还有增长的空间。BKZ是首个治疗中重度斑块状银屑病的 IL-17 A/F 双重抑制剂，机制与司库奇尤单抗和依奇珠单抗有所不同，且给药频率更低，后期只需每8周一次。3项III期临床研究（BKZ分别与乌司奴单抗、安慰剂和阿达木单抗比较）显示，第 16 周时，BKZ的皮肤清除率水平具有统计学显著优效性（PASI改善≥ 90%）。与司库奇尤单抗头对头中，PASI 100 的皮肤清除率在统计学上具有显著优效性。今年刚发布的长效研究中，BKZ可维持疗效长达104周，也就是两年多，此外，从阿达木单抗转换至BKZ能迅速改善患者的治疗应答。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/bjd/ljac021和BKZ具有相似机制的纳米三抗Sonelokimab（SLK）也备受关注，相继在银屑病和化脓性汗腺炎（HS）的II期获得成功，被给予厚望，这款药的拥有者MoonLake从上市以来股价一路上涨，近一年上涨了891%。SLK主要特点是分子量小，只有约40KDa。近期刚公布的2期结果中，主要终点12周HiSCR 75较安慰剂高29%。单从该数据来看SLK有望成为BIC，MoonLake股价也应声大涨，但MoonLake此次对比的是BKZ的两项3期数据 BE HEARD I/II。回看BKZ的2期数据，HiSCR75较安慰剂高出了39%。doi: 10.1001/jamadermatol.2021.2905但从患者规模来看，BKZ的2期入组90人，两项3期入组超500人，SLK的2期入组234人，所以SLK的2期数据要比BKZ的2期数据更可靠一些，但具体疗效还需等待3期以及与阿达木单抗的对比结果。此外，SLK的成功让另一款小分子量药物Lzokibep也受到了关注，靶向IL-17A和血清白蛋白，分子量仅18.6kDa，对IL-17A的表观亲和力是典型抗体的1000倍。国外百花齐放，国内也在紧紧追赶。创响生物拿到了lzokibep的大中华权益，而智翔金泰和恒瑞医药在今年3月和4月相继申报上市。Vunakizumab为 IgG1抗IL-17A单抗，已在成人中重度慢性斑块型银屑病、成人强直性脊柱炎III期临床研究中证实可缓解疾病进展且安全性耐受性良好。图源：医药魔方；恒瑞医药此外，康方生物、三生国建和丽珠生物已经进展到3期，君实、再鼎、先声、百奥泰等都在布局，其中先声药业从药物类型上走差异化，开发的是口服小分子总结：从当前情况来看，在研药物基本上都是选择与阿达木单抗或司库奇尤单抗头对头，但从目前结果来看，已经出现了比其疗效更优，给药频次更低的药物，且当前所有管线的在研适应症非常相似，还会面临其他靶点的竞争，此外，阿达木单抗和司库奇尤单抗有先发优势，后来者要居上会比较困难。细胞系产品查询投稿丨商务合作加入交流群往期推荐中生制药企业梳理PD1+ADC开卷：信达与荣昌达成合作2023 H1 国产创新药license-out盘点点击下方“药研网”，关注更多精彩内容