Adenomyosis is characterized by the appearance of endometrial cells in the muscular layer of the uterus. It affects about 15-20% of the female population.
The symptoms of adenomyosis are heavy menstrual bleedings and painful menstruation (dysmenorrhea) and in addition chronic pelvic pain. Regarding treatment levonogestrel-releasing intrauterine system, Gonadotropin releasing hormone (GnRH)-analogues, Danazol, uterine embolization and endometrial ablation have been tried. The aim of this study is to compare the efficacy and usefulness of association of oral contraceptive pill and LNG-IUS or LNG-IUS alone

开始日期2021-06-01

申办/合作机构

University of Cagliari

NCT04538365 / Completed临床4期IIT

Effect on the Reduction of Bacterial Load in Surgical Antisepsis of Hands After Washing With Triclosan 0.5% Compared to Propan-1-ol 60% Used as Reference Disinfectant

The present study evaluates the effects of bactericidal load reduction after surgical hand scrub antisepsis using the reference antiseptic product propanol-
1 60% as control versus a surgical hand scrub antisepsis with triclosan 0.5% in order to test if pass the standard european norm 12791.

开始日期2020-10-01

申办/合作机构-

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项与三氯生相关的文献（医药）

2025-02-01·JOURNAL OF HAZARDOUS MATERIALS

Selected emerging contaminants in water: Global occurrence, existing treatment technologies, regulations and associated risk

Review

作者: Swami, Deepak ; Prasher, Shiv O ; Chandel, Aman ; Joshi, Nitin ; Meena, Vinay

Emerging contaminants (ECs) in aquatic environments have recently attracted the attention of researchers due to their ubiquitous occurrence and the potential risk they may pose to life. While advance analytical methods have improved global reporting in water matrices, additional information is needed to compile data on their occurrence, existing legislation, treatment technologies and associated human health risks. Therefore, the present study provides an overview of the occurrence of selected ECs, including personal care product, antibiotics, NSAIDs, EDCs and psychiatric drugs, the existing regulatory framework and their toxicological effects on human health. The water matrices under review are the treated wastewater, surface water, groundwater and, in a few cases, drinking water. The study also highlights different treatment technologies available, and evaluates their performance based on the removal efficiency for different classes of ECs. For removal of almost all ECs considered, ozonation integrated with gamma radiation was reported highly efficient. Risk analysis was also performed for selected ECs including diclofenac, ibuprofen, naproxen, carbamazepine, estrone, 17 β-estradiol, bisphenol A, sulfamethoxazole, erythromycin and triclosan. The human health risk analysis indicated the highest number of locations with potential risk due to the EDCs, with South America, Europe and Asia having multiple risks due to estrone and Bisphenol A. The results of this study will give a better insight into the current situation of ECs in the global water matrices, the performance assessment of treatment technologies and the risk analysis will describe the need for more robust regulatory structures around the world to prevent the occurrence of such contaminants in the aquatic environment.

2025-01-01·ENVIRONMENTAL POLLUTION

Contaminants of emerging concern in an endangered population of common eiders (Somateria mollissima) in the Baltic Sea

Article

作者: Zhang, Junjie ; Frøyland, Sunniva H ; Asimakopoulos, Alexandros G ; Jaspers, Veerle L B ; Arzel, Céline ; Öst, Markus ; Prian, Wasique Z ; Wilson, Nora M ; Jolkkonen, Juho ; Eeva, Tapio ; Hansen, Martin ; Sonne, Christian ; Ask, Amalie V ; Koivisto, Sanna ; Vakili, Farshad S

Contaminants of emerging concern (CECs) are ubiquitous in aquatic environments and pose a range of biological effects including endocrine disruption. Yet, knowledge of their occurrence in wildlife including seabirds remains scarce. We investigated the occurrence of selected bisphenols, benzophenones, phthalate metabolites, benzotriazoles, benzothiazoles, parabens, triclosan, and triclocarban in plasma of 18 breeding female common eiders (Somateria mollissima) from an endangered population in the Baltic Sea as most of these CECs have never before been examined in eiders. We sampled blood at the start (T1) and end (T2) of incubation to investigate concentration changes during incubation. As early- and late-breeding eiders tend to differ in how they finance reproduction (local vs stored nutrient reserves), we compared early and late breeders to assess whether CEC concentrations differed by breeding phenology. Of the 58 targeted CECs, 21 were detected in at least one female, with bisphenol A (BPA) and benzophenone-3 (BzP-3) occurring most frequently (T1: 78% and 61%; T2: 61% and 67%, respectively), while mono(2-ethyl-1-hexyl) phthalate (mEHP), BPA, and monoethyl phthalate (mEP) were detected in the highest concentrations (median concentrations 27.1, 12.7, and 11.2 ng/g wet weight, respectively, at T1). No CEC concentrations differed between early and late incubation. Late breeders had significantly higher concentrations of BzP-3, monomethyl phthalate (mMP), and mEP during early incubation (4.55 vs 1.24 ng/g ww, 7.05 vs 3.52, and 11.2 vs < limit of detection (LOD), respectively) and significantly higher concentrations of mMP and mEP during late incubation (6.16 vs

2024-12-01·ENVIRONMENTAL POLLUTION

Developing water quality and land use surrogates to predict endocrine-disrupting chemical profiles in a highly urbanized river basin

Article

作者: Liu, Xitao ; Ouyang, Wei ; He, Mengchang ; He, Kai ; Zhang, Shangwei ; Lin, Chunye ; Li, Dongsheng ; Zhang, He ; Wang, Lei ; Pei, Jietong

This study investigated geospatial distributions of endocrine-disrupting chemicals (EDCs) in the waters of the Dongjiang River and their associations with anthropogenic activities. Fifteen EDCs, with total concentrations in the river water of 149-2525 ng/L were detected, with bisphenol-A, 4-nonylphenol, 4-tert-octylphenol, p-hydroxybenzoic acid, and methylparaben being the five predominant EDCs. The total estrogen concentration was high downstream and significantly correlated with the spatial distribution of urban land use, wastewater discharge, population, and gross domestic product, indicating human activities have increased estrogen levels and threatened ecological health. The total risk quotient indicated a high ecological risk of estrogens to fish and a moderate to high ecological risk of personal care products to algae. Estrone, triclosan, bisphenol-A, 4-nonylphenol, and 4-tert-octylphenol were categorized as priority pollutants, which required special concern. Triclosan and triclocarban can serve as reliable chemical indicators for predicting EDC levels based on correlation analysis. The crucial factors affecting EDC levels were identified through the Mantel test and predictor importance was quantified using a multiple regression model, which can help predict occurrences and geospatial distributions of EDCs. Total phosphorus and electrical conductivity were the major predictors of EDC levels, providing promising indicators for monitoring EDCs in river water. Urban land proportion significantly affected phenolic environmental estrogens, natural estrogens, and disinfectants. In the main stream, urban population, urbanization rate, and gross domestic product influenced phenolic environmental estrogen levels. A mini-review of the global distribution of EDCs in river water revealed that income and population differences among countries affect their occurrence, suggesting socioeconomic factors should be considered to mitigate EDC pollution.

646

项与三氯生相关的新闻（医药）

2024-12-07

·药渡

免疫原性临床前DMPK生物分析策略

前言免疫原性一般是指药物和/或其代谢物诱发对自身或相关蛋白的免疫应答或免疫相关事件的能力[1]。免疫反应的影响可以是无临床意义抗药抗体的出现，也可以严重到危及生命。免疫原性研究一直是药物研发的重要组成部分，贯穿药物研发-非临床研究-临床研究-上市后药物监测的整个生命周期。抗药抗体 (Anti-drug antibody, ADA)是药物免疫原性评价的主要方式。目前的大分子类型药物包括单克隆抗体（mAbs）、融合蛋白、重组蛋白、基因治疗产品、疫苗，特别是新型疫苗（如mRNA疫苗）、细胞治疗产品（如CAR-T细胞疗法）等，都是可能引起免疫原性的新分子类型。本文将从免疫原性的形成机制和影响因素、对药物研发产生的影响出发，介绍常用的检测免疫原性的策略、如何选取合适的分析平台和检测形式以及分析方法面临的挑战。抗药抗体的形成机制治疗性蛋白药物引起的机体免疫反应包括天然免疫和适应性免疫。天然免疫是生物体非特异性、无记忆性的病原体防御功能，用以抵御病原体入侵的第一道防线，特定的药物类型在特殊病人群体也可能诱导天然免疫系统的响应。而我们一般讨论与监测的更多是治疗性蛋白药物的适应性免疫反应。适应性免疫包括细胞免疫介导的细胞因子释放作用和体液免疫介导的抗药抗体的产生。体液免疫主要通过B细胞产生的针对治疗性蛋白的抗药抗体来发挥作用。抗药抗体不仅包括结合药物的抗体，也可以是阻断其功能的中和抗体。如图1所示，根据产生机制通常可分为T细胞依赖途径和非T细胞依赖两种机制。实际上，由于免疫复合物或者聚集物都能够从不同程度上激活这两种途径，并且两种途径均会产生ADA，使得这两种机制并无明显区别，它们会相互作用并增加对方的作用强度。图1. 抗药抗体的产生机制[2] 免疫原性产生因素及对药物研发的影响 ADA的产生最初与第一批上市抗体含有大量的小鼠序列有关。它们被人体免疫系统识别为异物是免疫原性出现的关键步骤。为了解决该问题，生物工程的进步产生了嵌合(鼠-人)抗体、人源化抗体和全人源抗体[3]。然而，尽管免疫原性降低，但并没有完全消除。免疫原性的产生是由多因素共同作用的结果，可以分为与患者相关的因素（患者的免疫力状态和免疫能力、遗传因素、预存抗体、给药途径、剂量和频率）和与药物相关的因素（产品的来源、结构、聚合物的形成、糖基化、聚乙二醇化、杂质、处方、包装和储存等）。美国药典通则1106对这些影响因素进行整理归纳，主要可以分为低、中、高风险3个方面。表1. 影响免疫原性产生的因素[4] ADA 会对药物暴露、药物代谢动力学特征、药效、药物毒性作用等造成影响。ADA与药物结合，可能会增加或减少药物的清除、影响半衰期和组织分布、改变药物的暴露水平和药代动力学特征、影响对药物毒性作用的评价及对临床研究中起始剂量的评估；中和抗体会中和药物的活性、降低药物的药效作用；ADA与药物及相似内源性蛋白（具备相似表位）结合后，可能会导致该蛋白缺陷综合征，引起相应毒性作用；对药物的免疫应答可能会导致过敏反应、自身免疫等，ADA-药物免疫复合物沉积可能引起免疫病理变化和相关不良反应[5]。免疫原性检测策略对于ADA的检测，NMPA、FDA、EMA的指导原则均从免疫原性的检测流程维度分为筛选、确证和表征3个阶段。如图2所示，首先对所有样品进行筛选试验，其次对阳性样品的特异性进行确证试验，对已确定的阳性样品进行滴度试验，以及通过功能性试验对抗体中和活性进行检测。其中在已确定的阳性样品中，还应考虑确定抗体同种型、亚型和结合表位的检测。3个指导原则对于方法学验证的参数基本相同，但NMPA和FDA的指导原则给出了更加具体的要求和做法，而EMA相对宽泛。ADA检测的方法学验证内容通常包括筛选临界值、确证临界值、分析方法灵敏度、精密度、选择性、药物耐受性、特异性、稳健性、重现性及稳定性等，表2总结了3种指导原则需要的验证参数。图2. ADA检测的分级评估策略[1] 表2. 3种指导原则验证参数的比较汇总[6-8] 注：+：有相关参数 -：无提及对于细胞因子释放试验，EMA并未要求，FDA也仅是简单提及，而NMPA首次将体外细胞因子试验提到法规层面，对体外细胞因子试验的策略、基本观察指标做了要求：基于细胞因子释放机制，设计合适的体外细胞因子释放试验，如果药物直接靶向免疫细胞，可采用外周血单个核细胞进行试验，如果机制可能与FcγRs结合相关，则更适合在包含表达FcγRs细胞的全血中进行试验，观察指标包括但不限于IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α[1][6][7][8]。检测平台和检测形式的选择由于免疫原性会严重影响药物的有效性和安全性，药监部门要求所有治疗性蛋白药物都要进行免疫原性检测，FDA对其给出的具体要求是高灵敏度、高特异性、高稳定性及高亲和力。而ADA的检测和确认比较复杂，检测结果会受到所使用的分析方法的影响。包括酶联免疫法（ELISA）、电化学发光法（ECL）、放射免疫沉淀法（RIPA）和表面等离子体共振法（SPR）。根据表3所列出的各平台分析方法的优缺点，可以挑选出合适的分析平台，规避可能出现的问题。表3. 各免疫原性分析平台优缺点对比（下滑查看更多）另外，FDA在2018年统计了当时近五年的申报方法，其中ADA的检测以ECL和ELISA平台为主，中和抗体检测以细胞实验和竞争配体结合实验平台为主。在检测形式上又分为直接法和桥接法。图3. ELISA直接法示意图图4. ECL桥接法示意图案例分享在内部验证试验中，采用ECL桥接法检测了曲妥珠单抗给药后大鼠体内产生的抗药抗体。该方法对筛选临界值、确证临界值、分析方法灵敏度、耐药性、精密度、选择性、稳定性等参数进行了确证。其中灵敏度可做到0.382 ng/mL，耐药性可做到阳性对照为500 ng/mL时可耐受200 μg/mL。实验入组共6只大鼠，采用交叉取点的方式，采集了8个时间点，共24个样本。首先通过筛选试验确认了8个样本为阳性，再通过确证实验确定4个样本为假阳性，最后通过titer实验来表征抗体的相对含量，结果显示这4个样本滴度从10200-68000不等。表4. 曲妥珠单抗给药后大鼠体内试验结果汇总（下滑查看更多）注：/：未进行该实验免疫原性分析方法的挑战作为评估方法学性能的关键试剂，阳性对照抗体直接影响检测方法的灵敏度和药物耐受水平。选择合适的阳性对照抗体，对抗药抗体检测方法学的开发和验证至关重要。一般选择免疫动物制备多克隆抗体作为阳性对照抗体。治疗性蛋白药物由于给药剂量大、半衰期长，循环中的高浓度药物给免疫原性的评估带来了很大挑战。ADA检测会受到样品基质中药物的干扰，过量的药物与 ADA 结合，会造成 ADA 检测假阴性结果。目前在ADA分析中，有多种方法可以用来提高药物耐受性，减少或避免由于游离药物的存在而造成的假阴性结果，防止对ADA的低估。由于ADA在样品中会有两种存在形式，即游离ADA和ADA-药物复合物[9]。为了减少在ADA检测过程中受到的各种干扰，需要对样品进行前处理，应该考虑每种药物的特点、检测目的、风险评估、灵敏度目标、操作难易程度及可行性等，选择适用的分析方法。如表5所示，我们对比了不同处理方法对药物耐受性的影响。表5. 不同处理方法药物耐受性对比另外，对于单抗药物，可溶性靶标的干扰也是一个具有挑战性的问题。可溶性的二聚体或多聚体药物靶标可以在两个标记药物分子之间形成桥梁，容易导致ADA假阳性结果。而当只能与其中一种抗体结合时，又会造成空间位阻，导致假阴性结果的产生。目前通常采用的解决方法是将基质中的可溶性靶点进行清除，通常可以用靶点抑制剂（一般为相应的抗靶点抗体）去结合靶点，可去除靶点的干扰作用，提高靶点耐受性[10]。结语随着科技的进步，新的治疗性蛋白药物和治疗方式必将成为医药产业的焦点，而免疫原性仍然是生物疗法发展中要面对的一个重要问题。作为一种跨学科的方法，免疫原性评估需要生物分析、生物化学、免疫学、肿瘤学、药理学等多学科的密切配合。参考文献： [1] 国家药品监督管理局药品审评中心“药物免疫原性研究技术指导原则”，2021年3月 [2] Ulitzka M., Carrara S. C., Grzeschik J., et al. Engineering therapeutic antibodies for patient safety: tackling the immunogenicity problem[J]. Protein Engineering Design and Selection, 2020: 33 [3] Singh, Surjit, et al. "Monoclonal antibodies: a review." Current clinical pharmacology 13.2 (2018): 85-99. [4] <1106> Immunogenicity Assays - Design and Validation of Immunoassays to Detect Anti-Drug Antibodies [5] Michael Ulitzka, Stefania Carrara, Julius Grzeschik, Henri Kornmann, Björn Hock, Harald Kolmar, Engineering therapeutic antibodies for patient safety: tackling the immunogenicity problem, Protein Engineering, Design and Selection, Volume 33, 2020, gzaa025, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1093/protein/gzaa025 [6] Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation. US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research, Center for Veterinary Medicine. May 2018. [7] Draft ICH Guideline M10-Bioanalytical Method Validation (EMEA/CHMP/EWP/172948/2019). March 2019 [8] EMA Guideline on bioanalytical method validation (EMEA/CHMP/EWP/192217/2009), adopted 21 July 2011 [9] Gunn GR， Sealey DC， Jamali F，Meibohm B，Ghosh S，Shankar G. From the bench to clinicalpractice：understanding the challenges and uncer⁃tainties in immunogenicity testing for biopharma⁃ceuticals［J］. Clin Exp Immunol，2016，184（2）：137-146. [10] 邵雪,洛文靖,王海学,等.可溶性靶点分子对生物制品抗药抗体桥连法检测的挑战和应对策略[J].中国药理学与毒理学杂志, 2019, 33(11):6.DOI:10.3867/j.issn.1000-3002.2019.11.011. （下滑查看更多）作者：宋苗苗，刘洁，周毛天，邢丽丽编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟设计：倪德伟，张莹莹药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

细胞疗法疫苗免疫疗法基因疗法信使RNA

2024-12-07

·靶点圈

CD20在癌症免疫治疗中的最新应用汇总

- 仁域生物 - 2024年 CD20 肿瘤免疫疗法的最新进展 -从开创性的单克隆抗体到嵌合抗原受体修饰的T细胞- mAbs BsAbs CAR-T 导读 CD20在B细胞的发育、分化和激活中起关键作用，是治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点。抗CD20免疫疗法可特异性靶向B细胞，对其他类型的细胞影响小，停止治疗后B细胞可恢复，且不影响患者的体液免疫。图1 B 细胞分化和成熟的图表（通过红色渐变表示的 CD20 表达水平的显著增加）在当前形势下，抗CD20的免疫疗法快速发展。除了传统的单克隆抗体（mAbs）之外，还有抗体-药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（BsAbs）和嵌合抗原受体修饰的T细胞（CAR-T）等。图2 CD20 免疫疗法的临床批准和最新突破的时间顺序尽管取得了重大进展，但与这些疗法相关的不良事件和耐药性的发展仍然是关键问题。了解和缓解这些挑战对于抗CD20免疫疗法的持续成功至关重要。 CD20抗原概述 1. CD20的结构：CD20是一种在B细胞上表达的跨膜蛋白，属于MS4A家族。其结构包括四个跨膜螺旋和两个细胞外环，是抗CD20-mAbs的主要识别表位。图3 CD20 的结构 2. CD20的功能：CD20在B细胞膜上与其他蛋白质相互作用形成纳米簇，维持B细胞静息状态。图4 CD20的表达调控机制 3. CD20的表达调控：CD20的表达受基因、转录因子、表观遗传水平等多重调控。抗CD20单克隆抗体及免疫偶联物 01 mAbs的发展抗CD20-mAbs的发展趋势是提高兼容性和降低免疫原性。第一代药物利妥昔单抗是嵌合鼠-人结构，后续的奥滨尤妥珠单抗为糖工程化人源化抗体，奥法木单抗是全人源抗体。新一代抗体免疫原性降低，与免疫效应细胞和FcRn受体的相互作用增强，半衰期延长。 02 作用机制抗CD20-mAbs通过至少四种机制发挥细胞毒性作用，包括激活补体介导的细胞毒性（CDC）、介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）以及直接诱导细胞死亡。图5 抗 CD20 单克隆抗体的已知作用机制以及影响恶性 B 细胞对抗 CD20 治疗耐药性的潜在因素根据其对CD20的作用方式，可分为两类：I型mAbs（如利妥昔单抗、奥法木单抗和ublituximab）能使CD20聚集成膜脂筏，强力诱导CDC，但内化率较高；II型mAbs（如奥滨尤妥珠单抗）不诱导CD20在脂筏中聚集，CDC作用较弱，但能直接诱导细胞死亡。 03 临床应用与疗效 1 利妥昔单抗是首个用于癌症治疗的mAb，对多种B细胞恶性肿瘤有效，但其存在Trogocytosis、补体耗尽、CD20内化等耐药机制。目前与来那度胺、mTOR抑制剂等多种联合用药策略来提高其疗效。 2 奥法木单抗虽在临床前研究中CDC诱导能力更强，但临床证据有限，在某些治疗中未显示出优于其他抗CD20药物的效果。 3 Ublituximab虽未获批但在临床试验中展现出了明显疗效且探索了联合治疗，严重并发症少见。 4 奥滨尤妥珠单抗在CLL和FL的一线治疗中表现出较好疗效，其通过糖工程化修饰提高了与FcγRIII的结合能力，具有更强的ADCC活性，且不易被内化。表1 不同抗CD20单克隆抗体作用机制 04 免疫偶联物 CD20-mAbs也可作为免疫偶联物使用，包括与药物（ADCs）、毒素（免疫毒素或工程毒素体-ETBs）或放射性同位素（放射免疫偶联物）连接。但因多种因素（如增加继发性恶性肿瘤和骨髓毒性风险、经济和物流问题等）未广泛应用。表2 临床批准和测试的抗 CD20 mAb 和放射免疫偶联物 CD20双特异性抗体概述：CD20-BsAbs可同时靶向两种抗原或同一抗原的两个表位，能桥接免疫细胞与肿瘤细胞，增强细胞毒性。有多种分子格式，包括IgG样和非IgG样平台，IgG型BsAbs具有Fc区，可介导ADCC和CDC，非IgG型BsAbs主要通过直接抗原结合发挥作用。表3 临床批准和测试的 CD20xCD3 BsAbs 1 Epcoritamab是全长IgG1的CD20xCD3-BsAb。2023年获FDA和EMA批准用于r/r-DLBCL治疗。 2 Odronextamab是铰链稳定的全人IgG4的CD20xCD3-BsAb。2023年获FDA和EMA批准用于r/r-FL治疗。 3 Mosunetuzumab是全长人源化IgG1的CD20xCD3 BsAb。2022年获EMA有条件批准，2023年获FDA批准用于成人r/rFL治疗。 4 Glofitamab是异二聚体人IgG1的CD20xCD3-BsAb。2023年获FDA加速批准用于r/rDLBCL治疗，EMA也批准其有条件使用。 5 Imvotamab是IgM的CD20xCD3-BsAb。体外诱导CDC能力强，细胞因子释放少，目前正在进行首次人体临床试验，安全性和耐受性良好。 6 Plamotamab是人源化IgG1的CD20xCD3-BsAb。I期临床试验正在评估其在血液恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，已在部分患者中显示出临床活性。 CD20-BsAbs的副作用及预防措施副作用：抗CD20-mAbs毒性相对较低，常见副作用包括过敏反应、骨髓抑制和免疫抑制等，放射性标记抗体还有与辐射相关的毒性。措施：可通过预先使用类固醇或抗组胺药物、缓慢输注等策略降低过敏反应发生率，对于低丙种球蛋白血症可考虑静脉注射免疫球蛋白替代治疗。 CD20嵌合抗原受体修饰的T细胞图6 CD20 的 CAR 构建体 CD20 作为CAR-T细胞的靶标正在临床前和临床试验中探索。研究表明CD20 CAR-T细胞疗法是一种很有潜力的r/r-NHL治疗方法。CD20也是旨在降低抗原逃逸风险的CAR-T细胞免疫疗法的关键靶点。表4 临床测试的靶向 CD20 的 CAR-T 疗法 CD20免疫疗法的耐药性概述：耐药机制包括CD20抗原水平改变（如基因表达变化、替代剪接、内化和trogocytosis等）、免疫系统效应功能受损（如CDC和ADCC功能受影响）、遗传改变导致的信号通路变化以及肿瘤微环境的免疫抑制作用（如分泌抑制性细胞因子、过表达PD-L1等）。图7 CD20 定向免疫疗法的耐药机制应对耐药性的策略：积极探索新方法以提高免疫疗法的有效性，包括寻找新的治疗靶点、优化患者分层和采用联合治疗策略，如使用抑制补体调节蛋白的药物、联合免疫检查点抑制剂等。与CD20免疫疗法的联合治疗策略 Science & Technology 常见联合治疗方案：①与R-CHOP、R-pola-CHP等方案用于治疗DLBCL和MCL；②与venetoclax、idelalisib等靶向药物联合用于治疗CLL；③在B-ALL治疗中也与化疗或酪氨酸激酶抑制剂联合使用；④与一些新型联合疗法联用，如R-DHAP与替西罗莫司联合治疗复发/难治性DLBCL。药物相互作用与影响：联合使用的药物可能对CD20抗原表达产生双向影响，如泼尼松龙可上调CD20表达，而一些药物如伊布替尼、idelalisib等可下调CD20表达并抑制细胞毒性效应细胞，从而影响抗CD20mAbs的疗效。需要进一步研究药物诱导的细胞信号变化和CD20的表达调控关系。结论与展望 CD20靶向免疫疗法在B细胞恶性肿瘤治疗中取得了显著进展，为复发/难治性患者提供了有效治疗选择，但也面临治疗相关并发症和副作用等挑战。表5 CD20的传统mAb、双特异性抗体和CAR-T疗法的对比深入理解不同类型治疗的活性决定因素和耐药机制，对于优化治疗选择和提高临床疗效至关重要。未来的关键方向包括联合小分子药物、同时靶向多个免疫治疗靶点，以提高治疗精度并降低复发风险，同时更好地理解反应和耐药的决定因素，以实现患者的精准选择和合理联合治疗。关于仁域生物成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。公司核心技术平台包括全球最大的5000+天然驼源纳米抗体库(总库容＞3×10^12)、肿瘤细胞系免疫的骆驼免疫库、万亿级大容量全人源噬菌体展示scFv抗体库(总库容＞1×10^12)。可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！科研专用—万亿级天然抗体库产品（一步到位，轻松搭建基因工程抗体平台） 2024.10~11月产品限量供应 protocol 获取 / 产品咨询邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园参考文献 Dabkowska A, Domka K, Firczuk M. Advancements in cancer immunotherapies targeting CD20: from pioneering monoclonal antibodies to chimeric antigen receptor-modified T cells. Front Immunol. 2024 Apr 4;15:1363102. Pavlasova G, Mraz M. The regulation and function of CD20: an "enigma" of B-cell biology and targeted therapy. Haematologica. 2020 Jun;105(6):1494-1506. Klein C, Jamois C, Nielsen T. Anti-CD20 treatment for B-cell malignancies: current status and future directions. Expert Opin Biol Ther. 2021 Feb;21(2):161-181. Basu B, Angeletti A, Islam B, Ghiggeri GM. New and Old Anti-CD20 Monoclonal Antibodies for Nephrotic Syndrome. Where We Are? Front Immunol. 2022 Feb 11;13:805697. 关注我们，持续更新相关内容

免疫疗法细胞疗法抗体药物偶联物

2024-12-05

·医药魔方

双抗license out大爆发背后：两个风口与潜力新星

2024年，国产双抗药物热度飙升，交易呈现大爆发态势，无论交易数量还是合作规模，都远超以往。这不仅体现了国产Biotech在双抗领域的研发实力，也反映了全球市场对于中国创新药物的认可和需求。近5年双抗交易趋势分析尤其2024下半年的双抗药物交易尤为火热，共发生14笔对外授权交易。其中，有两类交易备受瞩目。一类是PD-1/VEGF双抗，这主要基于依沃西单抗在与K药的头对头研究中，显示了疗效优势，代表着PD-(L)1药物升级迭代的新方向，同时也凸显了肿瘤治疗领域对于创新疗法的迫切需求。另一类则是T细胞衔接器（TCE），这主要得益于其在自身免疫性疾病中展现出的巨大应用潜力。 2024下半年国产双抗相关交易注：数据来源于医药魔方数据库，包含两笔三抗TCE交易；依沃西单抗2022年已以总金额50亿美元授权给了Summit，表格中交易为扩大许可地区 PD-1/VEGF双抗疗效成功验证，掀起同类药物交易热潮今年9月，世界肺癌大会（WCLC）上公布的III期HARMONi-2研究结果显示，依沃西单抗在头对头比较中优于K药，这无疑点燃了业界对于PD-1/VEGF双抗的热情。距全球首款PD-1单抗问世至今已有10年，目前已有20余种PD-(L)1药物上市，在这个潜力巨大又充满迭代竞争的市场中，各方都在竭力寻找新的突破点，以期在未来市场占据更有利的位置。疗效结果通常是衡量药物临床价值的关键指标，经HARMONi-2研究验证有效的依沃西单抗显然具有很强的借鉴意义。后续，宜明昂科的PD-L1/VEGF双抗IMM2510以21亿美元授权给Instil，礼新医药的PD-L1/VEGF双抗LM-299以32亿美元授权给默沙东，交易金额在今年所有的License-out交易中也是位居前列。依沃西单抗的部分海外开发和商业化权益早在两年前就被康方生物以50亿美元授权给了英国公司Summit，彼时，这一金额刷新了中国生物医药企业License-out交易的纪录。今年6月，两家公司又修订了许可协议，进一步扩大了Summit在海外的许可地区。随着这次PD-1/VEGF双抗的爆火出圈，再加上之前康方生物另一款PD-1/CTLA-4双抗也已获得成药验证，一场关于PD-1双抗的大戏缓缓拉开帷幕，代表着PD-1抑制剂升级迭代一个较为确定的新方向。在这一全新战场中，众多国产Biotech们已然提前布局，蓄势待发。普米斯是拥有PD-(L)1双抗药物最多的企业之一。该公司自主研发的PD-L1/VEGF双抗PM8002已步入III期临床阶段，进度领先或许是BioNTech9.5亿美元收购普米斯的最主要原因。除了PM8002，普米斯还拥有其他5款PD-(L)1双抗，靶点分别涵盖TIGIT、TGF-β、4-1BB、CD40。此外，普米斯还拥有EGFR/cMET、4-1BB/CLDN18.2、TIGIT/PVRIG、CCR8/CTLA-4这四款双抗。 PD-(L)1双抗赛道中，恒瑞的PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白已经申报上市，在全球范围内都属于进度领先。此外，普米斯（BioNTech）的PD-1/VEGF双抗、默克的PD-L1/TGF-β双抗、康宁杰瑞的PD-L1/CTLA4双抗、阿斯利康的PD1/CTLA4双抗、Compugen和阿斯利康合作开发的PD-1/TIGIT双抗、Genmab的PD-L1/4-1BB双抗、MacroGenics和再鼎医药合作开发的PD-1/LAG3双抗均已步入III期临床阶段。PD-(L)1双抗能否成功取代现有的PD-1药物，实现全面的迭代升级？让我们共同拭目以待。突破血液瘤局限，TCE站上自免风口 2024下半年，另一类吸睛的创新药交易当属TCE。短短4个月内，这个赛道便发生了7笔交易，其中5款药物的开发目标指向了自身免疫性疾病适应症。在这些交易中，金额最高的两笔分别是同润生物与默沙东达成的CD3/CD19双抗TCE交易（13亿美元），以及恩沐生物与GSK达成的CD3/CD19/CD20三抗TCE交易（8.5亿美元）。 TCE作为一种可同时结合靶细胞表面的相关抗原和T细胞表面TCR复合物中的CD3的双抗，能够引导和激活T细胞对目标进行精准打击。这类药物对于市场而言并不陌生，目前全球范围内已上市的此类药物已达10余个。随着技术进步，近年来，三抗等不同类型的TCE也逐步被开发。从作用机制上看，TCE与嵌合抗原受体T细胞（CRA-T）极为相似。已上市的TCE药物注：Catumaxomab已退市 TCE和CAR-T疗法已经在B细胞病变相关的恶性血液瘤中展示出了显著效果，并且已有多款药物成功上市。然而在实体瘤中，由于大多数靶点（如HER2等）也在正常组织中表达，T细胞攻击目标时容易“误伤”，并且肿瘤微环境（TME）中还存在免疫抑制，这增加了TCE和CAR-T在实体瘤领域的开发难度，目前仅有一款安进靶向CD3/DLL3的TCE被FDA加速批准用于治疗小细胞肺癌。在自身免疫性疾病领域，近20年来，B细胞耗竭疗法（BDCT）始终是主要的治疗手段之一，例如靶向CD20的利妥昔单抗等。然而，由于B细胞生命周期表面抗原表达的差异化以及疾病的复杂性，现有疗法无法实现对B细胞的完全清除，导致疗效有限。随着TCE和CAR-T疗法在肿瘤领域大获成功，尤其是其展现出的对B细胞的深度清除能力，科学家们开始探索它们在自身免疫性疾病领域的应用。 2021年8月，《新英格兰医学》上发表的一项研究显示，一名患有严重性系统红斑狼疮的患者在接受CD19 CAR-T治疗后，病情得到了缓解。2024年4月，《自然·医学》上发表的一项研究显示，靶向CD3/CD19的TCE贝林妥欧单抗（Blinatumomab）成功治疗了6名患有严重多重耐药的类风湿性关节炎患者。随后，又有证据表明靶向CD3/BCMA的TCE特立妥单抗（Teclistamab）在系统性红斑狼疮患者中有效。越来越多证据显示CAR-T和TCE疗法在自身免疫性疾病领域具有广阔的应用前景。 CAR-T与TCE在自身免疫性疾病中应用的对比来源：Clin Exp Immunol. 然而个体化制备的CAR-T疗法生产成本高、周期长、对医疗设施和专业团队的要求很高。相比之下，TCE疗法易于生产，还可能制作成皮下注射剂型，可以更快应用于临床，可及性方面具有优势。正是因为看重了TCE在自身免疫性疾病领域所展现出的巨大潜力，各大药企纷纷积极布局，使其热度不断攀升，成为了行业内备受关注的焦点。国产双抗还有哪些宝藏资产？在当前双抗交易火爆的态势下，中国药企当中能否再度出现幸运儿？诚然，这股双抗的“东风”还能持续多久尚不可知，不过我们或许可以从各家biotech的在研管线当中，探寻一下这个黄金赛道的潜力产品。对于当下最火热的PD-(L)1/VEGF双抗，除了上文中提到的几家公司之外，华博生物、三生国健、天力士/圆祥生命科技、荣昌生物、明慧医药、神州细胞、广州昂科免疫、尚健生物、君实生物、甫康药业等公司都有相关的在研产品已进入临床研究阶段。已上市及临床阶段的国产PD-(L)1/VEGF双抗数据来源：医药魔方NextPharma数据库 TCE自免应用领域，靶向CD3/BCMA的双抗中，除上述已达成相关交易的岸迈生物和康诺亚外，智翔金泰、正大天晴、新时代药业、益科斯特也有同类产品进入临床研究阶段；靶向CD3/CD19的双抗中，除同润生物外，益科斯特、亿一生物、绿竹生物、新时代药业的同类产品也已进入临床研究阶段；靶向CD3/CD20的双抗中，爱思迈、康诺亚、亿腾嘉和、天广实、正大天晴、君实生物、神州细胞的同类产品也已进入临床研究阶段。从公司角度来看，普米斯以其丰富的双抗管线被国际巨头BioNTech收购。康方生物不仅手握两款商业化PD-1双抗产品，管线中还有两款PD-1双抗（分别靶向LAG-3和CD73）处于早期临床研究阶段，一款PD-1/CD73双抗处在临床前研究阶段。此外，康方生物在实体瘤领域的CD47/CLDN18.2双抗已进入I期临床，CD73/LAG-3双抗已申报IND。部分国产公司双抗管线梳理注：整理自各公司官网披露的管线进展和铂医药也有一款PD-1/CD40双抗处于IND阶段。值得注意的是，这家公司TCE管线较多，其中一款CD3/CLDN18.2双抗已与阿斯利康建立起了合作，另一款CD3/BCMA双抗也和华兰生物合作开发，另还有两款双抗TCE处于临床前研究阶段（CD3/B7H4双抗、CD3/CD19双抗）。拥有五款双抗的信达生物，在数量方面已然不算少。其中，CD3/CLDN18.2双抗已进入II期临床阶段，研发进度在全球范围内都属领先，另外信达还将双抗的应用拓展至眼科领域，两款VEGF-A双抗均已步入I期临床。百奥赛图的双抗管线主要以双抗ADC药物为主，除此之外，还有一款PD-1/CD40双抗已进入I期临床。除上述公司外，宜明昂科、岸迈生物、友芝友生物、百利天恒、科望医药、康宁杰瑞等公司的双抗管线中至少有一款PD-1双抗。TCE药物方面，岸迈生物还拥有一款CD3/ROR1双抗。另外，友芝友生物靶向CD3/EpCAM的双抗进展较快，已步入III期临床阶段。通过对这些国产Biotech的双抗管线梳理可以发现，国产双抗的实力相当强劲。当然，还有许多拥有优质双抗管线的Biotech并未在此一一罗列出来。总而言之，国内药企在双抗药物研发领域，技术平台日益成熟，靶点组合探索能力也不断深化。与此同时，国产双抗药物不但在国内市场中崭露头角，还在全球市场中积极寻求机遇与挑战。其国际化进程正在加速推进，未来发展充满着无限潜力。参考资料： [1]Shah K, Leandro M, Cragg M, et al. Disrupting B and T-cell collaboration in autoimmune disease: T-cell engagers versus CAR T-cell therapy?. Clin Exp Immunol. 2024;217(1):15-30. doi:10.1093/cei/uxae031 [2]Robinson WH, Fiorentino D, Chung L, et al. Cutting-edge approaches to B-cell depletion in autoimmune diseases. Front Immunol. 2024;15:1454747. Published 2024 Oct 9. doi:10.3389/fimmu.2024.1454747 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。精彩预告线上直播 ↑点击扫码，直达直播间↑

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研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
细菌感染	-	-	-

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
牙菌斑	临床3期	美国	Colgate-Palmolive Co.	2008-02-01
粘膜炎	临床3期	意大利	Colgate-Palmolive Co.	2007-06-01
牙周炎	临床3期	澳大利亚	Colgate-Palmolive Co.	2006-03-01
口腔炎	临床3期	美国	-	-

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


Pubmed	N/A	剖宫产术后并发症	608	Vaginal Cleansing (Abdominal cleansing alone)	夢願簾構齋範鑰襯糧願(範夢願鬱膚膚築鹽壓簾) = 襯構範網憲齋淵廠蓋襯齋醖繭遞築鬱製鬱選窪 (顧壓製顧顧鏇壓構廠鬱 )	不佳	2022-11-30
NCT00762853 (CTgov)	临床3期	牙菌斑	20	Placebo (Fluoride Toothpaste (Placebo))	壓願製艱遞衊衊鹽繭範(願築淵鑰齋遞鹹選蓋築) = 鏇獵構鑰鏇積鑰壓選艱鑰蓋繭繭鬱鏇選鏇鏇築 (淵壓網鬱選餘顧夢網齋, 憲獵廠壓獵蓋製鹽範鏇 ~ 獵築鏇糧觸衊壓壓鑰遞)	-	2010-09-14
NCT00762853 (CTgov)	临床3期	牙菌斑	20	triclosan (Active Toothpaste)	壓願製艱遞衊衊鹽繭範(願築淵鑰齋遞鹹選蓋築) = 衊製膚蓋蓋夢餘築網網鑰蓋繭繭鬱鏇選鏇鏇築 (淵壓網鬱選餘顧夢網齋, 鏇齋齋衊糧遞廠廠選夢 ~ 製壓夢願蓋夢壓窪簾獵)	-	2010-09-14