Triclosan

核心观点 压力虽缺乏直接致癌证据，但影响肿瘤进展、扩散和治疗结果，通过神经内分泌改变影响肿瘤微环境和全身因素，涉及多种压力相关免疫调节分子（stress-associated immunomodulatory molecules ，SAIMs），并引起全身或局部代谢重编程和肠道微生物群组成变化，影响抗肿瘤免疫。压力与癌症关联（一）临床观察 焦虑和抑郁在癌症患者中普遍，癌症诊断和治疗可引发类似 PTSD 症状，导致神经内分泌回路长期改变，手术相关压力可促进肿瘤转移。 客观压力源和心理困扰与癌症负面结果相关，如进展、转移、复发、治疗失败和死亡率增加，不良生活环境与促炎反应和抗病毒活性降低有关。（二）动物模型证据 慢性压力可加速小鼠肿瘤发生，如慢性束缚、雄性主导或不可预测慢性轻度压力（UCMS）等可促进肿瘤发展、转移和治疗失败。 改善小鼠饲养条件可减轻压力，减少肿瘤生长，表明压力与癌症发生发展密切相关。 SAIMs SAIMs 的类型和来源 糖皮质激素和儿茶酚胺：分别由下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴和交感肾上腺髓质（SAM）轴产生。糖皮质激素包括人类的皮质醇和啮齿动物的皮质酮，儿茶酚胺包括多巴胺、去甲肾上腺素（norepinephrine）和肾上腺素（epinephrine）。 其他神经内分泌因素：例如产生血清素（5 - HT）的血清素能神经元、合成乙酰胆碱（ACh）的胆碱能神经元、抑制性神经递质 γ- 氨基丁酸（GABA）、将 L - 组氨酸转化为组胺的组胺能神经元以及内源性阿片样神经肽（内啡肽、脑啡肽、强啡肽）。这些主要在中枢神经系统中产生，但也可以由各种细胞类型在周围组织中局部产生，包括交感或副交感神经、特殊内分泌细胞、上皮细胞、免疫细胞和肠道微生物群。 SAIMs 的免疫调节作用 糖皮质激素：其对免疫反应的抑制或增强取决于多种因素。它们可以影响各种免疫细胞的功能。例如，它们可以降低 CD8 + 树突状细胞（DCs）的水平和交叉呈递能力，上调记忆 CD8 + T 细胞上的趋化因子受体 CXCR4，促进其归巢到骨髓，并通过结合 GR 和上调转录因子导致肿瘤微环境（TME）中的 CD8 + T 细胞功能障碍和治疗失败。在肿瘤浸润的 DCs 中，压力诱导的糖皮质激素激增和 GR 介导的转录调节因子 TSC22D3 的反式激活可损害 I 型干扰素反应和抗原呈递机制，导致 T 细胞功能障碍和治疗失败。 儿茶酚胺：通常被视为免疫抑制性的。它们可以迅速提高孤儿核受体亚家族 NR4A1 的表达，NR4A1 是 T 细胞功能障碍的关键介质。它们在抑制抗肿瘤 CD8 + T 细胞反应的启动方面非常有效。在乳腺癌模型中，据报道 β2 - 肾上腺素能信号传导可促进巨噬细胞的 M2 极化及其在原发性肿瘤实质中的浸润，以加速转移扩散，并还支持 MDSCs 在 TME 中的积累以及上调精氨酸酶 - 1 和 PD - L1 的表达。然而，在某些情况下，多巴胺信号传导也可以对抗肿瘤免疫产生有益影响，例如减少髓源性抑制细胞（MDSCs）在肿瘤中的浸润并减弱 MDSCs 产生的一氧化氮。 其他 SAIMs：Kisspeptin 可以通过增加其血浆水平以及在脾脏和肿瘤浸润 T 细胞中其受体 GPR54 的表达来诱导肿瘤免疫逃逸，通过 ERK5 信号传导激活 NR4A1，导致 T 细胞功能障碍和衰竭。内源性大麻素如 anandamide 可以通过大麻素受体 2（CB2R）损害肿瘤特异性 T 细胞的功能，并且高水平的血浆 anandamide 与癌症患者的总体生存率差相关。与副交感神经系统相关的反应，例如 ACh 的产生，与抗癌免疫反应呈正相关。α7 - AChR 的合成激动剂具有抗炎、抗增殖和肿瘤抑制特性。尼古丁可以上调 DCs 上共刺激分子、黏附分子、趋化因子受体的表达，促进 CTLs 的启动，并增强基于 DC 的抗癌疫苗的预防和治疗效果。 对肿瘤免疫监视和治疗结果的影响 糖皮质激素：它们对肿瘤免疫监视和治疗结果的影响可以由其在肿瘤微环境（TME）中的局部产生和可及性、肿瘤的解剖位置以及癌症治疗的免疫原性特性决定。在某些情况下，它们可以消除外周肿瘤的免疫治疗控制，而在其他情况下，它们可能不会影响某些检查点疗法的疗效（例如，对于颅内胶质瘤）。在间皮瘤小鼠模型中，发现糖皮质激素可促进血液中的淋巴细胞减少，这可能解释了它们对弱效化学免疫疗法的治疗益处的负面影响，但它们在使用高效癌症疗法治疗的间皮瘤的治疗控制中没有引起明显的抑制。 儿茶酚胺：淋巴细胞中肾上腺素能信号传导的免疫抑制作用已得到充分记录。在黑色素瘤和乳腺癌小鼠模型中，β2 - AR 的基因缺失或药物抑制增强了抗 PD1 疗法的疗效，并且阻断肾上腺素能应激或 β2 - AR 通过增强患有黑色素瘤、乳腺癌或结肠癌的小鼠的抗肿瘤免疫显著改善了电离辐射治疗的远隔效应。临床研究还表明，β - ARs 的药理学阻断可能为癌症患者提供治疗益处，例如减少与侵袭潜力相关的生物标志物，并增加乳腺癌患者肿瘤内 CD68 TAMs 和 CTLs 的积累。 其他 SAIMs：调节其他 SAIMs 或相关途径也可能提供新的治疗机会。例如，刺激胆碱能 / 副交感神经系统可能对癌症治疗有益，并且针对压力诱导的生态失调、代谢或神经内分泌变化以及相关的免疫异常可能改善处于未解决压力下的个体的肿瘤免疫监视。 参考文献 Cruz-Pereira, J. S. et al. Depression's Unholy Trinity: Dysregulated Stress, Immunity, and the Microbiome. Annu Rev Psychol 71, 49-78, doi:10.1146/annurev-psych-122216-011613 (2020). Butow, P. et al. Does stress increase risk of breast cancer? A 15-year prospective study. Psychooncology 27, 1908-1914, doi:10.1002/pon.4740 (2018).   Tomiyama, A. J. Stress and Obesity. Annu Rev Psychol 70, 703-718, doi:10.1146/annurev-psych-010418-102936 (2019). Baik, J. H. Stress and the dopaminergic reward system. Exp Mol Med 52, 1879-1890, doi:10.1038/s12276-020-00532-4 (2020).  Qiao, G. et al. Chronic Adrenergic Stress Contributes to Metabolic Dysfunction and an Exhausted Phenotype in T Cells in the Tumor Microenvironment. Cancer Immunol Res 9, 651-664, doi:10.1158/2326-6066.CIR-20-0445 (2021）

▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。Kite公司与Arcellx公司合作开发的创新嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法anitocabtagene autoleucel（anito-cel）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的临床试验结果亮眼，患者的总缓解率（ORR）高达100%，完全缓解/严格完全缓解（CR/sCR）率近80%。科济药业宣布将展示其三款CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）、CT071和CT0590的临床试验数据。邦耀生物靶向CD19非病毒PD-1定点整合CAR-T细胞注射液针对自身免疫疾病的IND申请在中国获批。临床试验结果本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 吉利德（Gilead）旗下Kite公司与Arcellx公司宣布将在今年的美国血液学会（ASH）年会上公布其联合开发的BCMA靶向CAR-T细胞疗法anito-cel用于治疗RRMM患者的临床试验最新结果。目前公布的摘要结果显示，接受anito-cel治疗患者的ORR高达100%，CR/sCR率近80%，且未在患者中观察到某些迟发性神经毒性的案例。相关临床3期研究iMMagine-3已于2024年下半年启动，并已完成了首例患者给药。 Anito-cel（原名ddBCMA）是采用Arcellx的创新紧凑型结合域D-Domain所开发的BCMA靶向CAR-T细胞疗法。该疗法已获得美国FDA的快速通道资格，孤儿药资格和再生医学先进疗法认定。Arcellx与Kite公司达成全球战略合作和许可协议，共同开发和商业化anito-cel用于治疗RRMM患者。目前，anito-cel在4线以上RRMM患者（iMMagine-1）和更早期治疗线患者（iMMagine-3）中进行临床研究。 ◇ TScan Therapeutics公司公布了在研T细胞受体（TCR）-T细胞疗法TSC-100和TSC-101在1期临床试验ALLOHA中的新数据。这两种疗法旨在治疗急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或急性淋巴细胞白血病（ALL）患者在造血干细胞移植（HCT）后的残留疾病，并预防复发。TSC-100和TSC-101是TScan Therapeutics公司开发的TCR-T细胞疗法，分别靶向次要组织相容性抗原HA-1和HA-2。它们旨在与同种异体的HCT联用，消灭残余血液癌细胞，预防疾病复发。 截至2024年7月8日的数据显示，所有接受TSC-100或TSC-101治疗的患者（n=16）没有出现复发，而按标准护理接受HCT的对照组（n=11）中有3例患者复发。TSC治疗组的中位复发时间无法评估，而对照组的中位复发时间为159天。所有5名随访达一年的TSC治疗患者在数据截止时仍无复发，且微小残留病（MRD）为阴性，这表明TSC治疗有效地清除了HCT后的残留癌细胞。在接受TSC-100或TSC-101输注后未发生剂量限制性毒性（DLT），治疗组和对照组的安全性相似，主要表现为预期的HCT后不良事件。该结果表明，TSC-100和TSC-101具有减少AML、ALL或MDS患者在减强度预处理的同种异体HCT后的复发率，并提高无复发生存率的潜力。 ◇ Beam Therapeutics公司宣布将在ASH年会上公布其在研自体CD34+碱基编辑造血干细胞疗法BEAM-101在1/2期临床试验BEACON中治疗镰状细胞病（SCD）患者的初步积极结果。摘要显示，该疗法成功提升SCD患者体内具功能性的胎儿血红蛋白（HbF）水平，为这款碱基编辑疗法提供临床上的概念验证。所有患者在第1个月内均迅速且显著地诱导了HbF的生成（>60%），并相应地降低了未输血血液中的镰状血红蛋白（HbS）水平（≤36%），且这一效果持续维持。此外，溶血标志物在所有4名患者中均已正常化或有所改善。Beam的试验目标是将HbF水平提高到至少60%，同时将HbS降至40%或更低。目前的患者队列规模较小，随访时间有限，但Beam公司已成功达到其预定试验目标。 ◇ Allogene Therapeutics公司公布了其用于治疗实体瘤的现货型CAR-T候选产品ALLO-316的1期临床试验TRAVERSE的积极结果。截至2024年10月14日的数据，既往接受过大量治疗的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者接受了单次输注ALLO-316，CD70肿瘤比例评分（TPS）≥50%且接受剂量2（DL2）治疗患者的最佳ORR为50%，确认的缓解率为33%。在TPS≥50的患者中，76%（16/21）的肿瘤负荷减轻。接受1b期扩展方案的6例高TPS患者中有2例（33%）在≥4个月时表现出持续的缓解。 ▲TRAVERSE研究的结果（图片来源：参考资料[9]） ◇ Indapta Therapeutics公司公布了其同种异体自然杀伤细胞（NK）疗法IDP-023治疗晚期多发性骨髓瘤或非霍奇金淋巴瘤患者的1/2期临床试验结果。患者接受了1到3剂IDP-023，伴或不伴白细胞介素-2（IL-2）治疗。结果显示，在9名接受治疗的患者中，有5名患者观察到了客观缓解。在5名接受IDP-023和IL-2治疗的患者中，4名患者实现了客观缓解（1名非常好的部分缓解，2名部分缓解，1名轻微缓解）。安全性方面，IDP-023治疗总体上耐受性良好，没有DLT，最常见的不良事件是与预处理化疗相关的血细胞减少。 ◇ 科济药业宣布将在ASH年会上以壁报形式展示其三款CAR-T细胞疗法泽沃基奥仑赛注射液（商品名：赛恺泽）、CT071和CT0590的临床试验数据。 · 泽沃基奥仑赛注射液是一种全人源BCMA靶向自体CAR-T细胞疗法。在一项针对RRMM患者的2期临床试验中，102例接受过≥3线治疗（包括一种免疫调节药物和一种蛋白酶体抑制剂）的患者的客观缓解率为92.2%，CR/sCR率为71.6%。此外，患者的基线特征对该疗法的临床有效性影响不大，进一步说明即使是预后不良的RRMM患者也能够从中获益。 · CT071是一种全人源GPRC5D靶向的自体CAR-T细胞产品，生产时间仅需约30小时。在17例接受CT071治疗的RRMM患者（至少三线治疗失败或2类抗MM治疗药物耐药）中，ORR为94.1%（16/17），sCR率为52.9%（9/17）。有7例患者在第4周时就获得了CR或sCR。既往接受过BCMA或BCMA/CD19 CAR-T治疗的4例患者均获得了缓解（2例sCR，2例部分缓解）。安全性方面，11例（64.7%）患者出现了细胞因子释放综合症（CRS），均为1/2级。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS），未发生DLT。 · CT0590是一种靶向BCMA和NKG2A的通用型CAR-T细胞疗法，通过TRAC/B2M/NKG2A三重基因敲除以减少移植物抗宿主病（GvHD）、宿主免疫排斥和自相残杀。在一项针对RRMM患者的1期临床试验中，中位随访时间为16.6个月时，有3例患者获得缓解，包括2例sCR和1例部分缓解。2例sCR患者中有1例RRMM患者的缓解持续时间（DOR）已达23个月（sCR仍在持续中），另1例原发性浆细胞白血病（pPCL）患者的DOR为20个月。安全性方面，未观察到≥3级CRS，也没有ICANS、GvHD、DLT和因不良事件导致的退出研究或死亡。 ◇ Cancer Immunology Research杂志上发表了一项评估CD27武装BCMA CAR-T细胞疗法CBG-002治疗RRMM患者的1期临床试验结果。中位随访时间为16.7个月时，11例接受CBG-002治疗患者的ORR为81.8%，CR/sCR率为45.5%，部分缓解率为18.2%，中位DOR为8.9个月，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月，中位总生存期（mOS）尚未达到。安全性方面，没有患者出现≥3级的CRS或ICANS。其他3级或更高级别的不良事件包括中性粒细胞减少症（72.7%）、血小板减少症（45.5%）和贫血（36.4%）。 ◇ 邦耀生物宣布，其专有的非病毒定点整合CAR-T平台开发的名为“靶向CD19非病毒PD-1定点整合CAR-T细胞注射液”（BRL-203）的IND申请已取得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的批准，针对的适应症为中度或重度难治性系统性红斑狼疮（SLE）。BRL-203不使用病毒载体，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对T淋巴细胞中PD-1位点精确编辑，定点插入表达靶向CD19的CAR分子的转基因。 新闻稿指出，该候选产品此前在治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的临床试验中展现亮眼疗效，患者的客观缓解率高达100%，CR率达到85.7%，且患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。截至2024年2月10日的数据，mOS达到39个月，中位PFS达到了20个月。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 杭州瑞普晨创科技有限公司（简称“瑞普晨创”）宣布完成超亿元A轮融资。贝达药业同时发布新闻稿，宣布与瑞普晨创完成签署《战略合作协议》并进行投资，双方将合作开发干细胞治疗业务，在人多能干细胞向胰岛细胞诱导分化技术领域展开深入合作。 瑞普晨创将化学重编程诱导多能干细胞（CiPSC）应用到临床级别制备体系，已在糖尿病治疗方向规划多条管线。目前，该公司自主研发的用于治疗1型糖尿病的多能干细胞产品RGB5088胰岛细胞注射液的IND已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。此前，《细胞》杂志上发表了CiPS制备胰岛细胞治疗1型糖尿病的临床研究结果。首例接受移植的患者恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上，实现了临床功能性治愈。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Arcellx to Present Clinical Data for Its Phase 1 and iMMagine-1 Studies in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma at the 66th ASH Annual Meeting and Exposition and Announces Progress in iMMagine-3 Study. Retrieved November 5, 2024 from https://ir.arcellx.com/news/news-details/2024/Arcellx-to-Present-Clinical-Data-for-Its-Phase-1-and-iMMagine-1-Studies-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma-at-the-66th-ASH-Annual-Meeting-and-Exposition-and-Announces-Progress-in-iMMagine-3-Study/default.aspx [2] Beam Therapeutics to Present Data Across Hematology Franchise, Including First Clinical Data for BEAM-101 in Sickle Cell Disease and ESCAPE Non-human Primate Data, at American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved November 5, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/05/2974971/0/en/Beam-Therapeutics-to-Present-Data-Across-Hematology-Franchise-Including-First-Clinical-Data-for-BEAM-101-in-Sickle-Cell-Disease-and-ESCAPE-Non-human-Primate-Data-at-American-Societ.html [3] TScan Therapeutics Announces Upcoming Oral Presentation of Data from the ALLOHA™ Phase 1 Heme Trial at the 66th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. 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Retrieved November 1，2024, from  https://mp.weixin.qq.com/s/TdWAbgQS77Gh9sfoa85gPA [8] JAMA Oncology 发表伊基奥仑赛注射液（福可苏®）用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤1b/2期临床研究数据. Retrieved November 1，2024, from https://www.prnasia.com/story/467921-1.shtml [9] Allogene Therapeutics Announces Positive Phase 1 Data Demonstrating the Potential of ALLO-316 in Heavily Pretreated Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma at SITC and IKCS. Retrieved November 8, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/11/07/2976851/0/en/Allogene-Therapeutics-Announces-Positive-Phase-1-Data-Demonstrating-the-Potential-of-ALLO-316-in-Heavily-Pretreated-Patients-with-Advanced-Renal-Cell-Carcinoma-at-SITC-and-IKCS.html [10] Indapta Therapeutics Presents Clinical and Preclinical Data of Allogenic Natural Killer Cell Therapy at Society for Immunotherapy of Cancer Meeting. 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