全球新药进展早知道 08-16

2023-08-16

研发

·原创

抗体药物偶联物上市批准优先审批临床研究

药物研发进展

1.长效神经调节剂Daxxify再获FDA批准，在中国已提交新药申请

8月15日，Revance Therapeutics公司宣布，美国FDA已批准Daxxify（A型肉毒杆菌毒素）扩展适应症，用于治疗颈部肌张力障碍。新闻稿指出，这是Daxxify首个获得FDA批准的治疗适应症（therapeutic indication）。颈部肌张力障碍是一种慢性、致残的疾病，患者颈部肌肉非自主地收缩，导致头和颈部的异常动作、疼痛和尴尬的姿势。神经调节剂被认为是这种病状的首选治疗方法。2017年，美国FDA授予Daxxify孤儿药资格，用于治疗成人颈部肌张力障碍。Daxxify是一种基于Revance Therapeutics的专有技术平台开发的下一代、长效神经调节剂，药物活性成分为A型肉毒杆菌毒素。该产品通过阻断神经冲动，暂时抑制肌肉运动。Daxxify的制剂中不含有人血来源的物质或动物来源的蛋白，可以在无需冷藏的条件下保持两年稳定性。它在2022年9月首次获FDA批准，用于暂时改善成人的眉间皱纹。美国批准Daxxify用于治疗成人颈部肌张力障碍是基于3期临床研发项目中产生的数据。该项目包括382名患者和1240次治疗。在关键性ASPEN临床研究中，Daxxify在两个剂量组，即125U和250U，都显示良好的效力和安全性。在两个剂量组的中位疗效持续时间分别为24.0和20.3周。值得一提的是，2018年12月，复星医药控股子公司复星医药产业与Revance Therapeutics签署许可协议，获得Daxxify在中国大陆、香港及澳门地区的独家使用、进口、销售及其他商业化（不包括制造）等权利许可。今年，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，Revance Therapeutics和复星医药联合申报了注射用A型肉毒毒素的新药上市申请，并获得受理。

2.辉瑞BCMA靶向双抗获FDA加速批准，近60%难治性癌症患者获得缓解

8月15日，辉瑞（Pfizer）宣布，其靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的癌症免疫疗法Elrexfio（elranatamab）获得美国FDA的加速批准，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者。这些患者已经接受过至少4种前期疗法，至少包括一种抗CD38抗体，一种蛋白酶体抑制剂和一种免疫调节剂。多发性骨髓瘤主要影响骨髓内一种称之为浆细胞的细胞。当恶性增生时，这些浆细胞会扩散并取代骨髓内的正常细胞。多发性骨髓瘤是第二常见的血液肿瘤，在全球每10万人中有1.7人罹患此病。在2020年，全世界预估有17.6万人被诊断患有多发性骨髓瘤。虽然少数患者在确诊时并无明显症状，但大部分的病患会出现包含骨折、疼痛、低血红细胞值、疲劳、高钙值、肾脏问题、感染等情形，并为此就医而诊断患有多发性骨髓瘤。目前它仍然是一种无法治愈的血液癌症，几乎所有患者会出现复发并且需要接受后续治疗。随着疾病的进展，每次复发的侵袭性增强，而新疗法获得的缓解期逐渐缩短。B细胞成熟抗原是TNF受体超家族中的一员，主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为了治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。Elranatamab是一款靶向B细胞成熟抗原的双特异性抗体。它的一端与BCMA相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而激活T细胞杀伤表达BCMA的癌细胞。它曾经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。此次elranatamab的获批是基于2期临床试验MagnetisMM-3的积极结果。以elranatamab作为首次BCMA靶向疗法的患者客观缓解率高达58%，获得缓解的患者中84%在9个月时维持缓解。

3.东阳光药业在研丙肝1类新药英强布韦片上市申请获受理

8月15日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，东阳光旗下宜昌东阳光长江药业递交的英强布韦片的上市申请已获得受理。公开资料显示，英强布韦是一款在研1类新药，拟开发与安泰他韦联合用于丙肝的治疗，其中安泰他韦的上市申请已于8月初获CDE受理。丙型肝炎病毒（HCV）是一种常见的血源性病原体，其主要感染部位是肝脏。一经感染，HCV可能引发急性或慢性肝炎，并增加感染者发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（肝癌）的风险。据世界卫生组织（WHO）统计，全球范围内大约有5800万HCV感染者，每年约有10万例新增感染病例。仅在2019年，便有多达29万人死于HCV引发的丙型肝炎。丙肝患者仍存在未满足的临床需求。抗感染是东阳光的主要研究领域之一。在丙肝领域，2020年12月，该公司开发的1类新药磷酸依米他韦胶囊已获得中国国家药监局获批上市，与索磷布韦片联合用于治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎患者。磷酸依米他韦是一种丙肝病毒非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂。此外，该公司还开发了在研1类新药安泰他韦和英强布韦片。中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示信息显示，东阳光已经完成了一项评价磷酸安泰他韦胶囊联合英强布韦片治疗成人慢性丙型肝炎的2/3期临床研究。该试验在中国58家医疗机构开展，主要研究者为北京清华长庚医院主任医师魏来博士，入组了500多例患者。根据公示信息，这项2/3期临床试验以治疗结束后12周时实现持续病毒学应答的受试者百分比（SVR12）为衡量指标，旨在评价和验证磷酸安泰他韦胶囊联合英强布韦片治疗成人各基因型慢性丙型肝炎的疗效。

4.恒瑞/璎黎药业PI3Kδ抑制剂林普利塞新适应症拟优先审评

8月15日，CDE官网显示，上海璎黎药业研发的PI3Kδ抑制剂林普利塞片新适应症拟纳入优先审评，用于既往接受过一线充分治疗的复发和/或难治性外周T/NK细胞淋巴瘤成人患者。林普利塞是璎黎药业自主研发并拥有知识产权的1类创新药，是新一代磷脂酰肌醇3-激酶-δ（PI3Kδ）小分子抑制剂。2022年11月，林普利塞首次获得药监局批准上市，用于治疗既往接受过二线或以上全身系统治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者。2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业签订战略合作协议，恒瑞医药将对璎黎药业进行2000万美金股权投资，璎黎药业授予恒瑞针对林普利司在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。国内PI3Kδ小分子抑制剂竞争格局方面，除林普利塞外，石药集团从Verastem引进的度维利塞已于2022年3月获批上市，适应症为治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）；拜耳的可泮利塞也于2023年5月获批上市，适应症同样为R/R FL。值得注意的是，正大天晴在研的PI3Kδ抑制剂的TQB3525、信达生物从Incyte引进的PI3Kδ抑制剂帕萨利司（parsaclisib）也已经申报上市，未来该赛道的竞争将会更加激烈。

5.FDA批准HEPZATO KI用于成人转移性葡萄膜黑色素瘤，首款肝定向疗法！

8月14日，纽约一家专注于治疗原发性和转移性肝癌的介入肿瘤公司Delcath Systems, Inc公司宣布，美国FDA批准 HEPZATO KIT ™（melphalan/肝脏给药系统）用于成人转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）的肝脏定向治疗，转移性葡萄膜黑色素瘤具有不可切除的肝转移，影响小于50%的肝脏，并且没有肝外疾病，或肝外疾病仅限于骨、淋巴结、皮下组织或肺，可切除或放疗。预计今年第四季度推出商业化产品。mUM是一种罕见的侵袭性转移癌，在美国的发病率约为每年1000例。90%的mUM涉及肝脏，肝衰竭通常是死亡的原因。国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐对患有肝转移的mUM患者进行肝脏定向治疗。HEPZATO KIT是FDA批准的唯一一种针对肝脏的治疗方法，用于治疗mUM和经皮肝灌注（PHP），HEPZATO KIT已经包括在NCCN治疗指南中。HEPZATO KIT的批准主要基于FOCUS研究（NCT02678572）结果，这是一项3期、单组、多中心、开放性研究，在PHP手术期间通过肝脏输送系统（HDS）给药HEPZATO（melphalan）。91名患者每6至8周接受一次治疗，最多6次治疗。主要疗效终点是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。数据显示，ORR为36.3% （95% CI: 26.4,47.0），中位DoR为14个月（95% CI: 8.3,17.7）。在接受治疗的患者中观察到的疾病控制率（DCR）为73.6% （95% CI: 63.3,82.3），其中有7例完全缓解（7.7%），26例部分缓解（28.6%）。“HEPZATO KIT是唯一可以治疗整个肝脏的肝脏定向疗法”，Delcath 的首席医疗官Vojislav Vukovic说：“科学文献支持HEPZATO KIT可能在其他肿瘤类型中具有广泛的适用性，鉴于不可切除的肝优势肿瘤的高发病率，我们打算将我们的开发努力扩展到葡萄膜黑色素瘤以外。”

6.信达生物启动B7-H3 ADC 1/2期临床

8月14日，信达生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了IBI129治疗复发性或转移性实体瘤的1/2期临床试验。IBI129为一款靶向B7-H3的ADC新药，也是信达生物第4款进入临床阶段的ADC新药。此前，信达生物的IBI343（Claudin18.2 ADC）、IBI354（HER2 ADC）、IBI130（Trop2 ADC）已经陆续进入临床阶段。与 PD-L1（B7-H1）一样，B7-H3 也是 B7 家族重要的免疫调节蛋白。免疫检查点分子B7-H3，又称为CD276，是B7-CD28家族的膜蛋白成员，是与程序性死亡受体-1 ( PD-L1) 细胞外结构域的序列相似的I型膜蛋白。在正常人体组织中，B7-H3表达水平较低，但在多种肿瘤癌症中，B7-H3异常高表达，其在肿瘤发生发展、免疫逃逸等多个过程中发挥重要作用，与肿瘤的不良预后相关。目前，大多数靶向治疗将 B7-H3 视为肿瘤中 T 细胞介导免疫应答的负调节因子，特异性阻断 B7-H3 可提供类似于抗 CTLA-4 单克隆抗体治疗的新靶向治疗。抗体偶联药物将放射性元素、细胞毒性化合物等连接到B7-H3特异性抗体上，一旦B7-H3抗体结合肿瘤抗原，抗体被内化后，释放出细胞毒性化合物，杀死肿瘤细胞。比如Y-mAbs的Omburtamab，通过放射性元素，杀伤肿瘤细胞。又如MacroGenics的MGC-018、第一三公的DS-7300、艾伯维的Mirzotamab clezutoclax通过偶联细胞毒性化合物，杀伤肿瘤细胞，均进入临床阶段。

行业资讯

艾德生物与阿斯利康达成ADC伴随诊疗合作

8月15日，艾德生物发布公告，已与阿斯利康签署了合作协议，其自主研发的人类10基因突变联合检测试剂盒（可逆末端终止测序法）将基于Enhertu药物开发伴随诊断用途，用以筛选HER2（ERBB2）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。就在上月，艾德生物已与阿斯利康达成靶向药物伴随诊断合作，其自主研发的人类同源重组修复缺陷（HRD）检测产品将作为阿斯利康PARP抑制剂利普卓（奥拉帕利）卵巢癌适应症在中国的伴随诊断。ENHERTU于今年2月正式进入国内市场，单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。此前已在海外获批多项适应症。ENHERTU是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化。作为一款成功的HER2 ADC，ENHERTU自2019年上市以来，业绩不断狂飙，2022年销售额已达12.38亿美元，同比增长205%。本次公告显示，艾德生物聚焦肿瘤精准医疗领域，从TKIs靶向治疗、PARPi药物，到免疫治疗药物，再到ADC药物，均实现了伴随诊断产品的前瞻性布局和合规化应用，全面覆盖肺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等实体瘤及白血病的伴随诊断需求。阿斯利康再次选择艾德生物作为其ADC药物在中国的伴随诊断合作伙伴，是对艾德品牌和产品的信任和肯定，有利于进一步增强艾德生物在肿瘤精准医疗市场的竞争力，对其未来的发展将产生积极影响。作为一家总部设立在中国的肿瘤伴随诊断领域的领先企业，艾德生物拥有多个伴随诊断产品与药企合作伙伴的创新药物开发项目高度契合。艾德生物创始人兼董事长郑立谋博士评论道："我们很高兴能扩大与阿斯利康的伴随诊断合作。合适的伴随诊断工具对于识别可能从创新疗法中获益的患者至关重要。通过此次合作，我们希望能进一步了解HER2基因突变并支持ENHERTU在中国肺癌患者中的药物开发。"

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