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“抗
肿瘤
巨头”
GSK
,从拯救首款
BCMA
ADC开始?
2024-03-20
·
同写意
并购
抗体药物偶联物
疫苗
临床3期
临床2期
为打造全球ADC/RDC未来产业高地,成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会!大会以“共创偶联药物产业未来”为主题,由同写意策划,安排一场主论坛和九场主题论坛,邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家,通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式,迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式,构建XDC产业全新生态,触摸医药产业未来脉动。形势似乎很明显了:作为曾被火速撤市的首款
BCMA ADC
BCMA
ADC,
Blenrep
在接连两项III期临床获得积极结果后,正准备东山再起。实际上,GSK此前就展露出对ADC的浓厚兴趣。2022年,这家巨头从公布确证性试验结果到拍板退出只用了15天,但却并未停止开发
Blenrep
。
GSK
首席科学官Tony Wood也在不同场合,强调了该产品的重要作用。“由于
Blenrep
,我们已经在ADC领域建立了一条非常复杂的开发和供应链,这将是决定(市场)渗透率的一个重要因素。”参加今年1月的JPM大会时,Wood如是评价道。Blenrep之外,过去一年,
GSK
还接连从
翰森制药
引进两款针对不同靶点的在研ADC,潜在的交易总额超过30亿美元。尽管动作不小,但无论放在单纯的MNC买资产的维度,抑或具体到ADC赛道的较量,GSK都难以排上号——2023年,单单
辉瑞
对
Seagen
的收购,就高达430亿美元。如果非要用一个词来形容,GSK与ADC为代表的抗
肿瘤
业务的关系,大抵是“纠结”。2015年,随着
诺华
以160亿美元接手相关资产,GSK像要跟
肿瘤
治疗市场一刀两断,然而只一年后,又表示回归的想法。2018年,
GSK
斥资51亿美元收购
Tesaro
,全力进军抗
肿瘤
领域,随后也成功推出
PARP
抑制剂、
PD-1
单抗等商业化产品,奈何销售业绩增长乏力。在2021年制定的路线图中,
GSK
首席执行官Emma Walmsley曾表示,要成立专注于疫苗和创新特药,并由
肿瘤
和艾滋病疗法驱动的“新GSK”。2022年和2023年,得偿所愿,GSK抗
肿瘤
业务营收同比增长均破20%。不过,读者换一个视角就会发现,这种光明的未来好像只剩下“未来”——2023年,
GSK
营收约300亿英镑,
肿瘤
治疗板块只占其中的7亿多英镑。对于仍打着“疫苗大厂”标签的GSK,
PARP
抑制剂、
PD-1
单抗的困境,也会是ADC和其他抗
肿瘤
产品的。在制定营收指引时,
GSK
并未将Blenrep的因素纳入考量。于是,所谓的起死回生,目前反倒更像是看客的“自嗨”。去年12月,
EMA
确认不延长
Blenrep
授权的建议。这意味着,如果欧盟委员会近期采纳这项意见,
Blenrep
将在回归美国市场前,失去仅有的商业化空间。而
Blenrep
消失的一年多里,行业格局也在快速改变着。没有理由相信,这种进退两难的尴尬处境,不会发生在
GSK
其他抗
肿瘤
资产上。1“王者”欲归来2020年8月,
Blenrep
顶着“全球首个
BCMA
靶向疗法”的光环,接连获得FDA和
EMA
的加速批准,可惜这款开创性产品,并未在市场中获得与之头衔匹配的“咖位”。有分析师曾预测,
Blenrep
在获批次年的销售额将达到3.77亿美元。但在2021年,它只卖出1.08亿美元,甚至不及分析师预测的一半;2022年的销量也有1.43亿美元,泯然于一众ADC产品中。2022年全球ADC药物营收Top10,图源:药融圈堪忧的营收似乎预示了某些未来。2022年11月,
Blenrep
的验证性III期试验DREAMM-3宣告失败,试验未能达到PFS的主要终点。与对照组相比,虽然
Blenrep
组的mPFS更长(11.2个月 VS 7个月),但不显著。
Blenrep
组与对照组ORR分别为41%和36%;12个月DOR率分别为76.8%和48.4%,中位DOR未达到。15天后,
GSK
应FDA要求,将
Blenrep
撤出美国市场,该药在欧盟国家中的市场开拓,也随着2023年9月
EMA
拒绝给予全面批准而面临挑战。从哪里跌倒就从哪里爬起来。GSK并没有放弃Blenrep,这次,命运眷顾了努力的GSK。2023年11月,名为DREAMM-7的试验宣告达到主要终点,与基于
Darzalex
的组合相比,
Blenrep
方案将疾病进展或死亡的风险降低了59%。今年3月,
GSK
再次宣告DREAMM-8的中期分析取得成功。作为第二项“头对头”的临床试验,DREAMM-8将Blenrep与
多发性骨髓瘤
的二线护理标准进行比较:在预先指定的中期分析中,
Blenrep
队列的无进展生存期明显长于对照组。GSK尚未分享任何数据,但表示相较于对照组,Blenrep“显著延长了疾病进展或死亡时间”。GSK还报告了有利于Blenrep的OS趋势。虽然OS终点在统计上并不显著,但随着试验的推进,这种情况可能会发生变化。两项III期临床旨在将
Blenrep
重新推向市场,不过,尚不清楚
GSK
现阶段是否足以向FDA提交申请。毕竟由于加速批准的“负面”舆论,FDA要求更长时间的随访来确认药物没有损害患者预期寿命的迹象。但显然,此次积极结果令这家有志于
肿瘤
赛场开疆拓土的巨头喜从中来。
GSK
肿瘤研发主管Hesham Abdullah在一份声明中表示,
Blenrep
“强有力的临床证据表明了强大的疗效。如果获得批准,我们相信这些联合疗法有可能重新定义
复发或难治性多发性骨髓瘤
的治疗,并提高治疗标准”。2竞争力几何?倘若说Blenrep在
BCMA
ADC中仍是万里挑一,但面对
BCMA
靶向的CAR-T疗法或双抗等后来者,很难说其先发优势的赢面还有多大。
多发性骨髓瘤
是第二大常见
血癌
,而在美国,每年确诊人数超过3万。尽管医疗手段有进步,但不幸的是,这种疾病仍无法治愈。作为广泛存在于
多发性骨髓瘤
细胞表面的生物标志物,靶向
BCMA
的疗法研发热度极高,CAR-T疗法在治疗
血液系统恶性肿瘤
方面取得的巨大成功,自然也包括了
多发性骨髓瘤
。目前,已有两款靶向
BCMA
CAR-T产品获得FDA批准,用于治疗
多发性骨髓瘤
。
Abecma
作为全球首款抗
BCMA
CAR-T疗法,凭借其72%的ORR先后赢得FDA和日本厚生劳动省青睐,用于治疗
复发或难治性多发性骨髓瘤
;
Carvykti
则是首款获FDA批准的国产CAR-T疗法,ORR达85%,由
传奇生物
自主研发。优异的疗效使得动辄百万的CAR-T产品,有了自圆其说的商业化定价空间,但不可否认,CAR-T的定价和产能,还是这种先进疗法可及性的门槛。2023年全球上市CAR-T产品业绩,图源:生物药论双抗部分,目前全球共有两款
BCMA
/
CD3
双抗获批上市,分别为
强生
的
Tecvayli
和
辉瑞
的
Elrexfio
。值得一提的是,
强生
给
Tecvayli
的定价高达每年47.4万美元,甚至比46.5万美元每年的
Carvykti
更高;
Elrexfio
平均每月价格为4.15万美元,根据临床试验报告的周期,一个典型疗程的成本约33万美元。相比较之下,
Blenrep
上市时2.39万美元/月的定价,则温和了很多。随着两项III期临床的初步告捷,
花旗
分析师预测,2035年,
Blenrep
经药物风险调整后的销售额为25亿英镑(约合31.9亿美元)。摩根大通也肯定了
Blenrep
可能的未来,在一份报告中写道,如果DREAMM-8的结果与DREAMM-7一致,那么
Blenrep
在顶峰时期可能会成为一款价值16亿美元的产品。该团队预计,GSK会在今年下半年向FDA申请重新批准,而这是
GSK
原本希望获得DREAMM-8完整数据的时间。不过,这也存在不小的不确定性。近期的2023年财报中,
GSK
修改了风险调整销售额展望:到2031年将超过380亿英镑,但其中未包括
Blenrep
的收益。或许正如摩根大通的报告所指出的,成本优势之外,
Blenrep
的受众是那些无法接受CAR-T或移植的有限患者,并且眼部毒性也是一个需要重视的问题。从前述两项III期试验来看,在放弃单药使用方案后,
Blenrep
或许能作为联用方案跻身二线用药,若能如此,也算得上GSK抗
肿瘤
版图的“曲线救国”。然而,两款
BCMA CAR-T
BCMA
CAR-T疗法也在探索早期治疗。3月15日,FDA召开ODAC会议,审查Carvykti和Abecma在
多发性骨髓瘤
早期治疗中的申请。投票结果可以说是压倒性支持两款药物扩展适应症,票数分别为11:0和8:3。据了解,Carvykti的sBLA正在接受FDA审查,PDUFA的目标日期为2024年4月5日。照此来说,GSK和Blenrep的压力好像并没有减轻所少。
BCMA
靶向治疗方式进展3抗
肿瘤
生意经从对Blenrep的执着中,我们可以看到,
GSK
近年布局ADC、扩大
肿瘤
业务的决心。Walmsley曾表示:“就ADC而言,我们一直非常清楚,我们的重点是
血癌
、女性
癌症
,以及在力所能及的范围内实现肿瘤学转型的机会。”这家巨头自然也没有错过狂热的ADC交易大年。2023年最后一个季度,
GSK
两次与
翰森制药
达成独家许可协议,获得ADC新药
HS-20089
HS
-20089和
HS-20093
HS
-20093,两笔ADC的交易金额累计超32亿美元。前者正在开展治疗妇科
癌症
的I期临床研究,后者已在
小细胞肺癌
、
非小细胞肺癌
和
肉瘤
中观察到初步的临床有效性,目前正在开展多项I期和II期临床。尚不清楚,外界可否用“起了大早赶了晚集”来描述
GSK
进军ADC的动作。但至少在抗
肿瘤
赛道,这家疫苗大厂2016年回归后,确实错失了不少机会。2019年,
GSK
和
默克
达成37亿欧元的合作,共同开发
PD-L1
/
TGF-β
双抗M7824。两年后,这一联盟分道扬镳。
M7824
本欲挑战
Keytruda
的地位,奈何先天不足,多次折戟,难以复现I期临床的优势。而在这一波追逐ADC的狂潮中,2022年8月,
GSK
以14.6亿美元从
Mersana Therapeutics
引进的
HER2
ADC XMT-2056,也很快遭遇挫折。今年3月13日,因发生受试者死亡,
Mersana
叫停了I期临床。此前,FDA曾授予
XMT-2056
孤儿药资格,用于治疗
胃癌
患者。纵观现阶段GSK“能打”的抗
肿瘤
资产,屈指可数。尽管增速达到23%,作为GSK肿瘤支柱的几款产品,不论是
PD-1
还是
PARP
,都与头部产品相距甚远。骨干产品
Jemperli
于2021年获得FDA批准,成为首款用于治疗
子宫内膜癌
的
PD-1
抑制剂,可惜并未在这个赛道中卷出亮眼成绩。目前,
GSK
正在加快拓展
Jemperli
的适应症,在针对
原发性晚期或复发性子宫内膜癌
成人患者开展的III期RUBY研究中,研究人员在dMMR/MSI-H和MMRp/
MSS
两个预定亚群中均观察到显著的OS获益。Jemperli最近的看点,主要是与
TIM3
靶向药Cobolimab联合治疗
非小细胞肺癌
的临床研究,相关数据预计2024年获得;治疗
直肠癌
的数据预计在2027年获得。在
血液瘤
领域,
GSK
手握一款新品没多久。
JAK
抑制剂Ojjaara在2023年9月获FDA批准,成为首款且唯一一款适用于
MF2贫血
患者的治疗方法。
GSK
预计,该药将在今年初在欧盟获批上市,同时其组合疗法和更多适应症正在探索中。
PARP
抑制剂Zejula最早于2017获批治疗
卵巢癌
,后因为可能增加潜在死亡风险的安全性问题大受影响,还被撤回了
卵巢癌
部分适应症。对
Zejula
的研究也在继续,其用于
卵巢癌
、
非小细胞肺癌
的研究预计将于今年获得数据。
Zejula
还面临着激烈的竞争。同类药物中,打头的对手来自
阿斯利康
的
Lynparza
,占据最大的市场份额,2023年销售额达28.11亿美元。种种迹象表明,GSK需要找到自己的节奏。虽然做药讲求一个“快”,即使将仅有的
BCMA ADC
BCMA
ADC撤市,
GSK
也没多犹豫,这个举动赢得美国FDA局长Robert Califf盛赞,但不得不承认,
Blenrep
之后
GSK
还没有真正拥有ADC市场的话事权。相反,如果缺乏足够的判断,快速决策可能多少带有“赌”的成分。
M7824
和
XMT-2056
这样的早期“潜力”资产却“中道崩殂”,是否暗示了
GSK
在抗
肿瘤
赛道上的积累仍有待提高?我们且行且看。参考文章:1、After withdrawal, GSK touts another
Blenrep
combo win as analysts build blockbuster case for the myeloma ADC;fiercepharma2、FDA sets date for high-profile CAR-T adcomm for Bristol's Abecma, J&J's Carvykti;fiercepharma3、押注 ADC 的
GSK
,能否借
Blenrep
重整
肿瘤
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机构
GSK Plc
江苏豪森医药研究院有限公司
Pfizer Inc.
[+10]
适应症
肿瘤
多发性骨髓瘤
血液肿瘤
[+10]
靶点
BCMA
PARP
PD-1
[+7]
药物
玛贝妥单抗
达雷妥尤单抗
艾基维仑赛
[+12]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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