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新药 | 从
艾伯维
重磅药
维奈克拉
在国内申报新适应症,浅谈
BCL-2
抑制剂研究进展
2023-06-25
·
CPHI制药在线
财报
申请上市
上市批准
关注并星标CPHI制药在线 6月21日,艾伯维递交的「
维奈克拉片
」5.1类进口申请获CDE受理。
维奈克拉片
(
唯可来
®)是我国首个获批的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,2020年12月被NMPA附条件批准,联合
阿扎胞苷
用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗,或者年龄75岁及以上的新诊断的成人
急性髓系白血病(AML)
患者。
BCL-2
在细胞凋亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的凋亡,在某些类型
癌症
中过度表达,与耐药性的形成相关。
维奈克拉
通过选择性抑制
BCL-2
的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗
肿瘤
的目的。 目前,
维奈克拉
已在美国获批多个适应症:单药治疗存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法的
慢性淋巴细胞白血病(CLL)
患者(FDA 2016/04);联合
Rituxan
(美罗华)治疗存在或不存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法治疗的
CLL
或
小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)
患者(FDA 2018/06);联合一种低甲基化剂(
阿扎胞苷
[AZA]或
地西他滨
[DAC])或低剂量阿糖胞苷(LD-AC),一线治疗新确诊的年龄在75岁及以上的老年
AML
患者,或因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的
AML
成人患者(FDA 2018/11);联合
Gazyva(奥比妥珠单抗)
治疗先前没有接受过治疗的
CLL
成人患者(FDA 2019/05)。 此外,
维奈克拉
联合
伊布替尼
的固定疗程方案于2022年8月在欧盟被批准用于既往未经治疗的
CLL
成人患者。
维奈克拉(venetoclax)
由
艾伯维
与
罗氏
合作开发,双方共同负责其在美国市场的商业化(商品名:
Venclexta
),艾伯维负责美国以外市场的商业化(商品名:
Venclyxto
)。 维奈克拉市场表现不错。据艾伯维公司财报,2018年至2022年
Venclexta
的销售额分别为3.44亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元、18.2亿美元、20.09亿美元。 在国内,
维奈克拉
仅被批准联合
阿扎胞苷
治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人
AML
患者,而且上述适应症已进入2022年国家医保。 除了治疗
AML
,
维奈克拉
在国内还被开发用于治疗复发或难治性CLL/SLL、
复发或难治性多发性骨髓瘤
、
骨髓增生异常综合征(MDS)
等疾病。此次
维奈克拉
在国内申报何种适应症还不明确,不过这都距离其在国内扩大适应症人群又近一步。 关于
BCL-2
及其抑制剂 B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白。依据结构、功能不同,
BCL-2
家族蛋白分为三类:抑制细胞凋亡的蛋白,如
BCL-2
、
Mcl-1
和
Bcl-xL
等;促进细胞凋亡的蛋白,如
Bak
、
Bax
等;含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白,如Bad、
Puma
等。 当细胞受到多种内源性凋亡信号(如细胞因子缺失、药物诱导等)刺激时,BCL-2蛋白家族成员调控线粒体通透性转变孔(MPTP)不可逆地过度开放,导致膜间隙的细胞色素C进入胞浆与
凋亡蛋白活化因子-1(Apaf-1)
结合,募集Caspase-9前体,使其通过自我剪切活化。活化的
Caspase-9
激活下游
Caspase-3
介导的级联反应,引起细胞凋亡。 研究发现,
BCL-2
在人类的多种
肿瘤
组织和细胞中过表达,与
肿瘤
的发生、发展及治疗抵抗密切相关。因此,
BCL-2
成为
肿瘤
药物研发的新靶标。 早期BCL-2制剂由于缺乏选择性,可同时抑制
BCL-2
、
Bcl-xl
、
Bcl-w
等蛋白,虽在临床前表现出很好的抗
肿瘤
活性,但进入临床时发现有很强的血小板毒 性。后续研究发现
Bcl-xl
在血小板上高表达,因此非选择性
BCL-2
抑制剂因为血小板毒 性无法达到有效的治疗窗,只能降低剂量采取联合治疗等方式应用于临床。直到艾伯维和罗氏合作开发的特异性小分子
BCL-2抑制剂维奈克拉(ABT-199)
BCL-2
抑制剂维奈克拉(ABT-199)出现,
BCL-2
抑制剂的成药性得到解决。 目前,全球仅维奈克拉一款
BCL-2
抑制剂获批上市。此外,全球还有多款在研
BCL-2
抑制剂进入临床试验阶段,详见下表。其中艾伯维的
Navitoclax
进展相对较快,已进入3期临床。
navitoclax
是一种首创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂。2022 EHA上公布的
navitoclax
治疗
骨髓纤维化(MF)
的2期REFINE研究数据显示:在先前没有接受过
JAK
抑制剂的
MF
患者中,
navitoclax
与
JAK
抑制剂ruxolitinib(
鲁索替尼
)联合治疗,患者的脾脏体积和症状表现出改善。
Lisaftoclax
、
Pelcitoclax
等几款
BCL-2
抑制剂处于2期临床。其中Lisaftoclax(APG-2575)是全球第二、国内首个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的
BCL-2
选择性抑制剂,正在全球范围内开展涉及多个
血液肿瘤
和
实体瘤
适应症的临床试验。与
维奈克拉
相比,
APG-2575
半衰期更短,药物暴露量更少,潜在降低
肿瘤
溶解
综合征
风险,安全性更强。2023 ASCO上公布的
APG-2575
在中国
R/R CLL/SLL
患者开展的研究数据显示:
APG-2575
单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性。此外,2023 AACR 上公布的临床前研究数据显示:
APG-2575
联合
奥雷巴替尼
在
伊马替尼
耐药的
胃肠间质瘤(GIST)
中具有协同抗
肿瘤
效应,有望给接受
伊马替尼
或其它
TKI
药物治疗后出现耐药的
GIST
患者带来全新治疗策略。
Pelcitoclax(APG-1252)
是亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物,可通过选择性抑制
BCL-2
及
Bcl-xL
蛋白修复细胞凋亡。在临床前
肿瘤
模型中,
APG-1252
对广泛
肿瘤
类型均有抵抗活性,包括
小细胞肺癌(SCLC)
、
淋巴瘤
、
结肠癌 (CRC)
及
转移性乳腺癌 (MBC)
。
BGB-11417
是百济神州自主研发的一种新型的强效、高选择性
BCL-2
抑制剂,在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的的10倍以上。2022ASH会议上公布了
BGB-11417
-101期试验的早期数据显示:
R/R CLL
患者使用BCB-11417单药治疗的总缓解率(ORR)为67%,使用联合治疗方案的ORR为95%;未经治疗的
CLL
患者使用联合疗法的ORR达到100%,中位随访时间分别为13.4个月、11.1个月和3.5个月。此外,与200mg剂量的
维奈克拉
相比,40mg剂量的
BGB-11417
可使绝 对淋巴细胞计数(ALC)减少90%。
FCN-338
是复星医药自主研发的BCL-2选择性小分子抑制剂,2020年7月在国内获批临床,治疗血液系统恶性肿瘤。2021年10月,
FCN-338
在国内获批第二项临床试验,用于治疗
复发或难治性B细胞淋巴瘤
。2020年10月,复星医药宣布授予礼来在除中国大陆、中国香港及中国澳门地区之外的全球其它区域独家开发、生产和商业化
FCN-338
的权益,交易金额高达4.4亿美元。 麓鹏制药也研发了两款
BCL-2
抑制剂,其中
LP-108
是基于蛋白晶体结构的药物设计而自主研发的一种新型、高效
BCL-2
选择性抑制剂,2022年10月在国内获批临床,联合
阿扎胞苷
治疗
AML
、
骨髓增生异常综合征(MDS)
或
慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
。 EHA 2023上公布的数据显示:
LP-108
单药或联合
阿扎胞苷
治疗复发/难治MDS、
CMML
或
AML
的总体安全性良好,而且
LP-108
在多种类型B细胞NHL患者中以及既往接受过
BTKi
治疗的患者中均显示出令人鼓舞的抗
肿瘤
活性。
LP-118
是新一代
BCL-2
抑制剂,同时靶向
BCL-2
和
BCL-xL
,可以克服
BCL-2
突变导致的对第一代抑制剂
维奈托克
的耐药。ASH 2022上公布的三项研究数据显示:
LP-118
在有效抑制
多发性骨髓瘤(MM)
、
急性髓性白血病(AML)
和
T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)
的同时,还能够克服多种获得性耐药,且安全性亮眼。 除了小分子化药,在研
BCL-2
抑制剂药物类型还涉及反义RNAi药物。其中
BP1002
是一种中性电荷、掺入脂质体的反义RNAi药物,通过在mRNA水平而不是蛋白质水平上靶向
BCL-2
,从而抑制
BCL-2
的蛋白质合成。临床前研究显示,
BP1002
是针对
BCL-2
的有效抑制剂,其良好的安全性应使
BP1002
能够与批准的药物进行联合治疗,并且
BP1002
与
地西他滨
的组合对
venetoclax
耐药的细胞有效。 总结 自1984年BCL-2蛋白首次被发现,历经近四十年的发展,全球仅一款
BCL-2
抑制剂获批上市。目前,全球已有多款
BCL-2
抑制剂进入临床,这些药物主要被开发用于治疗
血液系统肿瘤
。值得一提的是,我国药企也积极布局
BCL-2
抑制剂领域,尤其是亚盛医药、麓鹏制药,其中复星医药的
BCL-2
抑制剂顺利出海,与礼来达成对外授权。【企业推荐】智药研习社近期课程报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
AbbVie, Inc.
Roche Holding AG
适应症
急性髓性白血病
单核细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病
[+19]
靶点
Bcl-2
Mcl-1
Bcl-xl
[+7]
药物
阿昔替尼
BP-1002
ARQ850RP
[+17]
标准版
¥
16800
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