FCN-338

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。近日，国家药监局药品审评中心（CDE）公示，百济神州申报的索托克拉片的上市申请获得受理。该上市申请已经被CDE正式纳入优先审评，适用于治疗既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。这是继泽布替尼后，百济神州在血液肿瘤领域的又一自研产品，或将成为国内首款获批的国产BCL2抑制剂。截图来源：国家药监局药品审评中心索托克拉是百济神州开发的一款新一代BCL2抑制剂，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白。BCL2蛋白异常高表达在CLL/SLL等多种血液恶性肿瘤中广泛存在，其通过阻断细胞凋亡程序，为肿瘤细胞营造了持续存活与增殖的有利环境。BCL2抑制剂能特异性地结合并抑制BCL2蛋白，有效恢复肿瘤细胞的凋亡通路，诱导癌细胞死亡。当前，全球BCL2抑制剂市场由艾伯维的维奈克拉主导，其2020年在中国获批用于急性髓系白血病（AML），并在CLL/SLL等适应症中占据重要地位。据摩熵医药-销售数据库，2023年维奈克拉医院端市场规模为1.6亿元，2024年上半年达1.35亿元，创历史新高。据艾伯维公布的财报显示，2024年其全球销售额已达25亿美元。然而，维奈克拉的耐药性和毒性问题为后续药物留下了市场空间，索托克拉凭借更优的药效学和临床数据，有望形成差异化竞争。截图来源：摩熵医药全国医院销售（全终端）数据库除百济神州的索托克拉外，亚盛医药的力胜克拉（lisaftoclax，APG-2575）已于2024年11月NDA获CDE受理，并被纳入优先审评，用于治疗难治或复发性（r/r）慢性淋巴细胞白血病╱小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），还有诺诚健华的mesutoclax处于III期临床阶段。此外还有复创医药的FCN-338，正大天晴的TQB3909处于II期研究阶段。近年来，创新治疗方式不断涌现，以BTK抑制剂、CD20单抗等为代表的靶向治疗药物不断改善CLL患者的预后，开启了CLL治疗的“无化疗”时代。但CLL患者的预后仍存在诸多未被满足的需求，包括缓解深度不够，高危患者生存期有待改善，长期用药依从性不佳等。BCL2抑制剂的出现，为CLL治疗开辟了全新路径。索托克拉作为百济神州自主研发的新一代BCL2抑制剂，旨在阻断可帮助肿瘤细胞存活的BCL2蛋白，索托克拉片若顺利获批，将填补这一领域的治疗空白，同时也会在抗肿瘤药物市场激起层层涟漪。END本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门资源获取数据透视：中药创新药、经典验方、改良型新药、同名同方的申报、获批、销售情况-2025042023H2-2024H1中国药品分析报告-2025042024年中国1类新药靶点白皮书-202503中国AI医疗健康企业创新发展百强榜单-202502解码护肤抗衰：消费偏好洞察与市场格局分析-2025022024年FDA批准上市的新药分析报告-2025012024年NMPA批准上市的新药分析报告-2025012024年医保谈判及市场分析报告-2025.012024年中国医疗健康投融资全景洞察报告-202501小分子化药白皮书（上）-2025012024医美注射材料市场发展分析报告-202412中国放射性药物产业白皮书-202410近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

Bcl-2，无疑是当下最热闹的靶点之一。 先是亚盛医药，其核心品种力胜克拉片（APG-2575片）的上市申请近日正式获得受理，有望成为我国首个获批上市的Bcl-2抑制剂。同样是获批，正大天晴最近也有大动作，其自主研发的Bcl-2抑制剂TQB3909片接连获批两项临床，并且在刚结束的ESMO年会上，首次公布了I期临床结果，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，且整体安全性可控。 另外还有百济神州，今年4月，其新一代Bcl-2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）向维奈克拉正式发起了“头对头”挑战，根据前期研究结果，Sonrotoclax显示出相比维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并且还具有克服常见的导致维奈克拉耐药性突变的潜力。此外，维奈克拉目前在国内仅获批AML一项适应症，而Sonrotoclax正在开展四项注册性试验，且都已进入临床Ⅱ期，上市在即。 不过，从目前来看，来自艾伯维的维奈克拉仍然是全球唯一获批上市的Bcl-2抑制剂，其在2016年FDA上市后，销售额已于2023年来到23亿美元，并且未来还有上涨空间。据悉，维奈克拉当下仍处于快速跑马圈地期，全球在研临床超过250项，预计峰值销售将在2026年达到60亿美元。  图1.国产主要Bcl-2抑制剂代表及进度 而在巨大的市场效应下，国产势力早已暗潮涌动，并且正在向维奈克拉发起猛烈攻势，当前除亚盛、百济、正大天晴之外，诺诚健华、复星医药、麓鹏制药等也加入了围猎维克奈拉的行列。 01 苦等20年，换来“一家独大” “Bcl-2抑制剂”这座独木桥，艾伯维走得并不容易。 据悉，Bcl-2是一种抑制细胞凋亡的蛋白，于1983年被首次发现，正是由于它的高表达，才造就了肿瘤细胞顽强的生命力。因此，如果能有效抑制Bcl-2蛋白表达，就能引发肿瘤细胞的凋亡，从而发挥抗癌作用。 但这并不容易实现，这主要是因为Bcl-2蛋白结合界面和结合口袋都比较大，因此很难通过设计小分子来达到阻断结合的目的，再加上Bcl-2靶点还存在药物输送的问题，这进一步增加了成药的难度。于是，在早期长达近10年的时间里，多项相关研究最终都以失败告终。 一直到1996年，时任雅培药物研发总监Fesik才终于找到了破局之道，他通过将结合口袋切割成两个片段的方式，只要能够找到与每个片段相结合的小分子，就能将其结合起来。按照这一思路，艾伯维（2013年从雅培拆分成立）开始潜心专研，但中间仍然经历了两次失败，直到2007年基因泰克的加入，双方联合研发并合力选出ABT-199这个较为完美的化合物，才得以最终成功上市。  图2.2016-2024H1维奈克拉营收情况（数据来源：艾伯维年报） 作为全球首款且唯一一款Bcl-2抑制剂，维奈克拉上市后便开始迅速放量，加上今年上半年12.51亿美元收入，维克奈拉当前总营收已超过百亿美元，成为继修美乐、伊布替尼之后，艾伯维的第三大拳头产品。不过，与修美乐、伊布替尼当前陷入增长瓶颈不同，维奈克拉仍处于快速上升期。 这一方面是因为其适应症广泛，包括CLL/SLL（慢性淋巴细胞白血病）和AML（急性髓细胞性白血病）等多个血液瘤疾病，这些疾病临床需求普遍旺盛，且单价都较高，很容易起量；另一方面则是因为其受到的市场冲击较小，作为全球唯一一款Bcl-2抑制剂，维奈克拉目前还拥有绝对的市场主导权。 但维奈克拉并非完美，当前仍然存在耐药性和安全性问题。 据悉，在长期摄入维奈克拉之后，细胞内BCL-2蛋白的表达水平可能发生变化，这会导致抗癌效果明显降低。另外，突变的BCL-2基因也可能影响维奈克拉与BCL-2蛋白之间的结合，从而降低药物的有效性，并且还会带来一系列副作用，包括胃肠道反应、皮疹、中性粒细胞减少、血小板减少、外周血肿等。 为此，目前维奈克拉在给药时是按照每周剂量逐步递增的方案，推荐剂量为第1周20mg QD，第2周50mgQD，第 3周100mg QD，第4周200mg QD，至第5周及之后400mg QD，直至疾病进展或不可耐受。即便如此，依然会出现严重的肿瘤溶解综合征（TLS），自2016年4月获批至2021年10月，英国不良事件报告系统（黄卡系统）共收到28份与维奈克拉使用有关的TLS疑似药品不良反应报告，其中有7份为死亡报告。 这无疑给后来者留下了弯道超车的机会。 02 国产猛踩油门 当前，在一些热门靶点上，国内远比国外积极，双抗ADC是如此，Bcl-2抑制剂也是如此。据Insight数据库显示，国内目前共有16款在研Bcl-2抑制剂已获批进入临床，这一数量远超海外。 而之所以会如此热衷，除了血液瘤当前还未被满足的巨大临床需求之外，还有很重要的一点是其商业化的兑现能力，这主要指的是被大药企BD或者被收并购的潜力。 以国内目前在Bcl-2抑制剂进展最快的APG-2575为例，其就具有被大额BD的潜质。这一方面是因为其疗效和安全性，据悉，在联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗CLL/SLL患者时，初治人群中的ORR达100%，复发/难治人群中的ORR达到97%；而在安全性上，APG-2575的TLS风险和中性粒细胞减少症发生比例也都更小。  图3.APG-2575适应症情况及临床进展（数据来源：海通国际研报） 另一方面则体现在适应症上，从目前临床进展来看，血液瘤三大适应症CLL/SLL、MM和MDS都有望被APG-2575全部拿下，而维奈克拉目前在国内获批的只有CLL/SLL这一领域。此外，APG-2575的4项全球注册Ⅲ期临床试验也在快速推进，有望2026年在美国递交新药上市申请。 当然，拥有大额BD底气的并不只有APG-2575，百济神州的Sonrotoclax近期也在疯狂上分。在刚结束的ASH年会上，百济口头报告了Sonrotoclax联合泽布替尼一线治疗CLL的1/1b期研究数据：共有56例患者进行了反应评估，ORR为100%，而在所有剂量中，CR率随着时间的推移而增加，总体CR中位时间为10.1个月。事实上，Sonrotoclax的现有数据正逐渐验证，其在CLL、AML、MM、WM和MCL等常见适应症中成为同类最佳Bcl-2抑制剂的可能性。 值得一提的是，除了Sonrotoclax，百济在Bcl-2抑制剂领域还有BGB-21447，虽然其目前只是在Ⅰ期临床，但在临床前研究中，BGB-21447显示出相较Sonrotoclax额外的效力和选择性，并且还有更长的半衰期。由此可见，百济神州已经形成“双保险”，正极力撼动着维奈克拉的霸主地位。 而除了亚盛和百济，其他国产Bcl-2抑制剂也在猛追进度，目前基本都来到了临床Ⅱ期，并且都具备成为best-in-class的潜力。 比如诺诚健华的ICP-248，其能够诱导更长的缓解持续时间，并有望克服现有Bcl-2抑制剂的耐药性问题；又比如麓鹏制药的LP-108，其对既往经BTK抑制剂治疗失败的R/RCLL/SLL患者的ORR达到了70%，而且在每日一次快速的剂量导入模式下，未观察到TLS；另外还有正大天晴的TQB3909，其在CLL/SLL患者的缓解率达88.9%，37.5%的B-NHL患者获得缓解，且整体安全性可控；最后是复星医药的FCN-338，其联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系恶性血液疾病的研究已处于II期临床，并且还有多项临床也已进入关键阶段。 不难看出，国产Bcl-2抑制剂当前都在加速撞线，围猎维奈克拉的态势已经愈发凶猛。而这也意味着一场大战已经在所难免，无论是对于维奈克拉的直接冲击，还是国产Bcl-2抑制剂之间的暗自较劲，都将很快上演。 03 野心不止于此 从适应症来看，Bcl-2抑制剂主要应用于血液瘤，而由于其高发性与高恶性特点，相关药物市场规模极为庞大。根据贝哲斯咨询数据，2024年全球血液恶性肿瘤治疗药物市场规模达400亿美元，预计在2024-2029年预测期内CAGR增长达6%。  图4.目前全球已获批上市的6款BTK抑制剂情况 据悉，在靶向药出现之前，化疗是治疗血液瘤的标准疗法，直到2013年第一款BTK抑制剂伊布替尼的诞生，血液瘤的治疗格局才发生根本性改变。而在这之后，阿斯利康的阿可替尼和百济神州的泽布替尼等多款BTK抑制剂相继获批上市，并以更好的疗效和更稳定的安全性，逐步替代化疗作为血液瘤患者的最优选择。 不过，BTK抑制剂仍然有局限性。据业内人士透露，无论哪种BTK抑制剂，随着持续治疗的亚克隆的进化和选择，其都有很大可能会导致疾病复发和对这些药物的耐药性。因此，亟需找到一种可以独立或联合解决BTK抑制剂“治疗死角“的新型药物。刚好，Bcl-2抑制剂就可以做到这一点。 图5.BTK信号传导通路（图源：制药在线） 具体而言，相比于单药，Bcl-2与BTK联合用药在提高疗效和减少耐药等方面都更有优势：BTKi可以使CLL细胞从淋巴结脱落，然后由BCL-2抑制剂诱导循环系统中的肿瘤细胞凋亡，这就相当于一边在给肿瘤细胞增殖“踩刹车”，一边又在为其凋亡“轰油门”。 正是基于此，这种联合疗法正在成为血液瘤长期治疗的一线标准。据悉，目前能够通过旗下药物独立完成联合疗法的企业只有三家，分别是艾伯维、百济神州和诺诚健华，这三家都拥有属于自己的BTK抑制剂与Bcl-2抑制剂。以艾伯维为例，其目前进展最快，因为拥有唯一一款获批上市的Bcl-2抑制剂，其已率先支撑伊布替尼完成了第一项联用上市：2022年8月，欧盟委员会批准扩大伊布替尼与维奈克拉联合一线治疗CLL成人患者。 紧随其后的是百济神州，得益于泽布替尼在2022年“头对头”击败伊布替尼，再加上Sonrotoclax较维奈克拉又有药效上的优势，因此被看作是艾伯维的最有力竞争者。最后是诺诚健华，其刚刚公布了BTK抑制剂奥布替尼在治疗MZL的临床数据，12例入组患者中有6例完成了中期疗效评估，ORR为100%，3例患者完成了联合治疗并进入维持阶段，ORR同样保持100%。 而从各项数据来看，艾伯维、百济和诺诚当前已经形成了三足鼎立之势。那么，对于自身还没有BTK抑制剂的药企来说，又该如何破局呢？答案是要找到适合于自身的强力队友。 以亚盛为例，虽然APG-2575是国内进展最快的Bcl-2抑制剂，但苦于自身没有BTK抑制剂，亚盛在血液瘤的竞争中仍然处于劣势，这是因为APG-2575的对手并非Bcl-2抑制剂单药，而是BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂的联合用药。为此，早在2020年6月，亚盛就与阿斯利康建立了合作关系，双方将共同探索APG-2575联合阿卡替尼的临床实验。目前，该实验已于今年4月开启了随机Ⅲ期验证性研究。 不过，在众多业内人士看来，这并不是亚盛的最优选择，这是因为礼来旗下的第三代BTK抑制剂吡托布鲁替尼拥有更好的疗效，作为FDA批准的首个且唯一一款非共价（可逆）BTK抑制剂，其半衰期与生物利用度都显著提高，而这都可以让亚盛APG-2575更好借力。再加上礼来旗下目前还没有较为成熟的Bcl-2药物，双方合作的可能性大增。 当然，这都需要时间来验证。但无论怎样，BTK抑制剂+Bcl-2抑制剂联合用药的方式一定是未来血液瘤治疗的首选，激烈竞争也将由此拉开。而Bcl-2抑制剂作为最强辅助，它的战略意义也不仅仅是贡献营收，同时还可以稳固企业自身在BTK药物市场的地位。就比如艾伯维，虽然伊布替尼受到了市场冲击，但与维奈克拉的结合，又使其焕发先机，重新站在了竞争面的有利位置。 这无疑是一个大趋势，而未来谁能胜出，一定是在达到更高疗效的同时，又能保持稳定的安全性。这场“大战”即将打响，艾伯维目前有一定的先发优势，但以亚盛和百济为代表的国产也在疯狂追击。 * 参考资料： 1.《围猎60亿美元大药》——药智网； 2.《血液瘤王者，利剑出鞘》——阿基米德Biotech； 3.《BTK药物最强辅助：BCL-2抑制剂掘金正当时？》——同写意。 *封面图片来源：123rf 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台