A Randomized Phase 2 Trial to Evaluate the Efficacy of BCL-2 Inhibitor Therapy With Chemotherapy Compared to Chemotherapy Alone in Adult Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL and T-Cell Lymphoblastic Lymphoma

This phase II trial tests the safety and effectiveness of giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax for the treatment of patients with newly diagnosed T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or T-cell lymphoblastic lymphoma (T-LBL). Chemotherapy drugs work in different ways to stop the growth of cancer cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Venetoclax and navitoclax are in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. They may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Giving chemotherapy with or without venetoclax and/or navitoclax may be effective treatments for patients with newly diagnosed T-ALL or T-LBL.

开始日期2024-08-09

申办/合作机构

National Cancer Institute

NCT05740449 / Withdrawn临床1/2期IIT

International Proof of Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in Relapsed or Refractory HEMatological Malignancies in Children, Subprotocol A: Decitabine / Venetoclax and Navitoclax in Pediatric Patients With Relapsed or Refractory Hematological Malignancies

HEM-iSMART is a master protocol which investigates multiple investigational medicinal products in children, adolescents and young adults (AYA) with relapsed/refractory (R/R) ALL and LBL. Sub-protocol A is a phase I/II trial evaluating the safety and efficacy of Decitabine / Venetoclax and Navitoclax in children and AYA with R/R pediatric ALL/LBL

开始日期2023-10-01

申办/合作机构

Princess Maxima Centre For Pediatric Oncology

NCT05864742 / Active, not recruiting临床2期IIT

A Phase II Study of Genetically Risk-Stratified Combination of Venetoclax, Ibrutinib and Rituximab (With and Without Navitoclax) in Patients With Relapsed and Refractory Mantle Cell Lymphoma (AIM2)

This is an open label, multi-centre, phase II study in which RR MCL patients will be genetically risk-stratified into Standard risk (no 9p21.1-24.3 loss, no SMARCA2 or SMARCA4 mut/del) and High risk (9p21.1-24.3 loss, SMARCA2 and/or SMARCA4 mut/del).
Patients without the high-risk mutations will be treated with ibrutinib, rituximab and venetoclax. Patients with the high-risk mutations will be treated with ibrutinib, rituximab, venetoclax and navitoclax.

开始日期2023-09-07

申办/合作机构

Peter MacCallum Cancer Institute

100 项与 Navitoclax 相关的临床结果

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100 项与 Navitoclax 相关的专利（医药）

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713

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2024-11-01·Journal of Orthopaedic Translation

The senolytic agent ABT263 ameliorates osteoporosis caused by active vitamin D insufficiency through selective clearance of senescent skeletal cells

Article

作者: Miao, Dengshun ; Yang, Cuicui ; Dong, Zhan ; Xue, Qi ; Goltzman, David ; Qiao, Wanxin

Background/Objective:

Active vitamin D insufficiency accelerates the development of osteoporosis, with senescent bone cells and the senescence-associated secretory phenotype (SASP) playing crucial roles. This study aimed to investigate whether the senolytic agent ABT263 could correct osteoporosis caused by active vitamin D insufficiency by selectively clearing senescent cells.

Methods:

Bone marrow mesenchymal stem cells (BM-MSCs) from young and aged mice were treated with ABT263 in vitro, and 1,25(OH)₂D-insufficient (Cyp27b1^+/-) mice were administered ABT263 in vivo. Cellular, molecular, imaging, and histopathological analyses were performed to compare treated cells and mice with control groups.

Results:

ABT263 induced apoptosis in senescent BM-MSCs by downregulating Bcl2 and upregulating Bax expression. It also induced apoptosis in senescent BM-MSCs from 1,25(OH)₂D-insufficient mice. ABT263 administration corrected bone loss caused by 1,25(OH)₂D insufficiency by increasing bone density, bone volume, trabecular number, trabecular thickness, and collagen synthesis. It also enhanced osteoblastic bone formation and reduced osteoclastic bone resorption in vivo. ABT263 treatment corrected the impaired osteogenic action of BM-MSCs by promoting their proliferation and osteogenic differentiation. Furthermore, it corrected oxidative stress and DNA damage caused by 1,25(OH)₂D insufficiency by increasing SOD-2 and decreasing γ-H2A.X expression. Finally, ABT263 corrected bone cell senescence and SASP caused by 1,25(OH)₂D insufficiency by reducing the expression of senescence and SASP-related genes and proteins.

Conclusion:

ABT263 can correct osteoporosis caused by active vitamin D insufficiency by selectively clearing senescent skeletal cells, reducing oxidative stress, DNA damage, and SASP, and promoting bone formation while inhibiting bone resorption. These findings provide new insights into the potential therapeutic application of senolytic agents in the treatment of osteoporosis associated with active vitamin D insufficiency.

The translational potential of this article:

This study highlights the therapeutic potential of ABT263, a senolytic compound, in treating osteoporosis caused by active vitamin D insufficiency. By selectively eliminating senescent bone cells and their associated SASP, ABT263 intervention demonstrates the ability to restore bone homeostasis, prevent further bone loss, and promote bone formation. These findings contribute to the growing body of research supporting the use of senolytic therapies for the prevention and treatment of age-related bone disorders. The translational potential of this study lies in the development of novel therapeutic strategies targeting cellular senescence to combat osteoporosis, particularly in cases where vitamin D insufficiency is a contributing factor. Further clinical studies are warranted to validate the efficacy and safety of ABT263 and other senolytic agents in the treatment of osteoporosis in humans.

2024-11-01·GENE

Integrated analysis of ferroptosis and stemness based on single-cell and bulk RNA-sequencing data provide insights into the prognosis and treatment of esophageal carcinoma

Article

作者: Qin, Yanru ; Li, Jing ; Wang, Wenjia ; Jia, Yongxu ; Zhang, Daidi ; Sui, Xin ; Xu, Jiayao

BACKGROUND:

Cancer stem cells (CSCs) play a significant role in the recurrence and drug resistance of esophageal carcinoma (ESCA). Ferroptosis is a promising anticancer therapeutic strategy that effectively targets CSCs exhibiting high tumorigenicity and treatment resistance. However, there is a lack of research on the combined role of ferroptosis-related genes (FRGs) and stemness signature in the prognosis of ESCA.

METHODS:

The cellular compositions were characterized using single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) data from 18 untreated ESCA samples. 50 ferroptosis-related stemness genes (FRSGs) were identified by integrating FRGs with stemness-related genes (SRGs), and then the cells were grouped by AUCell analysis. Next, functional enrichment, intercellular communication, and trajectory analyses were performed to characterize the different groups of cells. Subsequently, the stem-ferr-index was calculated using machine learning algorithms based on the expression profiles of the identified risk genes. Additionally, therapeutic drugs were predicted by analyzing the GDSC2 database. Finally, the expression and functional roles of the identified marker genes were validated through in vitro experiments.

RESULTS:

The analysis of scRNA-seq data demonstrates the diversity and cellular heterogeneity of ESCA. Then, we identified 50 FRSGs and classified cells into high or low ferroptosis score stemness cells accordingly. Functional enrichment analysis conducted on the differentially up-regulated genes between these groups revealed predominant enrichment in pathways associated with intercellular communication and cell differentiation. Subsequently, we identified 9 risk genes and developed a prognostic signature, termed stem_ferr_index, based on these identified risk genes. We found that the stem-ferr-index was correlated with the clinical characteristics of patients, and patients with high stem-ferr-index had poor prognosis. Furthermore, we identified four drugs (Navitoclax, Foretinib, Axitinib, and Talazoparib) with potential efficacy targeting patients with a high stem_ferr_index. Additionally, we delineated two marker genes (STMN1 and SLC2A1). Particularly noteworthy, SLC2A1 exhibited elevated expression levels in ESCA tissues and cells. We provided evidence suggesting that SLC2A1 could influence the migration, invasion, and stemness of ESCA cells, and it was associated with sensitivity to Foretinib.

CONCLUSION:

This study constructed a novel ferroptosis-related stemness signature, identified two marker genes for ESCA, and provided valuable insights for developing more effective therapeutic targets targeting ESCA CSCs in the future.

2024-10-29·PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA

Dual ON/OFF-switch chimeric antigen receptor controlled by two clinically approved drugs

Article

作者: Scheller, Leo ; Cribioli, Elisabetta ; Giordano Attianese, Greta Maria Paola ; Georgeon, Sandrine ; Reichenbach, Patrick ; Gainza, Pablo ; Triboulet, Melanie ; Correia, Bruno E. ; Shui, Sailan ; Irving, Melita ; Hafezi, Morteza

The ability to remotely control the activity of chimeric antigen receptors (CARs) with small molecules can improve the safety and efficacy of gene-modified T cells. Split ON- or OFF-switch CARs involve the dissociation of tumor–antigen binding from T cell activation (i.e., CD3ζ) on the receptor (R-) and signaling (S-) chains, respectively, that either associate or are disrupted in the presence of a small molecule. Here, we have developed an inducible (i)ON-CAR comprising the anti-apoptotic B cell lymphoma protein 2 protein in the ectodomain of both chains which associate in the presence of venetoclax. We showed that inducible ON (iON)-CAR T cells respond to target tumors cells in the presence of venetoclax or the BH3 mimetic navitoclax in a dose-dependent manner, while there is no impact of the drugs on equivalent second generation-CAR T cells. Within 48 h of venetoclax withdrawal, iON-CAR T cells lose the ability to respond to target tumor cells in vitro as evaluated by Interferon-gamma (IFNγ) production, and they are reliant upon the presence of venetoclax for in vivo activity. Finally, by fusing a degron sequence to the endodomain of the iON-CAR S-chain we generated an all-in-one ON/OFF-switch CAR, the iONØ-CAR, down-regulated by lenalidomide within 4 to 6 for functionally inactive T cells (no IFNγ production) within 24 h. We propose that our remote-control CAR designs can reduce toxicity in the clinic. Moreover, the periodic rest of iON and iONØ-CAR T cells may alleviate exhaustion and hence augment persistence and long-term tumor control in patients.

项与 Navitoclax 相关的新闻（医药）

2024-09-03

·动脉网

脱胎于哈佛，诺奖得主参与创立，这家企业用合成生物学+AI制药押注抗衰赛道

在当今生物医药领域的前沿，合成生物学、AI制药正在开辟新的药物发现路径。而合成生物学与AI制药的结合，更为药物研发带来了深远的积极影响。人工智能在药物设计方面的应用，通过预测靶点蛋白的三维结构和药物与蛋白质的相互作用，极大地提升了药物设计的精确度和效率。合成生物学则通过“设计-构建-测试-学习”（DBTL）循环，实现了对生物系统的工程化改造，这种系统化的方法论与AI的数据分析和模式识别能力相结合，进一步加速了药物的发现和开发过程。这场科技革新的浪潮中，Integrated Biosciences公司以其突破性的研究和创新技术脱颖而出。Integrated Biosciences成立于2022年，专注于利用合成生物学和人工智能驱动的小分子药物发现平台，开发针对与年龄、衰老相关疾病的下一代治疗方法。公司由Felix Wong博士和Max Wilson博士领衔创立，不仅汇聚了来自麻省理工学院、哈佛大学和普林斯顿大学的顶尖科学家，更吸引了包括诺贝尔化学奖得主在内的豪华顾问团队，致力于寻求针对老年相关疾病的革命性治疗方案。诺奖得主协助创办，聚焦多种老年疾病随着全球人口老龄化的加剧，与年龄相关的疾病治疗需求日益增长。由此，Integrated Biosciences应运而生，旨在通过合成生物学和AI的协同效应，推动药物发现进程。公司的研究重点在于探索与年龄相关的细胞应激反应，这些反应与多种老年疾病的发展密切相关。通过构建虚拟的细胞应激模型，Integrated Biosciences能够在硅片上模拟复杂的生物过程，进而利用AI的强大计算能力，从庞大的化合物库中筛选出潜在的有效药物分子。 Integrated Biosciences的创始团队比较年轻。联合创始人Felix Wong博士拥有哈佛大学的数学、计算机科学和物理学学位。他曾获得 NIH K25 指导定量研究职业发展奖，并入选2023年福布斯 30 位 30 岁以下医疗保健行业精英榜。另外一位联合创始人兼科学顾问委员会会员Max Wilson博士，自 2018 年起担任加州大学圣巴巴拉分校分子生物学教授，拥有光遗传学、综合应激反应等方面的专业知识，并拥有斯沃斯莫尔学院和普林斯顿大学生物学、生物物理学和生物工程学位。除年轻的创始团队外，Integrated Biosciences配备了十分豪华且经验丰富的科学顾问委员会。 David W.C. MacMillan 博士是普林斯顿杰出大学化学教授，2021年，他被授予诺贝尔化学奖，以表彰他在不对称有机催化发展方面的贡献。MacMillan 拥有加州大学欧文分校和格拉斯哥大学的化学学位，是美国国家科学院院士、皇家学会院士和美国艺术与科学学院院士。同时，他是 Chiromics LLC、Penn PhD LLC、Dexterity Pharma LLC 和 Antenna Bio LLC 的联合创始人，在药物化合物发现与筛选方面拥有深厚的背景。 James J. Collins 博士是麻省理工学院生物工程学教授。他曾获得麦克阿瑟奖和罗德学者称号，拥有圣十字学院和牛津大学的物理学学位，也是美国国家工程院、美国国家医学院和美国国家科学院院士。作为合成生物学领域的先驱，Collins创业经验丰富，是Senti Biosciences、EnBiotix、Synlogic和 Sherlock Biosciences 的联合创始人。其中，Senti Biosciences已是行业内赫赫有名的合成生物学企业。年轻创始团队与成熟科学家、企业家的想法相互碰撞，为Integrated Biosciences站在前沿提供了动力。合成生物学+AI，打造全新小分子药物发现技术平台作为一家刚刚成立两年的公司，Integrated Biosciences目前还在搭建自身的小分子药物发现平台。他们希望以其先进的深度学习模型，提高药物发现的效率，在准确性和预测能力上取得显著进步。据公司官网介绍，Integrated Biosciences专有的合成生物学技术，能够帮助虚拟激活细胞应激反应，发现针对应激细胞的药物，并快速识别药物靶点。细胞应激反应会导致神经退化、癌症、糖尿病、骨关节炎和其他与年龄相关的疾病。利用小分子疗法针对这些应激反应可以改善病情，并有助于调节健康衰老。公司也开发了下一代深度学习方法来识别小分子化合物，加速药物发现工作。就在公司成立1年之际，Integrated Biosciences发布了其基于AI技术平台而收获的新成果。 2023年12月，公司在Nature杂志上发表最新研究成果，展示了其AI平台在发现新型抗生素方面的应用，这一成果不仅是对过去60年抗生素研发历史的一次重大突破，更是AI在药物发现领域应用潜力的有力证明。这篇文章详细介绍了Integrated Biosciences平台在发现解决抗生素耐药性问题的新型小分子抗生素方面的应用。在他们的研究中，研究人员虚拟筛选了超过 1200 万种候选化合物，以确定这类新型抗生素。 Integrated Biosciences 创始成员解释，虽然人工智能影响力很大，但它也受到许多常用的黑盒模型的限制，这些模型混淆了底层的决策过程。通过打开这些黑盒，可以创造更普遍的见解，这些见解可能更有助于加速下一代药物发现方法的使用和开发。因此，在这种开创性的方法中，研究团队利用实验生成的数据训练深度学习模型，预测所有化合物的抗生素活性和毒性。他们从其他领域使用的人工智能中汲取灵感，设计了新模型来解释分子的哪些部分对抗生素活性很重要。最终，一种具有强效抗多重耐药病原体活性的新型抗生素脱颖而出。在一系列实验中，研究人员在 MRSA 感染的小鼠模型中测试了一种候选抗生素，发现它在局部和全身均有效，这表明该化合物可能适合进一步开发用于治疗严重和败血症相关的细菌感染。这也进一步验证了Integrated技术平台的可靠性与先进性。在这一研究成果发表前，2023年5月，公司曾在Nature Aging发布研究成果，文章表示，利用公司开发的图形神经网路，成功筛选出有活性的senolytics（衰老细胞清除剂），并且通过衰老模型试验证明了其效果。 Senolytics 是在不再分裂的衰老细胞中选择性诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡的化合物，代表化合物包括达沙替尼、槲皮素、非瑟酮和 ABT-263，热休克蛋白 (HSP)-90 抑制剂、强心苷以及溴结构域和末端结构域 (BET) 家族蛋白抑制剂等。尽管临床结果很有希望，但迄今为止发现的大多数 senolytic 化合物都受到生物利用度差和不良副作用的阻碍，比如非瑟酮 ABT-737生物利用度较低， ABT-263引起血小板减少症和中性粒细胞减少症。 Integrated使用衰老模型（依托泊苷诱导）中筛选的2352 种抗衰老活性化合物训练了一个图形神经网络，并将其应用于预测超过80万种化合物的化学空间中的衰老活性。在策划和测试另外的 266 种化合物后，发现这个神经网络的工作命中率（阳性预测值）提高了6倍，达到 11.6% 。 “治疗与年龄有关的疾病最有希望的途径之一是确定治疗干预措施，选择性地将这些细胞从体内清除，类似于抗生素杀死细菌而不伤害宿主细胞的方式。我们发现的化合物显示出高选择性，以及产生成功药物所需的有利药物化学特性，”Integrated Biosciences 衰老生物学负责人、该出版物的联合第一作者 Satotaka Omori 博士说。“我们相信，使用我们的平台发现的化合物将改善临床试验的前景，并最终帮助老年人恢复健康。” 合作共赢，与多家机构达成战略合作为了进一步扩展技术平台，Integrated Biosciences正在积极拓展合作，为在抗衰老领域的深耕奠定基础。 2024年4月，Integrated Biosciences宣布与患者主导的 Project 8p Foundation 建立战略合作伙伴关系，以改善 8p 染色体重复、缺失和反向重复缺失 (inv/dup/del) 疾病的治疗前景。此次合作将使 Integrated有机会表征和纠正 8p 细胞系中细胞应激反应的失调，为开发一流的疾病修饰疗法铺平道路，这些疗法适用于患有 8p 染色体短臂复杂、百万碱基级重排的 8p 患者。 8p染色体疾病是指由于人类8号染色体短臂（8p）部分或全部缺失所引起的一系列临床症状和表型的总称。其特征是8号染色体的短臂部分或全部缺失，即单体8p。这种缺失可导致生长发育迟缓、智力低下、特殊面容、行为异常，部分患者还会有心脏畸形等表现。由于大量基因缺失或重复，染色体疾病治疗起来十分困难。而Integrated Biosciences的平台是全球有效的针对压力反应的小分子搜索引擎，拥有的候选药物可以很好地改善 8p 患者的生活。可以利用细胞应激反应来减轻 8p 患者通常与加速衰老相关的症状。此外，2024年5月，Integrated Biosciences宣布已加入 Illumina Ventures Labs，将其药物发现引擎与 Illumina 测序相结合。此次合作能够提供资金和科学支持，使 Integrated有望发现和设计通过塑造细胞群的转录组和甲基化组起作用的新型小分子疗法。这些候选药物将适用于不同细胞状态导致的各种疾病，包括与衰老和发育有关的疾病。 Integrated Biosciences 联合创始人 Felix Wong 说：“所有药物的作用都是通过修改细胞成分来实现的，而核酸尤为重要。此次合作是利用小分子系统地靶向不同细胞类型的 RNA 表达和 DNA 修饰的纽带，这样我们就可以精确控制细胞的行为方式。我们将生成前所未有的大规模数据集，提供细胞状态图谱及其改变方法，为治疗与年龄相关的疾病指明方向。” 目前，Integrated Biosciences已经进一步验证，人工智能和可解释的深度学习的整合对于克服医学领域一些最棘手的挑战十分重要。在这些验证研究的基础上，公司准备进一步加快合成生物学和对细胞应激理解的整合，以开发与年龄相关的疾病的新疗法。 *封面图片来源：123rf 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

高管变更微生物疗法

2024-05-06

·精准药物

【JMC】百济神州披露BCL-2-WT/G101V突变抑制剂Sonrotoclax (BGB-11417)的设计开发

2024年5月4日，百济神州公司在Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表了以“Discovery of the Clinical Candidate Sonrotoclax (BGB-11417), a Highly Potent and Selective Inhibitor for Both WT and G101V Mutant Bcl-2”为题的文章，该文章介绍了细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）选择性抑制剂Sonrotoclax (BGB-11417)的发现，对WT Bcl-2和G101V突变体都有很强的体内外抑制活性。该抑制剂目前处于临床II/III期评估阶段，作为单一疗法和联合疗法使用。细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，逃避细胞凋亡对肿瘤的发展和维持至关重要。B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）作为一种抗凋亡蛋白，通过抑制促凋亡蛋白来促进细胞存活。Bcl-2在淋巴恶性肿瘤和一些实体瘤的存活过程中起着主导作用，并经常在这些癌症中高表达，它通过与促凋亡蛋白的BH3结构域结合来封闭促凋亡蛋白，从而发挥其功能。因此，抑制细胞内这些蛋白-蛋白之间的相互作用是针对Bcl-2失调导致的癌细胞异常存活的一种有吸引力的策略。过去二十年，已经报道了很多Bcl-2抑制剂（图1），如S65487（2, I期）、lisaftoclax（APG-2575, 3）、lacutoclax（LP-108, 4）、AZD4320（5, II期）和APG-1252（6, II期）。百济神州公司在Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂ABT-737 (1a)及其口服生物可利用类似物ABT-263 (navitoclax, 1b)的基础上开发出了首个选择性Bcl-2（Bcl-xL-sparing）抑制剂ABT-199（venetoclax, 1c），用于治疗Bcl-2依赖性恶性肿瘤。但ABT-199（venetoclax）有限的效力无法在其他Bcl-2介导的恶性肿瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤）中产生强而持久的临床益处，而且据报道，多种复发性Bcl-2突变（如G101V）可介导长期治疗后对venetoclax的耐药。图1 选择性的Bcl-2抑制剂化合物结构设计为了合理地设计一种能更有效地抑制WT Bcl-2蛋白和G101V突变的Bcl-2抑制剂，作者分析了已报道的Bcl-2抑制剂的结合模式。这些化合物与Bcl-2的P2和P4口袋（ABT-263，图 2a）或仅与P2口袋（S55746，图 2b）结合，实现了良好的结合亲和力，而且P2口袋相对灵活，可兼容各种结构。此外，Bcl-2 G101V: venetoclax共晶体结构（PDB：6O0L）揭示了G101V突变体经venetoclax处理后获得抗性的分子基础。由于Venetoclax的氯苯分子深深插入P2口袋，当G101突变为体积更大的缬氨酸时，一个关键残基Glu152被推入P2口袋的底部，与氯苯产生立体冲突；这导致Venetoclax与Bcl-2 G101V的结合亲和力下降了约180倍。因此，作者进一步优化该化合物的分子结构，增强该化合物与Bcl-2 WT的结合亲和力，并恢复对突变体（尤其是 G101V）的抑制作用。图2 Bcl-2与(a) ABT-263（PDB ID：4LVT）和(b) S55746（PDB ID：6GL8）的晶体结构结构优化作者最初改变了Venetoclax中的哌啶连接物，以探索P2口袋的容积和灵活性，并以Bcl-2 WT为重点进行初步SAR研究。化合物7（图 3）中的长扭曲连接体双环四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶在Bcl-2 WT生化实验中具有良好的药效（IC50 = 45 nM），表明P2口袋具有较大的容积和灵活性。过去除二甲基环己烯基团以大幅缩短化合物8中的连接体，进一步证明了其灵活性，但其效力仅下降了1倍（IC50 = 105 nM）。通过改变过于僵硬或过短的双环连接体，获得化合物9a，其生物活性提高了近4倍。以此为改造方向进一步进行结构优化。图3 起始化合物7, 8, 9a的结构优化首先，作者探索了9a中的对氯苯部分对Bcl-2 WT和Bcl-xL及RS4;11和MOLT-4细胞的影响，进行了一系列的结构优化。其中，具有环丙基的化合物9s是最有效的类似物（图4A）。随后作者在9s基础上进行linker的优化，设计并合成了一系列具有不同linker的化合物（图4B）。引入了一种更坚硬的螺连接体7-氮杂螺[3.5]壬烷，生成化合物10r，其生化效力显着提高到0.049 nM，细胞效力增加到5.8 nM。S对映异构体（S-10r）的效力是相应的R对映异构体（R-10r）的∼31倍（0.039 nM vs 1.2 nM）。与Bcl-2蛋白的结合模式分析表明，S-10r的环丙基和吡咯烷基团之间的中心苯环浅结合，并与Met115的侧链形成磺酰基-π相互作用（图5），这有助于提高对Bcl-xL的选择性。S-10r的环丙基诱导P2残基形成不同的构象，包括Asp111、Phe112和Met115，从而产生额外的子口袋。这些额外的疏水相互作用有助于提高S-10r的效力。与Venetoclax相比，S-10r对Bcl-2 G101V的生化效力显著提高（1.3 nM vs 25 nM）图4 不同左侧基团的结构优化（A）和linker的优化（B）图5 （a）S-9c与Venetoclax和（b）S-10r与Venetoclax的晶体结构叠加。（c）S-10r与Bcl-2结合模式随后，作者用S-10r进一步修饰P2口袋的结合基团，以进一步提高对G101V的效力。在一系列优化的化合物中，异丙基类似物11g的效力最高（图6）。为了确定环丙基（S-10r）、异丙基（11g）和N,N-二甲氨基（11n）之间的最佳邻位取代基，作者进一步比较了它们的肝微粒体（LM）稳定性和CYP抑制曲线（表1）。其中，11g在所有评估物种中具有更均衡的LM稳定性和最低的人体CLint以及最弱的CYP2C9抑制性。最后，为了降低DDIs的风险并进一步提高WT Bcl-2和G101V突变体的效力，作者基于先导化合物11g筛选了各种右侧基团优化的化合物。反式异构体12e（也称为BGB-11417）在生化测定中显示出改进的IC50，对Bcl-2 WT和G101V的效力分别为0.019和0.34 nM。当1,4-二氧六环掺入右侧时，作者发现S对映异构体（12h）对CYP2C9没有明显的抑制作用。初步SAR研究表明，化合物12e具有最佳的生化活性和细胞效力。化合物12e与G101V突变体保持强相互作用，表面等离子体共振（SPR）测定（KD = 0.24 nM），而Venetoclax的KD值为29 nM。同时，化合物12e比其他临床Bcl-2选择性抑制剂更有效（表2）。表1 肝微粒体稳定性与CYP抑制作用的比较图6 基于S-10r进行P2口袋的结合基团优化（A）和右侧基团的优化（B）表2 化合物12e比其他临床Bcl-2选择性抑制剂更有效体外研究新型Bcl-2 抑制剂12e的药物特性12e除了不抑制各种CYP酶所表明的低DDI风险外，还在所有四种常见物种中表现出良好的体外肝微粒体稳定性，其中小鼠的CLint仍然最高。随后进一步研究了动物的药代动力学（PK）。总体而言，12e在小鼠和狗体内均表现出良好的PK曲线。由于狗的固有清除率低于小鼠（12e为28.9 vs 48.7），狗的体内清除率也远低于小鼠。因此，狗的Cmax和AUC远高于小鼠，口服的生物利用度也是如此。表3 12e与12h的类药性比较体内PD和疗效研究单剂量口服12e可显著诱导肿瘤中已裂解的caspase-3的表达，由于其出色的体外药效以及在血浆和肿瘤中可接受的暴露量（图7）。在RS4;11携带NCG小鼠体内评估了化合物12e的体内疗效（图8）。化合物12e在7.5 mg/kg的较低剂量下表现出了良好的耐受性和显著的抗肿瘤活性。在治疗后21天的平均肿瘤生长抑制（TGI）值为103%，而venetoclax仅显示出中度的肿瘤生长抑制（TGI为86%）。在对venetoclax不敏感的模型中，12e的效力显著改善，并在DLBCL异种移植模型和RS4;11 Bcl-2 G101V异种移植模型中显示出显著优于venetoclax的PD和疗效。同时，12e对血液系统肿瘤，包括部分NHL有较好的疗效，并有可能克服Bcl-2 G101V突变和其他可能的突变。图7 单次口服12e、12h和venetoclax（50 mg/kg）后，在携带RS4;11异种移植肿瘤的NCG小鼠体内测定的PD/PK数据图8 口服RS4后12e、12h和venetoclax的体内异种移植物活性总结本文开发了一种高效的选择性Bcl-2抑制剂BGB-11417 (12e, sonrotoclax)，该抑制剂可与Bcl-2蛋白的P2口袋形成浅而广泛的相互作用。通过与Bcl-2的共晶体结构，初步确定了一个新的邻位上有烷基取代的苯基吡咯烷片段可以与P2口袋进行相互作用。随后对Linker进行筛选获得了刚性的螺旋连接子7-azaspiro[3.5]壬烷。然后对P2口袋结合部分及右侧基团进一步进行优化，得到化合物BGB-11417 (12e)，其对野生型Bcl-2和G101V突变体以及其他突变体的体外抑制活性均优于venetoclax，且选择性优于Bcl-xL。BGB-11417在异种移植小鼠模型中显著更高的疗效进一步证明了其对venetoclax的优越性。目前，BGB-11417已在ⅰ/ⅱ期临床试验中显示出良好的安全性，并进入ⅲ期临床试验进一步评估其单药及联合治疗CLL、NHL等血液系统恶性肿瘤患者的疗效和安全性。原文链接：https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c00027声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床2期

2024-04-05

·精准药物

【Nature子刊】第二代强效BCL-2/BCL-xL降解剂的开发和晶体结构

近日，由美国德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心生物化学与结构生物学系和格里希儿童癌症研究所的研究团队在Nature Communications期刊发表了题为“Development and crystal structures of a potent second-generation dual degrader of BCL-2 and BCL-xL”的文章。该研究基于前期工作开发了针对BCL-2和BCL-xL的第二代双降解剂，并解析了相关的分子机制。BCL-2蛋白家族的成员是细胞凋亡的关键调节因子，包括抗凋亡（BCL-2、BCL-xL、MCL-1等）和促凋亡（BAD、BIM、PUMA、BAK、BAX等）蛋白。抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的相对丰度控制着细胞命运并维持体内平衡。在肿瘤发生过程中，癌细胞通过过表达抗凋亡蛋白来逃避细胞凋亡，从而帮助肿瘤发生、进展和耐药性的发展。因此，作为癌症治疗的策略，人们一直关注开发针对BCL2蛋白家族的小分子抑制剂和降解剂。2021年该团队在Nature Communications发表了针对BCL-xL和BCL-2的双降解剂753b，但该PROTAC涉及的特异性分子机制仍然未知。在这项研究中，作者确定了753b介导BCL-xL/BCL-2靶向降解的分子基础，并解析了VHL/753b/BCL-xL和VHL/753b/BCL-2三元配合物的晶体结构。而且作者发现这两种三元复合物表现出明显不同的结构，在VHL/753b连接子/靶标界面上展现不同的相互作用网络。更进一步，作者基于结构开发出了降解BCL-xL/BCL-2更强效力的降解子WH244，并解析了VHL/WH244/BCL-2的晶体结构和阐明了其提高有效性的潜在机制。首先，为最大限度地提高获得衍射质量晶体的概率，作者优化了一种获得纯三元配合物的生化复溶策略，将蛋白质和753b混合物使用凝胶过滤柱进一步纯化，对均相三元配合峰进行汇集、浓缩和结晶试验。经过大量优化，获得了VCB/753b/BCL-2（以下简称BCL-2753b）和VCB/753b/BCL-xL（以下简称BCL-xL753b）的三元配合物结构。最终的BCL-2753b和BCLxL753b结构在2.56 Å和2.94 Å分辨率下分离，R/Rfree值分别为0.20/0.25和0.20/0.24（图1）。图1其次，作者通过晶体结构发现了753b连接BCL-2和VHL的重要氨基酸残基，并通过生化测定发现将重要的氨基酸位点突变会破坏三元复合物，导致BCL-2完全缺乏多泛素链形成。但令人惊讶的是，BCL-xL753b中的BCL-xL与BCL-2753b中的BCL-2相比具有截然不同的结晶构像。来自BCL-xL753b和BCL-2753b结构的VHL亚基的叠加表明，由于PROTAC的路径改变，BCL-xL和BCL-2相对于彼此旋转近180°，并伴有~14 Å的平移。与BCL-2753b复合物不同，BCL-xL不与VHL配体相互作用（图2）。图2接着，基于BCL-xL/2与753b的两个三元复合结构，作者用更刚性的1,4-二甲基哌嗪取代了753b的柔性烷基链，进一步开发了新的PROTAC，WH244，而刚性连接子将保持复合物的整体三级排列结构，以有效地降解BCL-xL和BCL-2。通过一系列实验评估，与753b相比，WH244表现出更高的效力。此外，WH244介导的BCL-xL和BCL-2的蛋白水解具有时间依赖性，而且确认BCL-xL/BCL-2的蛋白水解是通过蛋白酶体UPS介导的。作者还评估了WH244的抗肿瘤功效，在Jurkat细胞中WH244表现出优于753b、DT2216和ABT263的效力（图3）。图3为了评估WH244和753b诱导的BCL-xL和BCL-2的降解效率，作者还通过CRISPR Cas9技术生成了内源性HiBiT敲入BCL-xL和HiBiT敲入BCL-2的HeLa细胞。进一步在编辑的细胞中进行了时间过程测定，确认WH244诱导的BCL-xL和BCL-2降解速度快于753b。为进一步评估753b和WH244对BCL-xL/BCL-2蛋白的细胞选择性，作者进行了多重串联质谱（TMT）标记质谱蛋白质组学实验和不同的蛋白质组学分析技术（即数据独立采集（DIA）蛋白质组学方法）来表征BCL-xL和BCL-2双PROTAC的靶向和脱靶效应，发现753b和WH244都显示出降解BCL-xL和BCL-2的能力，其中WH244在降解这两种蛋白质方面表现出卓越的功效。作者最后通过AlphaLISA和NanoBRET进行了体外三元复合物形成测定，观察到与753b相比，BCL-xL和BCL-2都与WH244形成了更紧密的复合物（图4）。图4最后为深入研究WH244的分子机理，作者尝试了共结晶WH244介导的三元配合物，并获得了VCB/WH244/BCL-2（以下简称BCL2WH244）的复合物衍射晶体。将BCL-2WH244结构细化为2.98 Å分辨率，R/Rfree值为0.23/0.29。作者还采用多泛素链形成测定法发现了BCL2的重要氨基酸残基位点（图5）。而且作者还分析了BCL-2WH244三元复合物与BCL-xL753b和BCL-2753b的差异，发现BCL-2在BCL2WH244中的取向相对于BCL-2753b结构中的取向完全改变，而是与BCL-xL753b结构中的BCL-xL相似。总的来说，作者认为WH244的功效增强可归因于极性1,4-二甲基哌嗪接头的整合和在BCLxL/BCL-2配体中使用桥接吗啉，这种整合导致了更稳健的二元复合物，因此BCL2WH244的三元复合物也明显更强。图5本文作者：BC声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床1期

100 项与 Navitoclax 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09935	Navitoclax	-	DB12340

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
骨髓纤维化	临床3期	美国	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	日本	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	澳大利亚	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	奥地利	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	比利时	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	保加利亚	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	加拿大	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	克罗地亚	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	捷克	AbbVie, Inc.	2020-08-31
骨髓纤维化	临床3期	丹麦	AbbVie, Inc.	2020-08-31

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04472598 (TRANSFORM-1, EHA2024) 人工标引	临床3期	骨髓纤维化	252	Navitoclax+Ruxolitinib	鹽繭築獵齋窪構窪襯襯(廠積鹽憲築艱繭襯願選) = 遞壓夢艱願艱遞築範築鹽願簾餘艱願襯鑰膚壓 (獵構糧夢範築糧醖顧範 ) 达到更多	积极	2024-05-14
NCT04472598 (TRANSFORM-1, EHA2024) 人工标引	临床3期	骨髓纤维化	252	Placebo+Ruxolitinib	鹽繭築獵齋窪構窪襯襯(廠積鹽憲築艱繭襯願選) = 築膚鏇觸製構獵製構鏇鹽願簾餘艱願襯鑰膚壓 (獵構糧夢範築糧醖顧範 ) 达到更多	积极	2024-05-14
NCT04472598 (TRANSFORM-1, ASH2023)	临床3期	原发性骨髓纤维化	252	Navitoclax + Ruxolitinib	壓窪淵膚鹽鬱製顧衊鏇(醖膚積壓鏇淵顧築鹽鹽) = 願獵醖獵壓蓋襯鏇淵淵鑰憲廠積廠膚蓋蓋觸觸 (廠蓋鹽積鑰積構蓋觸顧 ) 更多	积极	2023-12-10
NCT04472598 (TRANSFORM-1, ASH2023)	临床3期	原发性骨髓纤维化	252	Placebo + Ruxolitinib	壓窪淵膚鹽鬱製顧衊鏇(醖膚積壓鏇淵顧築鹽鹽) = 鬱獵膚艱齋願遞壓鬱鏇鑰憲廠積廠膚蓋蓋觸觸 (廠蓋鹽積鑰積構蓋觸顧, 16.8 ~ NR) 更多	积极	2023-12-10
NCT02079740 (ESMO2023)	临床1/2期	KRAS突变肿瘤	-	Navitoclax and Trametinib	鏇廠築觸鹹廠糧廠蓋鏇(鹹範壓糧觸獵蓋網齋襯) = 艱製顧積廠簾簾鬱選窪艱製糧窪鏇憲廠選衊鏇 (糧衊鏇遞製艱艱獵憲衊 ) 更多	-	2023-10-23
NCT01989585 (CTEP P9466, ASCO2023) 人工标引	临床2期	BRAF突变阳性黑色素瘤 BRAF	50	Dabrafenib+Trametinib	糧觸獵艱獵遞憲糧繭餘(艱淵餘構獵糧鹽構醖衊) = 製築遞壓蓋鏇遞繭選獵蓋衊獵構憲選鑰願顧鏇 (顧簾願積憲製醖範築顧 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT01989585 (CTEP P9466, ASCO2023) 人工标引	临床2期	BRAF突变阳性黑色素瘤 BRAF	50	Dabrafenib+Trametinib+Navitoclax	糧觸獵艱獵遞憲糧繭餘(艱淵餘構獵糧鹽構醖衊) = 淵積糧築鑰鏇夢鑰鬱網蓋衊獵構憲選鑰願顧鏇 (顧簾願積憲製醖範築顧 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT03222609 (ASCO2022) 人工标引	临床2期	骨髓纤维化	32	Navitoclax + Ruxolitinib	醖範憲餘鹹繭網鹹獵繭(願餘築願膚繭廠糧鑰構) = 範構顧窪齋簾鑰遞鬱糧蓋膚築遞範糧糧鹹襯範 (夢鏇鑰繭夢蓋網蓋憲選 ) 更多	积极	2022-06-02
NCT03222609 (REFINE, Pubmed) 人工标引	临床2期	原发性骨髓纤维化	34	ruxolitinib+navitoclax	襯構齋繭夢獵鑰繭醖範(齋獵選繭鹽願糧餘顧網) = 鏇齋憲憲襯遞網鹽鬱觸繭範壓壓蓋淵壓築簾願 (築夢窪積願選廠鑰積鑰 ) 更多	积极	2022-02-18
NCT02591095 (MONAVI - GINECO, Pubmed \| Obstet Gynecol Surv)	临床2期	复发性卵巢癌	46	Navitoclax 150 mg	襯選夢網醖顧獵製艱簾(範網觸選繭鏇蓋觸顧築) = 繭憲餘鹽膚築廠窪鏇蓋遞衊製顧壓醖膚獵製觸 (襯鑰網齋築窪觸獵簾憲, 1.58 ~ 2.30) 更多	不佳	2022-02-02
NCT03222609 (EHA2021)	临床2期	JAK-2 V617F阳性骨髓增生性疾病	34	Navitoclax plus Ruxolitinib	夢衊願壓簾網觸艱簾糧(範鹽襯壓簾獵糧鏇顧淵) = thrombocytopenia (without clinically significant bleeding; 56%) and anemia (32%) 夢窪艱築願齋襯襯淵觸 (窪淵選鏇襯壓鹹廠淵壓 ) 更多	-	2021-06-09
NCT03181126 (Pubmed \| Cancer Discov) 人工标引	临床1期	急性淋巴细胞白血病	47	Chemotherapy+Venetoclax+Navitoclax	淵衊範壓鹹糧夢鹹鬱構(艱艱積壓衊鹽糧夢構憲) = 50 mg navitoclax for adults and 25 mg for patients <45 kg with 400 mg adult-equivalent venetoclax 範築膚築觸醖襯繭蓋遞 (觸觸膚糧築膚鏇積遞鑰 ) 更多	积极	2021-06-01
NCT00888108 (Pubmed \| Ann Oncol)	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	41	Navitoclax plus docetaxel	範鏇鏇醖觸衊網蓋範構(襯衊願膚夢糧範遞襯醖) = 61% 衊簾網觸齋艱願選選襯 (憲範膚廠簾鹽範觸構繭 ) 更多	-	2021-04-14