APAF1

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文细胞死亡是一种重要的生物学过程，参与胚胎发育、组织稳态以及疾病的发生发展。尽管由 caspase 酶介导的程序性细胞死亡——细胞凋亡（apoptosis）已得到充分研究，但非凋亡性细胞死亡在癌症研究中引起了越来越多的关注。铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖的的氧化性细胞死亡形式，可靶向作用于抗凋亡的肿瘤细胞。这种不依赖 caspase 酶的机制通常由抗氧化系统调节，尤其是 SLC7A11-GSH-GPX4 通路，其功能紊乱会导致细胞膜上脂质过氧化物不受控制积累，从而引发细胞崩溃。理解并操控脂质过氧化对于开发有效的癌症疗法至关重要。2025 年 4 月 14 日，德克萨斯大学西南医学中心唐道林、康睿等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis 的研究论文。该研究首次发现，细胞质细胞色素 C（CYCS）能够抑制铁死亡，这挑战了 CYCS 在细胞死亡中作为促凋亡因子的传统认知。细胞质细胞色素 C（CYCS），由线粒体释放，是启动 caspase 酶依赖的细胞凋亡的触发因素。线粒体膜通透性增强时，将 CYCS 释放到胞质，与 APAF1 和 caspase-9 形成凋亡小体，进而激活下游凋亡通路。在这项最新研究中，研究团队揭示了 CYCS 的一个意想不到的新作用——抑制铁死亡。研究团队通过质谱分析和定点突变揭示了一个由磷酸酶 INPP4A 和 CYCS 组成的细胞质复合物——CYCS-INPP4A，其不同于线粒体凋亡过程中形成的 CYCS-APAF1-caspase-9 凋亡小体。CYCS 能够提升 INPP4A 的酶活性，从而促进磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）的生成，防止磷脂过氧化和质膜破裂，从而避免铁死亡。研究团队进一步筛选并鉴定出了一种小分子化合物——10A3，其可破坏 CYCS 与 INPP4A 之间的相互作用。在体外培养的肿瘤细胞中，10A3 能够增强其铁死亡敏感性，在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中，10A3 与铁死亡诱导剂 IKE 联合使用，能够显著抑制肿瘤进展、延长生存期，增强肿瘤特异性 CD8+T 细胞的免疫应答，展现出良好的抗肿瘤潜力。该研究的核心发现：细胞质 CYCS 促进细胞凋亡并抑制铁死亡；细胞质 CYCS 与 INPP4A 相互作用以驱动磷脂酰肌醇代谢；化合物 10A3 可破坏 CYCS-INPP4A 相互作用并增强铁死亡；靶向 CYCS-INPP4A 复合物可增强体内肿瘤抑制作用。总的来说，这项研究重新定义了我们对细胞质 CYCS 复合物的认识，这些复合物控制着多种细胞死亡途径（细胞凋亡、铁死亡）。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00149-4设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

在日常生活中，我们都知道心脏对于人体的重要性，它就像一台永不停歇的发动机，为全身输送血液，维持生命活动。然而，随着生活方式的改变，心血管疾病的发病率逐年上升，已然成为全球非传染性疾病的首要死因。其中，糖尿病引发的心脏病变——糖尿病心肌病（DCM），正逐渐受到人们的关注。 糖尿病作为一种全球性的代谢疾病，影响着超过5亿人，预计到2045年，这一数字将接近8亿。长期的高血糖状态会对心脏造成慢性损伤，引发DCM，严重威胁患者的生命健康。目前，对DCM潜在病理生理机制的研究存在诸多困难，主要源于获取人类心脏组织的不易，而且传统的二维细胞培养和动物模型无法准确模拟人体心脏的生理和病理状态。 近期，发表于Chem Biol Interact的一项研究Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions为DCM的研究带来了新的突破。研究团队成功开发了一种利用人诱导多能干细胞（hiPSCs）来源的心脏类器官构建的三维DCM模型，为深入探究DCM的发病机制和药物研发提供了更有效的平台。 研究人员首先从hiPSCs诱导分化出心脏类器官，这些类器官包含了心肌细胞、内皮细胞、心内膜细胞和心外膜细胞等主要心脏细胞类型，其组成与人类心脏相似，并且能够自发有节律地收缩。 图 1：心脏类器官的生成 在研究高糖和高脂环境对心脏类器官的影响时，研究人员发现，低浓度的葡萄糖和棕榈酸钠会使心脏类器官的细胞活力略有增强，而高浓度时则出现明显的心脏毒性。具体表现为，细胞活力显著下降，收缩功能受到影响，收缩力减弱且节律变得不规则。 图 2：心脏类器官的特征及处理后活力变化 进一步研究发现，高糖高脂环境会诱导心脏类器官细胞凋亡。促凋亡基因BAX和凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）的表达显著上调，并且随着葡萄糖浓度的变化，凋亡相关基因的表达呈现先下降后上升的趋势。同时，心肌损伤标志物如脂肪酸结合蛋白3（FABP3）、心房利钠肽（ANP）、脑利钠肽（BNP）以及心肌肌钙蛋白T（cTnT）等的mRNA表达水平也发生异常变化，这表明高糖高脂严重干扰了心脏的正常功能，导致心脏损伤。 炎症和纤维化也是DCM的重要病理特征。在高糖高脂处理后，心脏类器官中炎症基因TNFα、IL6和IL1β的表达明显增加，并且随着葡萄糖浓度升高，这种效应更加显著。纤维化相关因子如FBN1、TGFB1、CTGF以及胶原蛋白编码基因COL1A1的表达同样上调，Masson染色结果也证实了高糖高脂会促使心脏类器官发生纤维化，增加心脏功能受损的风险。 此外，高糖高脂还会导致心脏类器官线粒体功能障碍。线粒体膜电位显著降低，氧化应激水平升高，这表明糖尿病的高糖高脂环境严重破坏了线粒体的正常生理功能。 值得一提的是，研究人员使用广泛应用的抗糖尿病药物二甲双胍对构建的DCM模型进行干预。结果令人振奋，二甲双胍能够显著减轻高糖高脂带来的不良影响，降低凋亡、损伤、炎症和纤维化相关基因的表达，部分恢复细胞活力，这一结果也验证了该模型在药物测试和评估方面的有效性。 图 3：药物干预对相关标志物表达的影响 这项研究成功构建了DCM的心脏类器官模型，为DCM的研究提供了一个高度生理相关的平台。它不仅有助于我们更深入地理解糖尿病心脏疾病的发病机制，还为评估潜在治疗干预措施的疗效提供了有力工具。虽然目前仅对二甲双胍进行了验证，但该模型为未来研究新型抗糖尿病药物的作用奠定了基础。相信在不久的将来，基于这一模型的研究能够为糖尿病心肌病患者带来更多有效的治疗方案，改善他们的生活质量，延长生命。 参考文献： Wang X, Tan X, Zhang T, et al. Modeling diabetic cardiomyopathy using human cardiac organoids: Effects of high glucose and lipid conditions. Chem Biol Interact. Published online February 19, 2025. doi:10.1016/j.cbi.2025.111421 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

在关于癌症的秘密战争中，肿瘤细胞一直悄悄地向身体其他部位发送微小的“包裹”，这些包裹里装着特殊的DNA片段。令人惊讶的是，这些来自肿瘤的“包裹”——被称为细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV），竟然能触发一种保护机制，阻止癌细胞转移到肝脏。 近日，美国威尔康奈尔医学院、纪念斯隆-凯特琳癌症中心和韩国延世大学的研究人员发表了一项研究，揭示了这一奇妙的现象。 相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Nature Cancer期刊上，论文标题为“Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression”。 做个简单的比喻，肿瘤细胞就像一个狡猾的间谍组织，不断派出EV作为“信使”，携带重要的情报——即特殊包装的DNA片段。所有细胞都会使用EV来传递信息，但肿瘤细胞特别活跃，它们像勤奋的邮递员一样不停地发送这些“包裹”。研究人员原本以为，更多的EV-DNA意味着更糟糕的结果，但他们惊讶地发现，事实恰恰相反：肿瘤分泌的EV-DNA越多，反而越能激活肝脏中的抗肿瘤反应，降低肝脏转移的风险。 “我们最初假设，肿瘤EV-DNA越多，预后越差，但我们惊讶地发现情况恰恰相反。” 论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院儿科心脏病学教授、儿科教授和细胞与发育生物学教授David Lyden博士说道。他和他的团队发现，这些EV-DNA并非随意散落在EV内部，而是被组蛋白包裹在EV表面，就像染色体中的DNA一样有序排列。“这就好像是给DNA穿上了一层防护服，使其能够更好地发挥功能。”Lyden博士解释道。 通过进一步的研究，他们确定了几个有助于调控EV-DNA包装的基因，并发现其中一个名为APAF1的基因对维持EV-DNA的数量至关重要。当这个基因缺失时，肿瘤细胞分泌的EV-DNA数量急剧减少，导致肝转移风险显著增加。此外，在胰腺癌和结直肠癌动物模型中，提高肿瘤EV-DNA水平可以降低转移风险，而减少这种DNA则会大大提高转移风险。 “我们还发现，在结直肠癌患者中，那些诊断时肿瘤中EV-DNA水平低的患者日后更容易发生肝转移。” 延世大学医学院副教授Han Sang Kim博士补充说。 APAF1和NCF1调控EV-DNA的包装 最令人兴奋的是，研究人员发现，肿瘤EV-DNA会与肝脏中的库普弗细胞（Kupffer cell）相互作用。库普弗细胞就像是肝脏内的守卫，一旦接收到带有“危险”标记的EV-DNA信号，就会迅速召集其他免疫细胞，形成一个强大的防御网络，有效地抵抗即将到来的癌细胞入侵。“这是一种以前从未被描述过的肿瘤抑制机制，我们认为，关闭这种机制的癌症通过分泌更少的EV-DNA，有更好的扩散机会。” Lyden实验室助理研究员Inbal Wortzel博士解释道。 基于这一发现，科学家们现在正致力于开发一种新的测试方法，用以评估癌症患者的转移风险，并探索一种类似疫苗的疗法，增强肿瘤EV-DNA的信号传导功能，从而抑制早期癌症患者的转移。这项研究不仅加深了我们对癌症进展的理解，也为未来的癌症治疗带来了新的希望。 参考资料： Inbal Wortzel et al. Unique structural configuration of EV-DNA primes Kupffer cell-mediated antitumor immunity to prevent metastatic progression. Nature Cancer, 2024, doi:10.1038/s43018-024-00862-6. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~