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IPF
在研产品:仅有两款进入III期临床 | 研究院
2022-09-21
·
研发客
孤儿药
并购
免疫疗法
突破性疗法
特发性肺纤维化(IPF)
是一种
慢性纤维化间质性肺炎
,发病机制不明,且预后不良。目前只有两款治疗药物—
吡非尼酮
和尼达尼布上市,他们主要延缓肺功能下降,延缓
IPF
进程。尽管疗效有限且耐受性差,这两款药物在2021年仍达成11亿和25亿美元的销售额。鉴于
IPF
的发病机制不明确、患者人数少,在中国被纳入罕见病目录,限制了其药物开发和临床研究。但对IPF的研究从未停止,近年来相继有创新靶点药物被开发出来并进入临床研究阶段。根据研发客研究院统计,国内共有21款产品开展
IPF
临床研究,药物靶点较为分散且进展缓慢,进入临床III期仅有
罗氏
的
RG6354
和
FibroGen
公司的
pamrevlumab
。国内企业自主研发进入II期临床的产品有
泰德制药
的
TDI01
、
众生药业
的
ZSP1603
、
泽璟制药
的
杰克替尼
、
天方药业
的
YPS345
,以及两款二代
吡非尼酮
,分别是
爱科百发
的
AK3280
和
东阳光药
的
伊非尼酮
。两款进入III期临床
pamrevlumab(FG3019)
是
FibroGen
公司开发的一种人源性
CTGF
单克隆抗体,正在开展治疗
IPF
的III期临床研究,是目前唯一证明在
IPF
患者中有临床疗效的抗体药物。一项II期随机、双盲、安慰剂对照试验(PRAISE)中,在第48周时,主要疗效终点—用力肺活量(FVC)百分比占预计值的下降比例,
pamrevlumab
组相比安慰剂组降低了60.3%,
pamrevlumab
组疾病进展的患者比例低于安慰剂组,耐受性良好,安全性与安慰剂相似。4月,
FibroGen
宣布完成III期临床
ZEPHYRUS-1
的首例患者给药,预计在2023年完成试验。抗
结缔组织生长因子(CTGF)
是一种多效生长因子,参与上皮-间充质转化、胶原沉积和
纤维化
细胞过程,通常低水平表达,但在几乎所有
纤维化
病症中显著富集。国内此领域在研的产品很少,
恒瑞医药
正在开展I期临床的
SHR-1906
,虽未公开靶点,但根据
恒瑞医药
的专利信息推测,其有可能是
CTGF
抗体。国外
Pieris Pharmaceuticals
的
PRS-220
在I期临床中。另一进展至III期临床的产品是
罗氏
的
RG6354
。
RG6354
(曾用名
PRM-151
)是
罗氏
在2019年通过收购
Promedior
公司获得,是内源性人类先天免疫蛋白
PTX-2
的重组类似物,已被FDA授予治疗
IPF
的突破性疗法认定。研究表示,
PTX-2(pentraxin-2)
可有效抑制由TGFβ1驱动的所有促
纤维化
不良病变,给包含IPF在内所有
纤维化
疾病的治疗提供了新思路。
Promedior
公开的II期数据显示,117名
IPF
患者接受28周治疗后,
RG6354
组的FVC预测值百分比变化为-2.5%,减缓肺功能下降明显优于安慰剂组的-4.8%,此外患者依从性达到97%。在失败中探索
IPF
本身疾病机制难以明确,且患者人数不多,2020年全球约有160万人受影响,已被收录于国家《第一批罕见病目录》中,这给
IPF
治疗药物的研发增加一定难度,相继有企业因各类原因终止产品开发。例如在抗炎途径
IL-13
和
IL-4
拮抗剂领域,
礼来
在2013年启动
IL-13
单抗lebrikizumab的II期临床后未见有进一步结果公布,
赛诺菲
于2017年终止了
IL4
/
IL13
双特异性抗体romilkimab治疗
IPF
的研究。被放弃的项目中,ATX抑制剂ziritaxestat(GLPG1690)是唯一一款进入III期研究宣告失败的产品。2021年2月,
Galapagos
与
吉利德
联合宣布,从获利-风险考虑终止
ziritaxestat
治疗
IPF
的III期研究ISABELA,并停止产品所有临床试验。同领域的其他药物仍在积极开展临床研究。中国公司
恒诺康医药
研发的
HNC664
已经完成治疗
IPF
的Ia期临床研究,并布局了二代ATX抑制剂HNC1058,产品未申报临床。国外方面,
Bridge Biotherapeutics
将
BBT-877
推进至II期临床。据研发客研究院统计,
ATX-LPA
通路是IPF药物开发针对最多的靶点。有研究发现在
博来霉素肺纤维化
模型小鼠及
IPF
患者中均发现溶血磷脂酸(LPA)水平升高,自分泌运动因子(autotaxin,ATX)是一种生成血液中LPA的关键细胞外酶。
溶血磷脂酸受体1(LPA1)
拮抗剂开发中,
百时美施贵宝
的
BMS-986278
在中国启动了II期临床,另外,公司还有一款同类产品
BMS-986337
处于临床I期阶段,一款
BMS-986020
在临床前。
ziritaxestat
临床失败给ATX-LPA通路研究增加了不确定性。另一方面,整合素抑制剂在
IPF
领域的探索也喜忧参半。2022年7月,
Pliant Therapeutics
宣布PLN-74089治疗
IPF
的IIa期临床研究达到主要疗效终点,
PLN-74809
剂量依赖性的显著延缓FVC下降,且具备良好的耐受性。
PLN-74809
是αvβ6/avβ1双重整合素抑制剂,通过抑制
纤维化
组织中的关键介质
TGFβ
通路,发挥治疗
纤维化
的作用。
渤健
开发的αvβ6整合素拮抗剂BG00011在2019年9月因安全性问题终止临床。更多在研创新产品
特发性肺纤维化
的未满足需求吸引众多国内企业布局,这些在研产品靶点分散,产品大部分处于早期临床阶段。其中进入到临床II期阶段是
泽璟制药
的
杰克替尼
、
勃林格殷格翰
的
BI 1015550
、
众生药业
的
ZSP1603
、
天方药业
的
YPS345
。
杰克替尼
是一款口服
JAK
抑制剂,
泽璟制药
在2020年7月启动了治疗
IPF
的II期临床研究。
勃林格殷格翰
开发的
PDE4B(磷酸二酯酶4B)抑制剂BI 1015550
,于近期在国内递交了治疗
IPF
的临床申请。公司5月于NEJM杂志公布的临床数据显示,
BI 1015550
能够有效减缓
IPF
患者的肺功能衰退,在减缓
IPF
患者肺功能恶化方面优于安慰剂的概率大于98%。在
血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)抗体
platelet-derived growth factor
,PDGF)抗体领域,国内公司
众生药业
开发的
ZSP1603
正处于II期临床试验中,
IPF
适应症上,是国内同靶点第一个获批临床的产品。
YPS345
是
天方药业
与中国科学院生物物理研究共同开发的1类新药,正在开展治疗
胸部肿瘤
放疗引起的
肺炎
及
肺纤维化
的II期临床试验,产品靶点未公开。据研发客研究院统计,10个处于I期临床阶段的药物中,有很多公司未公开其产品靶点,例如
人福医药
的
HW021199
、
海思科
的
FTP-198
、
智康弘仁
的
SC-1011
以及
普沐生物
的
PMG1015
。值得一提的是AI制药企业
英矽智能
的ISM001-055,是公司首款由AI发现设计、治疗
IPF
的产品,靶点未公开。据
英矽智能
公布信息,ISM001-055靶向公司通过PandaOmics平台发掘出的新颖
纤维化
靶点Target X,该靶点与多种
纤维化疾病
相关。7月,
英矽智能
宣布ISM001-055完成了I期临床的首例患者给药。
TDI01
是一款高选择性
ROCK2
抑制剂,由中国生物制药附属公司
泰德制药
自主研发,目前正在开展治疗
IPF
的I期临床试验。这款药物还在2021年2月成功出海,
Graviton Bioscience
公司获得其在大中华以外地区共同开发和商业化权益,
泰德制药
获得的首付款及研发、销售里程碑付款最高可达5.175亿美元。
安立玺荣生物
开发的
CSF-1R
拮抗剂EI-1071在2022年8月被FDA授予治疗
IPF
的孤儿药资格认定,处在I期临床研究中。同类产品中,国内还有
宝船生物
的
BC006
在临床前阶段。
复星医药
子公司复星弘创自主研发的新型选择性肌醇酶(IRE1)抑制剂ORIN1001,已在美国完成治疗
IPF
的Ib期临床,国内已获得IND批准。间充质干细胞(MSCs)也被开发用来治疗
IPF
,国内公司中,
莱馥医疗
的人脐带间充质干细胞、生创精准的SC01009(宫血间充质干细胞)都开展了治疗
IPF
的I期临床研究。除了上述产品,国内还有部分公司在已上市的
吡非尼酮
基础上开发二代产品。临床应用结果显示
吡非尼酮
的耐受性差、疗效有限,约有一半患者使用
吡非尼酮
后,选择停止治疗、减少剂量或改用其他治疗方式。
爱科百发
和
东阳光药
开发的二代
吡非尼酮
,能一定程度上延缓一代
吡非尼酮
的耐受。
东阳光药业
的
伊非尼酮
已步入临床II期研究,
爱科百发
在2022年5月宣布启动
AK3280
治疗
IPF
的II期临床。总第1712期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
Boehringer Ingelheim GmbH
上海复星医药(集团)股份有限公司
FibroGen, Inc.
[+28]
适应症
特发性肺纤维化
肺炎
肺纤维化
[+2]
靶点
CTGF
APCS
IL-13
[+8]
药物
BMS-986337
HW021199
Bexotegrast
[+24]
标准版
¥
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