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2022年即将迎来尾声。在创新药研发领域，在全球化合作的大趋势下，2022年中国创新药领域的授权合作保持活跃，并呈现出新的特点。本文将盘点分享10多个比较有代表性的“license-out”案例，这些公司在过去一年成功将新药或新技术实现海外授权。从疾病领域来看，这些实现海外授权的产品集中在抗肿瘤领域，其次是代谢、疼痛和自身免疫性疾病领域。从前沿技术和靶点角度来看，这些产品类型包括了单抗、双抗、CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物以及靶向蛋白降解剂等等，涵盖靶点包括TROP2、AR、Claudin 18.2、BCMA、Siglec-15、IL-2等等。 本文将结合公开资料分享部分比较有代表性的海外授权合作信息，供读者参阅 授权产品：SIM0278作用机制：IL-2突变融合蛋白授权方：先声药业引进方：Almirall公司9月29日，先声药业和Almirall公司宣布，已就前者开发的自身免疫候选药物IL-2突变融合蛋白SIM0278签订独家授权协议。Almirall公司将获得在大中华区以外地区开发和商业化SIM0278所有适应症的独家权利，先声药业将收取1500万美元首付款以及至多4.92亿美元开发和商业里程碑付款。SIM0278是一种皮下给药Treg选择性白细胞介素2突变融合蛋白（IL-2 mu-Fc），即将进入临床阶段。它将携带特定突变的IL-2与抗体Fc端融合，显著延长了分子半衰期并提高受体特异性与亲和力，能够选择性活化Treg细胞，而不激活效应T细胞或NK细胞，从而达到恢复机体免疫平衡的作用，有望用于治疗多种自身免疫疾病。 授权产品：JMKX002992作用机制：AR降解剂 授权方：济民可信引进方：基因泰克8月18日，济民可信宣布，集团及旗下子公司上海济煜与罗氏（Roche）及旗下基因泰克（Genentech）达成独家许可协议，基因泰克获得上海济煜小分子创新研究院开发的口服雄激素受体（AR）降解剂JMKX002992在全球的开发及商业化独家权利。为此，基因泰克将支付6000万美元首付款，并在达到协议约定的里程碑时支付最高可达5.9亿美元的里程碑款项。JMKX002992是一款全新口服AR降解剂，对于对现有疗法耐药的前列腺癌患者具有治疗潜力。值得一提的是，根据罗氏新闻稿，这也是该公司及旗下基因泰克首次从中国创新药企获得在全球开发和商业化潜在药物的独家许可权利。 授权产品：SYSA1801作用机制：抗Claudin 18.2抗体偶联药物 授权方：石药集团引进方：Elevation Oncology7月28日，石药集团宣布，其附属公司石药巨石生物已与Elevation Oncology签订独家授权协议，石药巨石生物同意授予后者在大中华区以外地区开发及商业化抗Claudin 18.2抗体偶联药物（ADC）SYSA1801的独家权益。石药巨石生物将收取2700万美元的首付款，并有权收取最多1.48亿美元的潜在开发及监管里程碑付款，以及最多10.2亿美元的潜在销售里程碑付款。SYSA1801是一款靶向Claudin 18.2的ADC，能有效通过抗Claudin 18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将小分子毒素带入肿瘤细胞进而治疗肿瘤。该药早先已经获得美国FDA授予用于治疗胃癌（包括食道胃结合部癌症）及胰脏癌的孤儿药资格，并正在中国开展1期临床研究。 授权产品：SKB-264等作用机制：靶向TROP2的ADC等 授权方：科伦博泰引进方：默沙东7月26日，科伦药业控股子公司科伦博泰宣布，与默沙东（MSD）就一款用于治疗实体瘤的ADC产品达成合作及独家许可协议，有偿独家许可默沙东在全球范围内研发、生产与商业化该产品。双方还将对该款ADC产品的早期临床开发进行合作。默沙东将向科伦博泰支付3500万美元首付款、不超过9.01亿美元的各类里程碑付款及相应净销售额提成。今年早些时候（5月16日），科伦博泰就与默沙东签署协议，将靶向TROP2的ADC产品SKB-264有偿独家许可给默沙东进行大中华区以外的商业化开发。科伦博泰将分别于许可协议生效时、协议修正案签署后收到1700万美元付款和3000万美元付款，里程碑付款累计不超过13.63亿美元。根据科伦博泰公开资料，SKB-264目前正在开展针对多个瘤种的单药/联用的2期和3期临床试验，包括一项与抗PD-1单抗帕博利珠单抗联用治疗晚期实体瘤的国际多中心2期临床研究。 授权产品：利拉鲁肽生物类似药作用机制：GLP-1受体激动剂授权方：华东医药引进方：Julphar公司6月23日，华东医药宣布其全资子公司杭州中美华东与Julphar公司达成合作，将其开发的利拉鲁肽注射液生物类似药针对糖尿病和减肥两个适应症，在中东和北非地区17个国家的开发、生产及商业化权益授予Julphar公司。利拉鲁肽是人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。在中国，华东医药已经向中国国家药监局（NMPA）递交了这款利拉鲁肽注射液的上市申请，针对糖尿病、肥胖或超重两大适应症。 授权产品：利妥昔单抗生物类似药等作用机制：抗CD20单抗等授权方：复宏汉霖引进方：Eurofarma公司、雅培（Abbott）、Organon公司复宏汉霖在2022年至少已经达成3项海外授权合作，包括：1）5月11日，复宏汉霖宣布与Eurofarma公司签署许可协议，授予后者在16个拉美地区国家对利妥昔单抗生物类似药（汉利康）、曲妥珠单抗生物类似药（汉曲优）、贝伐珠单抗生物类似药（汉贝泰）三款产品进行开发、生产和商业化的权益。复宏汉霖将从此次交易中获得高达5050万美元的潜在收入；2）5月24日，复宏汉霖宣布与雅培公司签署许可协议，授予其在巴西对汉利康和汉曲优两款产品的商业化半独家权益。Abbott公司将支付首付款300万美元以及后续不超过140万美元的里程碑付款；3）6月13日，复宏汉霖宣布与Organon公司签署授权许可及供货协议，授予后者对帕妥珠单抗生物类似药HLX11、地舒单抗生物类似药HLX14两款产品除中国以外全球范围内的独家商业化权益。复宏汉霖将从中获得5.41亿美元的潜在收入。根据复宏汉霖公开资料，HLX11、HLX14两款产品目前均在开展国际多中心3期临床研究。 授权产品：JMKX000623作用机制：Nav1.8阻滞剂授权方：济民可信引进方：Orion corporation公司5月6日，济民可信宣布旗下子公司上海济煜与Orion公司达成一项独家合作协议，后者将获得上海济煜自主研发的非阿片类镇痛新药JMKX000623大中华区以外的开发、生产及商业化权利。上海济煜将获得1500万欧元首付款以及相应的开发和商业化里程碑款项。JMKX000623是一款高选择性和高活性Nav1.8阻滞剂，通过阻滞钠离子内流而阻止痛觉发生和传递，有望开发治疗急性和慢性疼痛。该药已经于今年3月在中国获批临床，拟开发适应症为疼痛。 授权产品：LM-302作用机制：靶向Claudin 18.2的ADC授权方：礼新医药引进方：Turning Point公司5月5日，礼新医药宣布与Turning Point公司达成一项独家授权协议，后者将作为独家合作伙伴获得礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2的ADC产品LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。礼新医药将获得2500万美元的首付款，研发里程碑付款1.95亿美元及后续商业化里程碑付款，总金额超过10亿美元。公开资料显示，LM-302已经在中国和美国获批1/2期临床试验，此前它已被FDA授予治疗胰腺癌、胃癌及胃食管交界部癌的孤儿药资格。值得注意的是，今年6月，百时美施贵宝（BMS）公司已经与Turning Point公司达成协议，将斥资超过40亿美元收购后者。 授权产品：HBM7022作用机制：Claudin 18.2 x CD3双特异性抗体授权方：和铂医药引进方：阿斯利康4月7日，和铂医药宣布与阿斯利康（AstraZeneca）达成授权合作。阿斯利康将获得和铂医药开发的Claudin 18.2 x CD3双特异性抗体HBM7022的研发、注册、生产和商业化的全球独家许可，并负责该药临床前的进一步开发及商业化相关的所有费用。和铂医药将获得2500万美元的预付款和最高达3.25亿美元的里程碑付款。HBM7022是一款新型双抗，采用二价高亲和力抗Claudin 18.2和单价低亲和力抗CD3的结构，在保证高杀伤活性的同时，降低了产生细胞因子风暴的风险。临床前研究表明，该药不但对CLDN18.2阳性胃癌有较好的效用，还对胰腺癌和CLDN18.2突变的胃癌有很好的效用。 授权产品：GFH009作用机制：CDK9抑制剂授权方：劲方医药引进方：SELLAS生命科学集团4月1日，劲方医药与SELLAS生命科学集团宣布达成独家授权协议，后者将作为独家合作伙伴获得劲方医药新一代高选择性CDK9小分子抑制剂GFH009注射剂在大中华区之外的全球开发和商业化权益。劲方医药将获得1000万美元首付款及技术转让费，以及基于不超过3个适应症开发、累计达4800万美元的开发里程碑付款，以及累计达9200万美元的销售里程碑付款。劲方医药已经在中美两地平行开展GFH009针对复发性/难治性恶性血液瘤患者的1期临床试验。临床前实验数据显示，该产品对CDK9蛋白的选择性抑制率超过其它CDK亚型100倍以上。SELLAS公司将针对儿童软组织肉瘤（包括尤因肉瘤和横纹肌肉瘤）患者开展一项GFH009单药1/2期篮式试验。 授权产品：PRG-1801作用机制：靶向BCMA的CAR-T细胞治疗药物授权方：普瑞金生物引进方：CellPoint公司4月1日，普瑞金生物宣布与CellPoint公司达成授权合作，将其自主开发的靶向BCMA的CAR-T细胞注射液PRG-1801用于血液肿瘤适应症的欧美权益授予后者。普瑞金生物将获得超过2000万欧元的首付款以及各阶段里程碑付款。普瑞金生物公开资料显示，PRG-1801嵌合高亲和力和高特异性的重链可变结构域，具有良好的安全性和优效性。值得一提的是，2022年6月，CellPoint公司被Galapagos公司全资收购；9月，普瑞金生物宣布与Galapagos公司就PRG-1801项目在中国和印度以外市场的临床开发和商业化权益达成进一步合作。 授权产品：BSI-060T作用机制：抗Siglec-15抗体授权方：博奥信生物引进方：Pyxis Oncology公司3月30日，博奥信生物（Biosion）宣布与Pyxis Oncology公司签订授权协议，后者将获得博奥信生物创新抗体BSI-060T除大中华区外的全球开发和商业化独家许可，博奥信生物将获得1000万美元的首付款，还将有资格收到总额高达2.225亿美元的里程碑付款。BSI-060T（现称PYX-106）是一种高亲和力的全人源抗 Siglec-15（S15）单抗，拟开发用于治疗多种实体瘤。它通过靶向M2巨噬细胞、S15诱导的骨髓细胞和S15阳性肿瘤，来阻断S15引起的免疫抑制。根据协议，Pyxis Oncology公司计划尽快在美国开展该产品的临床试验申报和1期临床试验，同时将有机会从博奥信引进围绕Siglec-15靶点的下一代产品权益。 授权产品：艾贝格司亭α作用机制：长效粒细胞集落刺激因子授权方：亿一生物引进方：APOGEPHA公司2月28日，亿帆医药宣布其子公司亿一生物与APOGEPHA公司签订合作协议，后者将获得亿一生物开发的长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）艾贝格司亭α在德国的独家经销权。亿一生物将获得首付款40万美元、最高不超过100万美元开发里程碑付款及最高不超过3750万美元的销售里程碑付款。根据亿帆医药公开资料，艾贝格司亭α注射液拟用于治疗化疗致中性粒细胞减少症（CIN），该药已分别在中国、美国和欧盟递交上市申请并获得受理。 授权产品：609A作用机制：抗PD-1单抗授权方：三生制药引进方：Syncromune公司1月4日，三生制药宣布旗下子公司三生国健签署授权协议，将其研发的抗PD-1单抗609A用于一种名为syncrovax的肿瘤免疫联合疗法的全球权益授权给Syncromune公司，三生国健将继续保有609A全球任何syncrovax疗法以外的权益。根据三生制药新闻稿介绍，syncrovax疗法为个性化的自体疫苗平台，致力于通过克服转移性癌症的免疫抑制特性，来解决当前系统免疫疗法的局限性，从而实现对多种实体瘤的治疗目的。除了上述药物，还有一些中国公司就自主研发的创新平台和技术达成海外授权合作。如：1月11日，驯鹿生物与信达生物联合宣布，授予Sana Biotechnology公司经临床验证的全人源BCMA CAR 结构的非独家商业权利，应用于Sana公司特定的体内基因治疗和体外低免疫细胞治疗产品开发；1月18日，和誉医药与礼来公司（Eli Lilly and Company）宣布，针对心脏代谢疾病等重大疾病中的未公开靶点，在新型小分子药物的发现、开发及潜在商业化领域开展合作，和誉医药将负责利用其专有的药物研发平台进一步开展小分子药物的发现和开发；3月2日，天演药业宣布与赛诺菲（Sanofi）达成一项研究合作与独家技术授权协议，使用安全抗体SAFEbody技术开发赛诺菲提供的新一代单抗与双抗的精准掩蔽型安全抗体；11月9日，英矽智能（Insilico Medicine）宣布，与赛诺菲达成战略研发合作。双方将利用英矽智能的人工智能平台Pharma.AI，针对高达6个新靶点开发候选药物；11月11日，和铂医药宣布其全资子公司诺纳生物与莫德纳（Moderna）签订授权及合作协议，将充分利用和铂医药专有的全人源重链抗体平台HCAb，研究及开发基因免疫疗法。除了上述案例，还有一些中国公司研发的新药和新技术也在2022年达成了授权合作，限于篇幅，本文不再一一介绍。我们很高兴看到，创新药研发领域不同形式、不同领域甚至跨学科的合作正在不断涌现，协同创新俨然已经成为行业的新常态。通过博采众长和创新的碰撞，新技术和新疗法正在以“加速度”的轨迹来到患者身边。希望这些新药后续开发进程顺利进行，早日造福全球患者！ 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

一直以来，国内外JAK抑制剂研发热情高涨。 最近，JAK抑制剂又传来新动态。最新获批的辉瑞（Pfizer）的口服JAK1抑制剂阿布昔替尼片（abrocitinib，中文商品名为希必可）已于近日在国内开售，规格为100mg*14片，零售价格为3150元/盒。 据新浪医药统计，截至目前，全球范围内共有9款JAK抑制剂原研药获批上市，其中5款在国内获批上市，分别为：诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布、艾伯维乌帕替尼、辉瑞阿布昔替尼，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。 随着热度攀升，本土药企业也瞄准了该赛道，国内JAK抑制剂在研队伍不断扩大，超10款1类新药处于临床研究阶段。其中恒瑞走在前列，旗下产品SHR0302有望冲刺首款国产JAK抑制剂。 与此同时，国内市场仿制药也在发力，正激烈竞逐，加速原研替代。就辉瑞托法替布而言，正大天晴、齐鲁制药、科伦药业等10余家企业已获批仿制。其中，国家药监局官网显示，齐鲁制药枸橼酸托法替布缓释片于今年4月获批上市，成为国内首仿且首家过评。 由于上市时间较晚，国内JAK抑制剂市场仍处于起步阶段。未来，国内JAK1抑制剂将持续快速增长。根据弗若斯特沙利文预测，2024年、2030年市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币，2019-2024年复合增长率达到92.2%。 JAK抑制剂研发火热 全球获批9款 国内获批5款 JAK激酶英文名Janus Kinase，缩写JAK。JAK-STAT通路是目前已被证明且为数不多的免疫调节通路，因此JAK抑制剂能够在自身免疫性疾病领域大显身手。 据新浪医药统计，截至目前，全球范围内共有9款JAK抑制剂原研药获批上市。在9款JAK抑制剂中，5款为第一代JAK抑制剂，包括诺华的芦可替尼（ruxolitinib）、辉瑞的托法替布（tofacitinib）、礼来的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰来的peficitinib、日本Tobacco的delgocitinib；4款为第二代JAK抑制剂，包括新基的fedratinib、艾伯维的乌帕替尼（upadacitinib）、吉利德的filgotinib、辉瑞的阿布昔替尼（abrocitinib）。 以首次上市时间为轴，全球现已获批的JAK抑制剂及获批适应症具体情况如下： 2011年，Incyte/诺华公司研究的的口服、ATP竞争性、可逆的JAK1/2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib， Jakafi）获美国FDA批准用于治疗骨髓纤维化（MF）。 2012年，辉瑞的JAK1/3抑制剂托法替布（tofacitinib， Xeljanz），获美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。 2017年，Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼（baricitinib，Olumiant）获日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗类风湿性关节炎。 2019年，安斯泰来（Astellas）的富马酸吉瑞替尼片（peficitinib）在日本获批，用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病成人患者。 2019年，艾伯维JAK1选择性抑制剂乌帕替尼（upadacitinib，Rinvoq）获美国FDA批准用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。 2019年，赛诺菲/新基的高度选择性JAK2抑制剂fedratinib（Inrebic）获美国FDA批准，用于治疗骨髓纤维化。 2020年1月，日本烟草和Torii Pharmaceutical（鸟居制药）共同开发的迪高替尼（delgocitinib）获得日本PMDA批准，用于局部治疗特应性皮炎。这是全球首款JAK局部外用药物获批，用于成人轻中度特应性皮炎（AD）（日本拟定大于16岁）。 2020年9月，吉利德（Gilead）和Galapagos联合宣布，欧盟委员会（EC）已批准Jyseleca（filgotinib，200mg和100mg片剂）上市，用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者。Jyseleca可作为单药治疗，也可与甲氨蝶呤（MTX）联合使用。同日，吉利德科学和卫材公司联合宣布日本厚生劳动省（MHLW）批准Jyseleca（200mg和100mg片剂）上市，用于治疗对常规疗法应答不足的RA患者，包括预防结构性关节损伤。 2021年9月，辉瑞JAK1抑制剂阿布昔替尼（abrocitinib，Cibinqo）获英国药品和健康产品管理（MHRA）局批准上市，用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。 其中，5款在国内获批上市，分别为诺华芦可替尼、礼来巴瑞替尼、辉瑞托法替布、艾伯维乌帕替尼、辉瑞阿布昔替尼，适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等。具体如下： 恒瑞有望冲刺首款国产JAK抑制剂 托法替布仿制热度高 JAK抑制剂正在如火如荼地研发，尽管JAK抑制剂在国内市场处于起步阶段，目前虽尚未见国产JAK1抑制剂获批上市，但不少本土企业纷纷展开布局。在激烈的竞逐中，原研和仿制各自发力。 据新浪医药不完全统计，目前我国布局JAK抑制剂10余家，在研项目多为第二代选择性抑制剂，恒瑞、泽璟制药等药企临床进度较快。从研发进度看，恒瑞医药的SHR0302有望成为首款国产创新JAK抑制剂。 恒瑞医药SHR0302以JAK1为作用靶点，开发了片剂和软膏剂两种剂型，并布局了多项适应症。目前，SHR0302片的类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、斑秃、结肠炎等适应症均已处于Ⅲ期临床阶段，且特应性皮炎适应症已被纳入突破性治疗。 泽璟制药的杰克替尼是JAK抑制剂类靶向小分子，开发了片剂和乳膏剂两种剂型。目前，盐酸杰克替尼片的骨髓纤维化、重症斑秃适应症均已处于Ⅲ期临床阶段；盐酸杰克替尼乳膏轻中度斑秃、轻中度特应性皮炎适应症均已处于Ⅰ期临床阶段。 科伦药业控股子公司四川科伦博泰的KL130008胶囊为靶向JAK1和JAK2激酶的选择性抑制剂，该产品针对类风湿性关节炎适应症正处于Ⅱ期临床阶段，重度斑秃适应症于2022年3月获批开展Ⅱ期临床试验。正大天晴的TQ05105片是一种JAK、ROCK抑制剂，骨髓纤维化适应症正处于Ⅱ期临床阶段。 微芯生物CS12192胶囊——JAK3激酶抑制剂（也可部分抑制JAK1和TBK1激酶），类风湿性关节炎方向。 迪哲医药的AZD4205胶囊——JAK1选择性抑制剂，治疗外周T细胞淋巴瘤等。 高光制药TLL-018片——TYK2/JAK1双抑制剂，治疗类风湿性关节炎、银屑病等。 …… 随着愈来愈多的药企布局、获批入场，JAK抑制剂市场前景或将更为广阔。与此同时，国内市场仿制药也不甘落后，原研替代加速。其中，最受欢迎的便是拥有较多适应症的辉瑞托法替布。 国家药监局官网显示，齐鲁制药枸橼酸托法替布缓释片于今年4月获批上市，成为国内首仿且首家过评。此外，正大天晴、科伦药业等10余家企业已获批仿制。 JAK抑制剂2021业绩比拼 辉瑞托法替布领跑，艾伯维乌帕替尼超诺华托法替布 近年来，JAK抑制剂在国内市场飞速增长。据药融云数据库显示，2020年，JAK抑制剂首次突破亿元大关，直达2亿元，同比增张659%。2021年前三季度院内销售额已超5亿元，同比增长了200%。在多款获批上市的JAK抑制剂中，其2021业绩表现如何呢？ 就国内已获批的5款JAK抑制剂而言，因辉瑞第二款JAK抑制剂阿布昔替尼去年9月才在英国获批上市，全球获批时间较晚，故2021年销售额未纳入统计，其余4款JAK抑制剂2021年全球销售额合计65.18亿美元。 ▲整理自各企业财报 具体而言，据2021年财报显示，辉瑞托法替布以24.55亿美元的销售额领跑，同比增长0.7%。与此同时，辉瑞托法替布获批适应症也较多，分别获批了强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎等。 艾伯维乌帕替尼、诺华芦可替尼、礼来巴瑞替尼紧随其后，2021年全球销售额均超过10亿美元。其中，艾伯维乌帕替尼收入达到16.5亿美元，同比增幅超100%；诺华芦可替尼2021全年收入15.95亿美元，同比增长19.1%。礼来巴瑞替尼以75%的增速达到11.15亿美元。 此外，米内网数据显示，托法替布、芦可替尼、巴瑞替尼2020年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额合计接近4亿元，2021年上半年销售额合计超3亿元。 由于上市时间较晚，国内JAK抑制剂市场仍处于起步阶段。未来，国内JAK1抑制剂将持续快速增长。根据弗若斯特沙利文预测，2024年、2030年市场规模将分别达到100亿、481亿元人民币，2019-2024年复合增长率达到92.2%。 值得注意的是，JAK1抑制剂发展仍面临挑战，其安全性和耐受性方面的问题备受业界关注，特别是近两年来，其潜在危险也在渐渐暴露，FDA对JAK抑制剂引起严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加发出警告，并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定也进一步引起业内对JAK抑制剂的潜在风险的重视。未来如何对JAK抑制剂安全性和耐药性问题进行破局，是业内需要亟需面临的挑战。 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除

随着白介素-17（IL-17）抑制剂和JAK抑制剂这两种全新机制的药物在强直性脊柱炎（AS）治疗领域取得突破，这一疾病领域的新药开发越发活跃，临床研究也频传好消息。 过去几个月，业界又迎来新进展。2021年12月，辉瑞（Pfizer）宣布，美国FDA已批准其口服小分子JAK抑制剂托法替尼（tofacitinib）的补充新药申请，用于治疗对一种或多种肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂反应不足或不耐受的活动性强直性脊柱炎成人患者。2022年1月，优时比（UCB）公布其抗IL-17A/F抗体bimekizumab的一项3期试验积极中期分析结果，表明该新药能有效改善活动性非放射学中轴型脊柱关节炎成人患者的临床症状。这项试验与该药在强直性脊柱炎患者中开展的另一项试验共同证明了bimekizumab在广泛的脊柱关节炎患者中的治疗潜力。 显然，强直性脊柱炎这类疾病正受到业界的更多重视。作为脊柱关节炎的一种，AS因当下无法治愈，也被认为是一种“不死的癌症”。那么，针对这一疾病目前有哪些创新疗法在开发？这一疾病领域的新药临床研究面临哪些挑战？又有怎样的未来研发趋势? 1、强直性脊柱炎——“不死的癌症” 强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，简写：AS）是一种主要累及脊柱的慢性炎症性关节炎，是中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）的其中一种类型。该疾病主要导致关节和脊柱强直和畸形。之所以被称为“强直”，是由于该疾病进展到晚期会使关节融合在一起，失去活动性，脊柱就像一根竹子一样，难以弯曲，无法自由活动。 强直性脊柱炎引起的症状有很多，例如它会引起脊柱关节的严重炎症，导致慢性疼痛和不适。它还可引起身体其他部位的疼痛和炎症，如肩、髋、肋骨、足跟及手足小关节，甚至眼睛。如果不能得到早期诊断并规范治疗，可能引发严重后果，影响患者正常工作和生活。对于一些严重AS患者来说，就连行走坐卧、吃饭喝水这样原本极其简单自然的动作，都会变得无比困难。 尽管科学界对AS的研究历时已久，但病因尚不明确。从流行病学调查发现，遗传、环境和免疫因素均在发病过程中起作用。此外有研究证实，AS的发病和人类白细胞抗原（HLA）-B27密切相关，且有明显的家族聚集倾向。目前，尚无已知的治愈AS的方法，临床上主要通过手术、药物和非药物的综合治疗手段，来缓解疼痛和僵硬，或控制减轻炎症，减轻疾病进展。 2、创新靶向小分子和生物制剂不断涌现，正在改变AS治疗格局 幸运的是，近二十年来，在科学和医学界的共同努力下，强直性脊柱炎的药物治疗研究不断迎来新的突破。回顾历史，早期主要是非甾体抗炎药（NSAIDs）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂和一些可缓解病情的抗风湿药物。例如目前全球已有不少TNF-α拮抗剂药物获批上市，包括依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白等等。至今，仍有不少针对TNF-α靶点机制的AS治疗研究在进行中。 与此同时，随着医学领域对这类免疫疾病发病机制的认识的加深，AS领域不断涌现出新的疗法。尤其近几年，IL-17抑制剂和JAK抑制剂这两类不同作用机制的新药陆续获批，给患者带来了新的治疗选择，也正在改变AS疾病的治疗格局。 对此，北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授点评指出：“在探索治疗AS的新药发展方面，靶向治疗药物包括生物制剂和小分子化合物均是很有前景的方向。例如目前较热门的TNF-α抗体、IL-17抗体，以及小分子JAK抑制剂等已有产品上市，为疾病治疗带来了突破性进展；同时还有不少新靶点或作用机制药物在开展AS研究，相信未来会涌现出越来越多创新疗法，给AS患者带来福音。” 根据2021年分析机构DelveInsight发布的统计，全球至少有30多家知名公司正在开发AS疗法。从公开信息统计可知，有不少IL-17抑制剂和JAK抑制剂正在开展AS的临床研究。 毋庸置疑，IL-17是当下AS研究的热门靶点之一。有研究表明，IL-23/IL-17这一信号通路在多种慢性炎症性疾病的病理发生中起到了关键性作用，IL-17是AS发病机制中关键的炎症细胞因子。在这一领域，诺华（Novartis）公司的司库奇尤单抗（secukinumab）于2015年在欧盟获批治疗强直性脊柱炎和银屑病关节炎，使其成为继抗TNF-α单抗获批10多年来AS治疗领域新的治疗突破；礼来公司（Eli Lilly and Company）的IL-17A拮抗剂依奇珠单抗（ixekizumab）也备受关注，该药于2019年获得FDA扩大适应症批准，用于活动性强直性脊柱炎的治疗。 随着这一“明星”信号通路催生了多款治疗炎症性疾病的重磅新药，目前临床上能够看到更多针对这一方向的AS候选药物。而文章开头提到的优时比公司的抗IL-17A/F抗体bimekizumab取得的3期研究结果，也是该领域近期的又一重要进展。 值得一提的是，随着中国创新药领域的蓬勃发展，针对这一靶点的研究也在增多。公开信息显示，包括恒瑞医药、君实生物、康方生物、丽珠医药/鑫康合生物、三生国健、荃信生物等均拥有靶向IL-17的在研产品，其中多款产品的临床开发适应症中包括强直性脊柱炎。 而在小分子化学药物领域，JAK抑制剂被认为在AS治疗领域极具前景。JAK有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，该蛋白家族介导多种炎性因子的信号传导，其中JAK-STAT通路被认为与强直性脊柱炎等多种自身免疫疾病的发生相关。在这一领域，艾伯维（AbbVie）的乌帕替尼（upadacitinib）于2021年初在欧盟的扩展适应症获批，用于治疗常规疗法效果不佳的成人活动性AS患者；同年年底，辉瑞的托法替尼（tofacitinib）获FDA批准治疗特定AS患者。它们均成为JAK抑制剂治疗AS的代表性药物。同时，还有不少其它新药管线也在研究进程中。例如，由吉利德科学（Gilead Sciences）与Galapagos公司联合开发的选择性JAK1抑制剂filgotinib也在多项临床试验中探索治疗多种炎症性疾病，包括强直性脊柱炎。 在中国，亦有不少JAK抑制剂在开发治疗AS。例如，恒瑞医药子公司瑞石生物的在研JAK1抑制剂SHR0302片针对强直性脊柱炎的研究处于3期临床，不久前进入了活动性放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）的3期临床阶段，nr-axSpA与AS同属中轴型脊柱关节炎。还有凌科药业的选择性JAK1抑制剂LNK01001、泽璟制药的JAK抑制剂盐酸杰克替尼等，也均处于AS治疗的临床开发中。 康德弘翼（WuXi Clinical）总经理李勇军博士点评指出：“强直性脊柱炎（AS）属于自身免疫类疾病，目前尚无法治愈，临床上存在巨大未满足的治疗需求。随着近年来人类在自身免疫疾病机制在科学上不断取得突破，不少创新疗法陆续面世，这给AS的治疗变革带来了曙光。期待看到这一领域的创新药临床开发取得更多新进展，为患者带来持续改善乃至治愈。”公开资料显示，康德弘翼是药明康德全资子公司，致力于为全球合作伙伴提供全方位的临床研究服务，以帮助创新性、突破性医药产品尽快上市，造福病患。 3、展望未来：期待更多、更精准AS创新疗法到来 正如前文所述，从公开资料和最新的研究文献中能够看到，越来越多不同类别的AS潜在疗法在探索中。例如百时美施贵宝（BMS）公司免疫管线中的一款MK2抑制剂CC-99677治疗AS的研究已进展至2期临床阶段；一些公司也在探索开发磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂的AS研究。此外，近年来医学界也在探索通过干细胞疗法这种新方法来干预改善AS治疗。 今年3月，发表于Nature Reviews Rheumatology上的一篇综述探讨了中轴型脊柱关节炎的未来疗法开发机会。AS是中轴型脊柱关节炎的类型之一。该文指出，当前这类疾病重要的未满足需求主要包括：用于评估疾病活动的新生物标志物发现、了解“治疗达标”策略对长期结局的真实影响、确定缓解预测因素的个性化药物，以及不同种类药物之间的有效性比较。 而另一篇发表于2021年的点评文章则基于转化研究和现有动物模型数据，复盘了中轴型脊柱关节炎领域一些新兴药物靶点。文章指出，调节转化生长因子-β（TGF-β）家族，可能在骨形成中发挥特定作用；阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），可能是抑制炎症的一种有前景的方法；通过细胞因子（如IL-2或IL-27）重新平衡偏倚的免疫应答，也可能是一个有吸引力的方向。该文章还指出，通过整合多组学数据和人工智能工具，可以提高对疾病异质性的认识和鉴别力，有望在患者水平上量身定制合适的治疗靶标。此外，靶向非免疫细胞或代谢性骨改变可能是未来更远的目标。 对于当前中国在AS领域的药物临床研究现状，曾小峰教授表示：“目前AS在临床治疗上还存在很多未解决的需求，尤其缺乏特别有效的药物。要解决这个问题，还需要研究者从AS的发病机制考虑。这种疾病的发病包括新骨、骨赘形成及脊柱附着点炎症等，如果能够抑制骨赘形成，抑制强直，药物就能发挥其有效性和治疗作用。其中还涉及炎症问题，因此首先也要抑制炎症。” “从创新药研究来说，目前针对AS治疗的新靶点还比较少，药物临床研究主要集中在TNF-α、IL-17这些经过验证且相对成熟的靶位上，科学界需要寻找有效的新靶点。”曾小峰教授进一步建议：“目前科学界对于AS发病机制的基础研究还不够，只有更多地投入基础研究，寻找并设计与疾病发病机制相关的靶点，研发生产出能够有效与靶点相互结合的抑制剂药物，才能作为我们临床治疗研究的目标。我们也要通过更多的临床队列去发现新的生物标志物，来帮助新药发现，让更多患者获益。” 参考资料： [1] Treatment of axial spondyloarthritis: an update. Retrieved March 10 2022 from https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41584-022-00761-z [2] Drugs for Ankylosing Spondylitis Treatment Coming Down the Pipeline: An Updated Clinical Status by DelveInsight. Retrieved April 15, 2021 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/04/16/2211341/0/en/New-Drugs-for- [3] New Ankylosing-Spondylitis-Treatment-Coming-Down-the-Pipeline-An-Updated-Clinical-Status-by-DelveInsight.html [2]Axial spondyloarthritis: emerging drug targets. Retrieved May 17 2021 from https://www-tandfonline-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/abs/10.1080/14728222.2021.1973429 [4] Conventional treatments for ankylosing spondylitis. From https://ard-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/61/suppl_3/iii40.short [5] Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Retrieved Sep28 2018 from https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41584-018-0091-8 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除，谢谢。