Admilparant

在从2023年的惊人高位回落的过程中，默沙东公司仍然保住了我们年度制药研发预算排行榜的首位。尽管默沙东2024年的研发支出与2023年相比暴跌了近130亿美元，但这家新泽西的制药公司仍然比其最接近的竞争对手强生公司领先7亿美元。默沙东在2023年斥资102亿美元收购Prometheus Biosciences以及与第一三共达成55亿美元的合作协议后，2023年的大手笔交易被一系列较小的赌注所取代，这些赌注加在一起足以帮助其保住研发王座。对于强生来说，第二名似乎已经习以为常。但这次获得银牌并非没有努力，该公司打破了2023年自身151亿美元的研发支出纪录，增加了20多亿美元，增幅接近14%。我们名单上的许多公司从去年开始增加了研发支出，有些增幅相当大。艾伯维的研发预算增加了66%，而阿斯利康和百时美施贵宝分别增加了24%和20%。在竞争激烈的制药行业，公司需要不断增加支出才能保持原地不动。一个典型的例子是赛诺菲，其研发预算从去年增加了约10%，并决定出售其在消费者健康业务Opella中的控股股权，以“进一步优先考虑研发”。所有这些努力只是为了保住最后一位，即今年的第10名。尽管排名有所变动，但今年名单上的每一个名字都是熟悉的面孔，所有上榜的制药公司都在去年的名单上——以及前年的名单上。葛兰素史克今年以约77.7亿美元的研发预算紧追赛诺菲，但未能跻身前10名。2025年会有一个新的挑战者出现并占据我们名单上的一个位置吗？现在，我们呈现Fierce Biotech的2024年十大制药研发预算名单。1.默沙东公司 研发预算：179亿美元 与2023年的变化：-41% 2024年总收入：642亿美元 研发预算占收入的百分比：28%默沙东为了应对Keytruda专利保护到期，增加了内部研发支出。默沙东公司默沙东公司的研发支出从2023年因交易而膨胀的高位暴跌，然而仍然比其最近的挑战者领先7亿美元。研发支出的近130亿美元下降反映了默沙东在2023年创纪录的交易活动之后的收缩。在2023年支付102亿美元收购Prometheus Biosciences以及与第一三共达成55亿美元的合作协议后，该公司去年进行了一系列较小的赌注。只有一笔交易——即以13.5亿美元收购EyeBio——超过了10亿美元，相比之下，默沙东在前一年签署了三笔超过10亿美元的交易。随着默沙东在交易方面有所放松，其研发团队加大了对新旧资产的支出。默沙东研究实验室（公司的人类健康研发部门）直接产生的成本去年增加了11亿美元。默沙东将这一增长归因于更高的薪酬和福利成本，部分原因是其员工数量增加，以及更高的临床开发支出，包括最近收购的药物。随着默沙东为Keytruda的独占权丧失做准备，研发活动正在增加。自2016年成为重磅炸弹以来，Keytruda每年为默沙东带来数十亿美元的收入，去年其销售额超过了290亿美元。现在，繁荣岁月的结束已经指日可待。默沙东正在发动一场多方面的交易和研发闪电战，以建立一个能够抵消预期的Keytruda销售下降的增长驱动因素组合。在2025年3月的一次TD Cowen活动中，默沙东首席财务官Caroline Litchfield表示，该公司目前的后期资产是3.5年前的三倍，并且可能在未来几年内推出20种产品。Litchfield相信其中许多产品可能会成为重磅炸弹，她表示，到2030年代中期，这一系列新药有望实现超过500亿美元的收入。这一预测是默沙东声称其面临专利山丘而非悬崖的基础。通过在两年内累计近500亿美元的研发支出，默沙东正在努力攀登这座山丘，以展望其后Keytruda的未来。2.强生公司 研发预算：172亿美元 与2023年的变化：14% 2024年总收入：888亿美元 研发预算占收入的百分比：19%由于临床试验结果不佳，强生公司抛弃了一批神经科学资产。安格斯·刘/《 fierce pharma》强生公司总是伴娘，从未当过新娘。在连续多年位居罗氏之后后，强生已经连续第二年在我们的排名中位居默克公司之后。强生获得第二名并非没有努力。这家新泽西的制药巨头打破了2023年自身151亿美元的研发支出纪录，增加了20多亿美元，增幅接近14%。该公司用于研发的收入份额也有所增加，从2023年的17.7%上升到19.4%。强生在2024年伊始就大放异彩，斥资20亿美元收购Ambrx Biopharma以及该公司位于圣地亚哥的抗体-药物偶联物ARX517，这是一种针对前列腺癌的前景。在交易之后，强生重申了其在2023年首次概述的三个治疗支柱的重点：肿瘤学、免疫学和神经科学。这种转变的重点在2月带来了连锁反应，当时该公司关闭了位于加利福尼亚的一个从事新兴基因和RNA疗法以及研究视网膜和传染病的R&D设施。当该公司在2024年晚些时候停止了针对阿尔茨海默病的seltorexant的2期试验、抛弃了针对双相情感障碍患者重度抑郁发作的中期资产，并结束了一个测试名为JNJ-0376的帕金森病的1期项目时，其支柱之一开始摇摇欲坠。随后该公司在2025年伊始斥资146亿美元收购专注于CNS的Intra-Cellular Therapies，强生将如何平衡其三个支柱还有待观察。这位永恒的银牌得主是否会全力以赴研发，试图在明年的名单中占据首位？只有时间会告诉我们答案。3.罗氏 研发预算：130.4亿瑞士法郎（约合146.3亿美元） 与2023年的变化：-1.5% 2024年总收入：604.9亿瑞士法郎（约合686.1亿美元） 研发预算占收入的百分比：21.5%罗氏并不急于重新夺回我们榜单上的头把交椅，预计其在2025年的研发支出将保持平稳。罗氏罗氏在近十年来一直统治着这份名单，但这家瑞士制药公司在2023年被赶下了首位，并在2024年保持了第三位。年初，该公司清理了八个早期和中期的肿瘤学和神经学候选药物，为最近以27亿美元收购专注于肥胖症的Carmot Therapeutics带来的新药腾出空间。但发生变化的不仅仅是罗氏的管线。该公司的子公司基因泰克在去年4月也进行了广泛的裁员，随后关闭了位于南旧金山的癌症免疫学研究部门，将特定的研究功能与公司的分子肿瘤学工作合并。转向更令人振奋的消息，罗氏进入减肥药物领域的举措似乎最有希望。Carmot的CT-388的1b期试验结果显示，平均安慰剂调整后的体重减轻了18.8%，这表明它可以在日益拥挤的领域中站稳脚跟。罗氏随后对CT-388的兄弟药物CT-996的早期疗效进行了初步观察，其口服给药和快速减轻体重也似乎很有前景。当谈到罗氏的肥胖症管线时，士气仍然高涨，罗氏代谢研发负责人Manu Chakravarthy博士在2024年10月告诉Fierce，他们希望CT-388最终能在后期试验中显示出25%的体重减轻。在其他地方，罗氏的抗TIGIT抗体tiragolumab在2024年经历了典型的喜忧参半的数据。2024年初在食管癌的3期试验中取得胜利，随后在2/3期肺癌试验中该抗体输给了Keytruda，然后在11月又在肺癌试验中失败。那么，我们是否可以期待罗氏明年在研发排名中上升？根据罗氏制药首席执行官Teresa Graham在2025年J.P.摩根医疗保健大会上发表的评论，这种情况不太可能发生。她表示，该公司预计2025年的研发支出将保持不变。“随着我们从我们的组合中剔除了如此多的东西，我们释放出了大量的空间，真正投资于可能来自内部或外部的新项目，”这位罗氏高管当时表示。4.阿斯利康 研发预算：136亿美元 与2023年相比的变化：24% 2024年总收入：540亿美元 研发预算占收入的百分比：25%阿斯利康专注于投资能够推动其到2030年及以后增长的“变革性新技术和模式”。阿斯利康在前一年将研发支出增加了12%之后，阿斯利康在2024年再次做到了这一点，将其预算增加了24%，在我们的名单上占据了第4位。与去年类似，阿斯利康的研发预算约占总收入的四分之一。开启2024年的是，在日本进行的3期临床试验中，心脏病药物acoramidis取得了成功，阿斯利康在日本拥有该药物的权利。BridgeBio在美国拥有这种TTR稳定剂的权利，该药物于11月在美国获得批准。然而，这一高峰迅速被低谷所取代，几天后，由于2b期数据令人失望，阿斯利康砍掉了针对糖尿病肾病的抗体项目。这种模式在年底再次出现，当时英国制药公司的COVID - 19抗体sipavibart在3期临床试验中表现强劲，而与第一三共合作的ADC在晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌中未能显示出总体生存益处，尽管合作伙伴已经将其提交给美国食品药品监督管理局（FDA）批准。随后，双方撤回了申请，而是根据更具积极结果的亚组分析，在患者亚组中重新提交申请。阿斯利康在2024年大手笔投入，以加强其研发管线的两端，最引人注目的是签署了一项价值20亿美元的协议，将放射性药物公司Fusion Pharmaceuticals及其处于2期临床试验的前列腺癌前景项目纳入其肿瘤部门。该公司还继续对罕见疾病表现出兴趣，以8亿美元收购了Amolyt Pharma及其针对罕见甲状腺疾病的3期资产。一系列较小的交易构成了阿斯利康临床前交易活动的大部分，该公司为一家新的肥胖症生物技术公司投入了8000万美元，为临床前癌症抗体投入了1900万美元，为开发一种临床前表皮生长因子受体（EGFR）降解剂投入了4500万美元。阿斯利康表示，其重点是投资于能够推动公司增长到2030年及以后的“变革性新技术和新模式”，其中某些领域，如T细胞接合剂和肥胖症，在整个行业中的受欢迎程度越来越高。5.艾伯维 研发预算：128亿美元 与2023年相比的变化：66.5% 2024年总收入：560亿美元 研发预算占收入的百分比：23%芝加哥地区的艾伯维公司从去年榜单的底部一跃升至第5位，其研发预算大幅增加了66%。艾伯维艾伯维在2024年以一项引人注目的收购拉开帷幕，然而，此次收购的核心资产却陷入了困境。2024年8月，艾伯维完成了对Cerevel Therapeutics的87亿美元收购，从而获得了治疗精神分裂症的前景药物emraclidine。大约100天后，该药物在两项2期临床试验中失败，登上了Fierce评选的年度十大临床试验失败榜单。然而，艾伯维并非全无好消息，其研发预算大幅增加了66.5%，从上一年度的支出排行榜底部跃升至第5位。Cerevel的另一项资产，治疗帕金森病的药物tavapadon，在3期临床试验中取得了三连胜，使艾伯维得以准备在2025年向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请。正如Cerevel的活动所显示的那样，神经科学是艾伯维在2024年的主要关注领域。这家位于芝加哥地区的制药巨头支付了14亿美元收购Aliada Therapeutics，从而获得了原本从强生公司获得许可的阿尔茨海默病候选药物。该公司还与Gilgamesh Pharmaceuticals签署了一项协议，以开发针对精神疾病的下一代疗法，并支付了2500万美元的预付款，与AbbVie的明星抗精神病药物Vraylar（卡利拉嗪）的原研公司Gedeon Richter达成了一项神经药物发现协议。艾伯维是从2020年收购Allergan的交易中继承了Vraylar和Gedeon Richter合作伙伴关系。艾伯维今年研发预算大幅增长的另一个主要贡献领域是炎症。这家大型制药公司支付了2.5亿美元现金，收购了Celsius Therapeutics及其主要的炎症性肠病（IBD）资产。这笔交易是在2023年6月从中国公司FutureGen Biopharmaceutical购买了一种临床前IBD候选药物之后的一个月进行的。FutureGen交易标志着艾伯维在抗TL1A领域的迟到，该领域始于2023年，当时Roivant和Prometheus均公布了针对该蛋白的中期试验的有希望的数据。其他参与者包括默克公司、赛诺菲和罗氏。在年底，艾伯维在IBD领域三倍下注，以2亿美元收购了罗氏分拆出来的NimbleTherapeutics，从而获得了一种临床前银屑病和IBD候选药物。6.百时美施贵宝 研发预算：112亿美元 与2023年相比的变化：20% 2024年总收入：483亿美元 研发预算占收入的百分比：23%预计2025年对于百时美施贵宝来说将是数据发布的平静一年，真正的重磅产品将在2026年亮相。安格斯·刘/《fierce pharma》百时美施贵宝在Christopher Boerner博士担任首席执行官的第一个完整年度中，在其带来的变革背景下增加了研发支出。百时美施贵宝寻求在2025年底之前节省15亿美元，为此，该公司大力削减了未能达到其新开发标准的候选药物。这家大型制药公司终止了与Agenus、Century Therapeutics、Eisai和Immatics的合作伙伴关系，并对其内部候选药物采取了同样无情的态度。百时美施贵宝在进入3期临床试验几个月后就砍掉了一种癌症前景药物，并且尽管在关键试验中取得了胜利，还是废弃了一种过敏资产。这家大型制药公司将其行动描述为专注于其具有优势的变革性药物，并试图创建一个“显著更年轻、更多样化和降低风险的产品组合”。百时美施贵宝表示，该产品组合到2030年可能会推出超过10种新药。百时美施贵宝有望实现这一目标的证据最早可能要到2026年才会出现。该公司2025年的即将到来的催化剂名单中没有任何新药注册数据，今年的数据发布仅限于生命周期管理项目和早期阶段更新。计划于2025年进行的早期阶段更新包括百时美施贵宝的CD19导向CAR - T细胞疗法在自身免疫适应症中的数据。真正的重磅产品将在2026年推出。百时美施贵宝已计划在2026年进行五次新药注册数据发布，这将使其成为抗凝剂milvexian和肺病前景药物admilparant等候选药物未来发展的一个关键时期。百时美施贵宝需要其中一些试验取得成功，以帮助抵消2028年4月Eliquis独占权到期带来的损失。与仿制药制造商达成的和解协议意味着，当独占权到期时，可能会有八种Eliquis的非专利版本上市，这导致百时美施贵宝预计其重磅抗凝剂的销售额将迅速下降。该公司已经投资了可能替代失去的收入的资产，同时为未来的药物候选浪潮奠定了基础。百时美施贵宝分别于2023年和2024年在马萨诸塞州剑桥和印度海得拉巴开设了研发基地，并计划于2026年在圣地亚哥的新设施开始工作。7.礼来公司 研发预算：109.9亿美元 与2023年的变化：18% 2024年总收入：450亿美元 研发预算占收入的百分比：24%礼来公司由于Zepbound和Mounjaro的销售大增而获得了显著的销售增长，但它并没有因此而自满。礼来公司礼来公司在2024年取得了出色的销售业绩，年收入增长超过100亿美元，同时其研发预算也从2023年的93.1亿美元增长到接近110亿美元。然而，这一巨大的收入增长使其研发预算占销售额的比例从27%下降到24%，尽管如此，这一比例仍然相当健康，并足以保持其在去年报告中获得的第七名。礼来的销售成功主要得益于其tirzepatide糖尿病和肥胖症产品系列，包括Zepbound和Mounjaro。该产品系列为印第安纳州的大型制药公司带来了重磅炸弹级的销售额，并有望在2025年实现更大的收入增长。但礼来并没有满足于现状。该公司正在向其研发管线投入更多资金，以寻求下一个大的突破。这包括寻找其内部研究单位之外的机会，并将部分新资金用于新的交易。最近的一个例子是与Magnet Biomedicine达成了一项潜在价值12.5亿美元的交易，以利用其分子胶平台开发新的分子胶版本。年初，礼来还以25亿美元的价格收购了Scorpion Therapeutics及其PI3Kα管线，以增强其在癌症领域的研发工作。此外，礼来也在内部进行大规模的计划，围绕其众多内部肠促胰岛素疗法展开。在2024年2月与投资者的交流中，该公司高管概述了一项新战略，计划在神经学和免疫学适应证中测试一些肠促胰岛素药物，远远超出了肠促胰岛素通常获批的糖尿病和肥胖症用途。然而，并非一切顺利。去年秋天，礼来公司放弃了其以24亿美元收购Dice Therapeutics的主要候选药物，从其2期管线中移除了DC-806银屑病项目，并转向Dice指定为其主要资产的快速跟随者——另一种口服IL-17候选药物DC-853。8.辉瑞公司 研发预算：108亿美元与2023年的变化：-1.3% 2024年总收入：636亿美元 研发预算占收入的百分比：17%辉瑞遭遇了今年最大的研发挫折之一：其晚期杜氏肌营养不良症基因疗法的失败。照片由David L. Ryan/《波士顿环球报》通过Getty Images提供辉瑞公司在我们的名单上继续逐年下降，从2023年的第6位下降到去年的第8位。这家大型制药公司的主要成本削减活动延续到了2024年，目标是每年节省40亿美元。广泛的重组包括终止多个项目，例如一种早期的呼吸道合胞病毒（RSV）和流感联合疫苗，以及一种口服抑制剂，该抑制剂是通过以5.25亿美元收购ReViral获得的，旨在治疗儿童和成人的RSV。除了管线重组之外，辉瑞在2024年经历了最大的研发挫折之一：其杜氏肌营养不良基因疗法的失败。这种名为fordadistrogene movaparvovec的后期资产与一名男孩的死亡有关，并且在3期研究中未能达到改善运动功能的主要目标，与安慰剂相比没有显著差异。关键的次要终点，如10米行走/跑步速度和起身时间，也未能显示出与安慰剂的显著差异。辉瑞随后放弃了这种基因疗法，给该制药公司的季度财务状况带来了2.3亿美元的缺口，并导致北卡罗来纳州一个制造基地裁员150人。2025年初，辉瑞进一步远离基因疗法领域，停止了已获批的血友病产品Beqvez。这一举措标志着该公司没有任何活跃的基因疗法项目。该公司重组了其肿瘤学团队，在2023年收购ADC专家Seagen之后，更加专注于癌症治疗。该公司还对其领导团队进行了调整，长期担任首席科学官和研发负责人的Mikael Dolsten博士退休。辉瑞前首席肿瘤官兼执行副总裁Chris Boshoff博士随后担任了最高研发职位。2025年初，前FDA药物评估与研究中心主任Patrizia Cavazzoni博士担任首席医疗官兼执行副总裁。9.诺华公司 研发预算：100亿美元与2023年的变化：-12.6% 2024年总收入：503亿美元 研发预算占收入的百分比：20%尽管诺华精简了其研发管线，但它仍继续签署协议，其中两项价值10亿美元或以上。安格斯·刘/《fierce pharma》在2024年，诺华公司在我们的名单上下降了五个名次，研发支出削减了超过10亿美元。近年来，这家大型制药公司将其临床阶段项目减少了近40%，首席执行官Vas Narasimhan博士在2024年11月向投资者表示。“历史数据表明，诺华在药品获批数量方面一直是领导者，但在这些药品的价值方面很少进入前四分之一或前半部分，”Narasimhan说。“我们认真对待这些数据，并真正重新思考我们如何对待我们的管线。”尽管该公司削减了管线，但仍在签署交易，通过以10亿美元收购Mariana Oncology，扩大其放射性药物遗产。诺华特别关注Mariana对放射性金属元素锕的关注，而瑞士制药公司的其他获批放射性配体疗法使用的是镥。通过Mariana，该公司可以扩展到其他放射性同位素。该公司还以29亿美元现金收购了MorphoSys，获得了pelabresib，这是一种正在与Incyte的Jakafi联合测试用于骨髓纤维化患者的3期疗法，以及tulmimetostat，这是一种早期的EZH2/EZH1蛋白双重抑制剂。然而，在透露可能推迟pelabresib获批计划数年的安全信号后，诺华遇到了麻烦。瑞士制药公司表示，需要“更长时间的随访，与卫生当局协商，以确定pelabresib在骨髓纤维化中的监管路径”。在年底，诺华还同意支付11亿美元的预付款和潜在里程碑付款，以收购基因疗法生物技术公司Kate Therapeutics。这家总部位于圣地亚哥的临床前生物技术公司专注于杜氏肌营养不良、面肩肱型肌营养不良和强直性肌营养不良1型。今年，诺华预计将在IgA肾病中获得atrasentan的批准，并提交remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹的批准。10.赛诺菲公司 研发预算：73.9亿欧元（约合79.8亿美元） 与2023年的变化：9.8% 2024年总收入：410亿欧元（约合447.1亿美元） 研发预算占收入的百分比：17.9%首席执行官保罗·哈德逊强调“2024年在成为一家专注的、以科学为驱动的生物制药公司方面取得了显著进展。”照片由爱德华·贝尔特洛/盖蒂图片社提供尽管其研发预算增加了超过5亿欧元，赛诺菲公司仍然连续第三年位列我们名单的底部。研发在2024年无疑是赛诺菲公司的首要议程，首席执行官Paul Hudson在该公司全年财报中强调“2024年在成为一家专注的、以科学为驱动的生物制药公司方面取得了显著进展”。这一转变的最明显迹象之一是决定出售其在消费者健康业务Opella中的控股股权，以“进一步优先考虑研发”，Hudson说。在财报电话会议上，首席执行官指出，2024年的三个3期胜利他认为为该公司今年的潜在推出奠定了基础。其中包括rilzabrutinib，这是一种口服、可逆的BTK抑制剂，作为收购Principia的一部分获得。该资产达到了成人血小板反应持久性的主要终点，这是一种名为慢性免疫性血小板减少症的凝血障碍。赛诺菲将rilzabrutinib吹捧为“多适应证重磅炸弹”，预计从药物推出中获得110亿美元的收入，这使得37亿美元的Principia收购价格看起来像是明智的投资。另一种BTK抑制剂、多发性硬化症（MS）药物候选药物tolebrutinib的3期数据则不太明确。该疗法仅在三项晚期研究中的一个目标——非复发性继发性进展型MS——中达到了目标，而在复发性MS中出现了两次失败。即使在tolebrutinib出现这些参差不齐的3期结果之前，赛诺菲就已经让投资者适应了关注减缓残疾进展而非预防复发的目标——这一直是许多晚期MS试验的目标。专注于其单一试验胜利，该公司表示仍计划将tolebrutinib提交给监管机构。一个肯定没有成功的临床赌博是losmapimod，赛诺菲曾为获得该药物的美国以外权利向Fulcrum Therapeutics支付了8000万美元。尽管该候选药物在2021年未能通过2b期研究，但Fulcrum和赛诺菲还是投入资金用于面肩肱型肌营养不良项目，但该药物去年未能通过3期试验。参考资料：https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-pharma-rd-budgets-2024识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

呼吸科创新药物迎来蜕变之年。 近日，勃林格殷格翰（BI）宣布其同类首创药物PDE4B抑制剂那米司特片（Nerandomilast）在治疗成人特发性肺纤维化（IPF）的第二项三期试验FIBRONEER-ILD中获得成功，该药物早在2022年获得FDA授予的IPF突破性疗法认定，第一项针对IPF三期试验则是在2024年9月达到主要终点，1月24日则是获得了CDE授予的优先审评审批资格。 要知道，IPF全球已经有10年未有创新药物获得批准，而Nerandomilast的三期临床恰恰是IPF领域最大规模的临床研究，入组患者高达1177例，遍布全球30多个国家。 成王败寇？伴随着Nerandomilast的成药，竞争对手Pliant Therapeutics近日在独立数据安全监测委员会（DSMB）建议背景下公司自愿暂停了其口服小分子αvβ6与αvβ1整合素双重选择性抑制剂BexotegrastIPF的2b期BEACON-IPF试验的招募和给药，股价大跌60.59%。 过去IPF创新药物的失败屡见不鲜，其发病机制复杂、患者病情进展快以及临床时间长，这加大了创新机制药物成药的难度，同样这一特质也复现在多个呼吸科适应症的药物研发中。不过，从艰难险阻中突围而出的“Lucky Molecule”，必然是重磅炸弹的胚子。 （2014年以来开展III期随机临床试验的IPF药物 图源：医学界呼吸频道） 01 超级定律：呼吸科出大药 如今全球将大量研发经费和时间聚焦在肿瘤领域，每个细分大赛道内卷程度较高，而从美国致死数量前十的疾病分类看，慢性下呼吸道疾病排名第五位，排除意外伤害以及心血管疾病（CVD）、卒中可归为心脑血管疾病一类，实际排名应在第三，危害巨大并伴随着蓝海市场机会。 值得注意的是，不同于心血管疾病和大部分癌症，呼吸科疾病往往病程较长（慢病熟属性），也就是说患者用药时间足够长，所以呼吸疾病广谱用药往往能够创出极高的销售峰值，布地奈德类的糖皮质激素便是一个典型的例子。 据弗若沙利文分析显示：从全球主要呼吸系统疾病发病率看，除下呼吸道感染外，哮喘、间质性肺病和慢性肺阻塞（COPD）位居呼吸慢病发病率前三位，全球发病率分别为37.0、24.2、16.2/百万人。 这三大呼吸道疾病，除了早期或者急性的间质性肺病可被治愈，其他均需要长期服用药物进行治疗控制症状；比如哮喘是一种容易反复发作的慢性呼吸道疾病，目前尚不能完全根治，大多数患者需长期服药控制；再比如COPD目前的治疗药物只能够起到缓解患者症状、改善生活质量并减少并发症的风险，依然需要长期用药控制且无法达到治愈。 “呼吸科疾病出大药”定律显然有强大内生性逻辑作为支撑，过往一些“老牌药物”已经完美诠释，比如诺华/基因泰克的奥玛珠单抗（Xolair）作为首个全球治疗中重度哮喘的靶向药，2023年销售额高达39.87亿美元，上市以来累计销售额突破300亿美元；再如阿斯利康治疗哮喘和COPD的布地奈德/福莫特罗，2023年全球销售峰值为23亿美元。 当然，一些呼吸科创新药物的“成功挑战者”在股价表现上走出了更凌厉的走势，在验证或兑现这一定律： 1）Verona制药旗下的Ensifentrine是一种全新机制治疗COPD的吸入式药物，有效填补了COPD患者对过去已有疗法不耐受的空白，其在2024年6月获批以来销售额屡超市场预期，2024Q3、2024Q4销售额分别为560万美元、3600万美元，上市后新增处方和医生患者反馈均展现出强劲的趋势。Ensifentrine获批以来，Verona公司股价累计涨幅高达281.49%，目前市值48.08亿美元； 2）Insmed公司的DPP1抑制剂Brensocatib是全球首个非囊性纤维化支气管扩张症三期临床成功的创新药物（过去尚未有专门针对该病的治疗方法），自2024年5月Brensocatib三期成功以来，公司累计涨幅高达255.1%，Insmed公司市值最新收盘为139.76亿美元； 回到IPF这个疾病，IPF是一种病因不明、危及生命、慢性进行性纤维化型间质性肺炎，患者具体表现为呼吸困难及肺部功能逐渐恶化，对肺部的损害不可逆。有数据显示，1年内确诊为IPF的患者，5年生存率约为66%，而IPF患者从确诊到死亡的中位生存时间为2-3年。 在治疗药物方面，半个多世纪以来IPF首选的治疗方案仍然是激素但疗效却并不理想，且不良反应较多。FDA仅批准尼达尼布和吡非尼酮两种新的口服药物用于特发性肺纤维化治疗（早在2020年两大药物合计全球销售额超过30亿美元），临床上存在未满足的临床需求。 02 多年来首个IPF创新药物 无论是尼达尼布还是吡非尼酮，虽然机制不同，均能对延缓IPF患者肺功能下降起到作用，真实世界数据显示中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗可减缓疾病进展长达4年，相比整体人群的疾病进展更缓慢。不过这两个药物有各自的“硬伤”，除了不能逆转疾病进程外，会出现不同程度的肝脏、胃肠道等副作用。 BI的Nerandomilast是一款新型PDE4B选择性抑制剂。PDE4通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，已有多种获批药物应用在多种炎症性疾病上；而PDE4家族包含4种亚型(PDE4A、B、C和D)，其中PDE4B亚型在肺组织和免疫细胞中高表达，与泛PDE4抑制剂罗氟司特相比，其对PDE4B的选择性约是PDE4D的10倍，这一设计显然针对肺组织的高度抗炎和抗纤维化作用，又泛抑制带来的副作用风险（比如罗氟司特在治疗COPD时，部分患者因无法耐受腹泻、恶心、头痛、失眠等副作用而中断治疗）。 （PDE4B抑制剂治疗肺纤维化作用机制  图源：医脉通） 从Nerandomilast的三期临床分析（随机、双盲、安慰剂对照），其包括两项三期临床分别是FIBRONEER-IPF™4和FIBRONEER-ILD™，对应特发性肺纤维化（IPF）和进行性肺纤维化 （PPF）。两项三期临床的主要终点均为第52周时用力肺活量（FVC）的绝对变化值，FVC一般指患者最大吸气后尽力呼气的气量，是衡量肺功能的重要指标。 尽管两项试验的疗效和安全性完整数据将于2025年上半年公布，但从FVC较基线的绝对变化达到主要终点，以及初步数据读数支持总体一致的安全性和耐受性（总体不良事件与安慰剂组相当），或许可以从Nerandomilast二期临床中找到一些答案。 2022年5月BI在NEJM发布了Nerandomilast二期针对IPF患者的临床数据，该临床共纳入147名患者，主要终点为12周时FVC较基线变化，次要终点为治疗期间出现不良事件的患者比例。研究结果显示，在第12周时，无论患者是否接受抗纤维治疗，Nerandomilast治疗组患者肺功能对比基线都是稳定的，而安慰剂组患者肺功能明显下降。在MMRM和贝叶斯两种分析方法中，12周时有抗纤维化背景治疗的患者的FVC变化的差值分别为80.4mL、62.4mL，而无纤维化背景治疗的患者的FVC变化的差值分别为101.7mL、88.4mL。 从次要终点安全性角度来看，Nerandomilast组主要不良事件（AE）为胃肠道疾病，而重度AE发生率与安慰剂组趋近（严重AE率还低于安慰剂组），大约13.4%患者出现导致治疗中断的不良事件，患者整体耐受性良好。 尽管Nerandomilast不能逆转病程且为抗纤维化药物，但依旧为IPF患者提供了全新的治疗选择，同时这也是10年以来首个在IPF全球大三期临床取得成功的创新机制药物。 03 海内外挑战者 据长风药业的招股书，2023年IPF全球患病人数约59.66万人，预计到2033年将增至70.01万人，这样看来算是一个“小病种”或者罕见病。从全球研发管线数量上看，在研管线数量并不少，并且研究靶点百花齐放。 除了BI的Nerandomilast之外，最具代表性的临床中后期管线分别为BMS的BMS-986278、英矽智能的INS018_055等。 BMS-986278是全球进度最快的LPAR1拮抗剂，有研究证据显示LPA水平的升高和LPA1的激活与肺纤维化的发病机制相关，拮抗LPA1的作用可能有利于治疗肺损伤和肺纤维化；其最新二期临床结果显示，使用60mg的BMS-986278与安慰剂组相比（无论是否使用基础抗纤维化疗法），ppFVC的下降率相对降低了62%，同时不良事件（AEs）发生率与安慰剂相似，停药率较低，安全性良好。 IPF这个“富矿”，也引得AI Biotech英矽智能下场“颠覆”。 更值得一提的是英矽智能的INS018_055，这是一款“全球创新First in class”的TNIK抑制剂，TNIK属于胚中心激酶家族，先前关于TNIK的研究多集中在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，但在IPF中这是一个全新的靶点。 引人注意的是，该分子通过AI辅助的靶点发现、分子设计优化，显著缩短了其从临床前候选化合物到进入临床的时间，目前该分子已进入临床二期的阶段。而其公布的一期数据显示，在健康受试者中表现出良好的PK特征，给药7天后未发现明显蓄积，与此前临床前模型的预测结果一致；同时，患者耐受性良好，未出现研究期间死亡或严重不良事件（SAE）报告。 除了这些领先者之外，国内创新药公司也在IPF领域有不同的布局，比如众生药业的ZSP1603是国内首个获批临床的PDGF抗体，目前处于二期临床；同时还有大量国内企业未公开其研究进展或靶点。 结语：呼吸科适应症小到鼻炎、哮喘，大到COPD、IPF，均为需要药物长期控制的疾病，反复的复发或者受到环境刺激犯病不断地在加重患者负担，这是其倍出大药的核心逻辑，我们也期待有更多填补临床未满足需求的创新药物出现，包括用AI辅助研发和设计的“新型药物”。 当下一次有呼吸科潜力苗子的药物出现时，或许我们能更好地抓住。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。