Wuxi Zhikang Hongren New Drug Development Co., Ltd.

近日，据报道，在两名受试者死亡后，FDA停止了Zentalis公司包括ZN-c3-001、Denali、TETON在内的三项研究。 受此消息影响，Zentalis股价在周二的盘前交易中暴跌约30%。同时，包括Wedbush的分析师Robert Driscoll、奥本海默（Oppenheimer）分析师Matthew Biegler、富国银行、Stifel、HC Wainwright、摩根士丹利、Jefferies均下调了对Zentalis评级。 01  事件全貌 被FDA叫停临床研究的药物是Zentalis的一款Wee1抑制剂——Azenosertib。 简单介绍一下Wee1。 Wee1是DNA损伤修复通路中重要的调控激酶，属于Wee蛋白激酶家族，在多种肿瘤细胞中高度表达。研究发现，当Wee1激酶被抑制时，肿瘤细胞细胞周期进程加速，DNA损伤持续累积，最终细胞分裂受阻，进一步导致肿瘤细胞凋亡。 图片来源：Zentalis官网 Wee1抑制剂是继PARP抑制剂在临床获得成功后，DNA损伤修复通路中的又一热门靶点，具有开发成为新一代靶向疗法的潜力。同时，除单药治疗外，Wee1抑制剂还在联合用药展现出了良好前景，比如与放化疗、ATR抑制剂、免疫治疗药物等联合用于多种肿瘤的治疗。 根据Zentalis官网信息，三项被FDA停止的研究分别为： 1）TETON：Azenosertib单药治疗子宫浆液性癌（ Uterine Serous Carcinoma，USC）的研究； 2）Denali：Azenosertib单药治疗高级别浆液性卵巢癌（Cyclin E1 Driven High Grade Serous Ovarian Cancer）的研究； 3）ZN-c3-001：Azenosertib单药治疗实体瘤。 不难看出，此次被FDA叫停的三项研究均属于WEE1抑制剂单药治疗方案。在半个月前的ASCO年会上，Zentalis CEO Kimberly Blackwell博士曾表明，在近一两年将得出关于azenosertib单一疗法的活性、安全性及有效性相关数据。 而在试验被FDA叫停后，Zentalis也迅速发布了回应公告。其中，Blackwell博士提到：“患者安全是首要任务，在临床试验中发生的任何死亡事件都是不幸的。公司正在与FDA密切合作，以尽快解决部分临床搁置问题。” 但是，如果抱着最坏的预期来看这件事，即最终Zentalis的三项研究经协调，仍被FDA认为风险大，应该停止。那么这就意味着，Zentalis管线中针对Azenosertib的单药治疗研究几乎将全军覆没。 目前，从Zentalis管线来看，除了上述三项已“危”的单药临床研究，目前Zentalis关于这款WEE1抑制剂仍有多项联合疗法在研。其中，包括与PARP抑制剂联用治疗PARP耐药的卵巢癌的MAMMOTH研究、与化疗联用治疗卵巢癌的研究及与吉西他滨联用治疗成人/儿童复发难治性骨肉瘤的研究等。 图片来源：Zentalis官网 值得注意的是，包括GSK和辉瑞都曾前后与Zentalis达成合作，就Azenosertib进行肿瘤相关研究，均为联合用药，不受此次事件影响。 另外，在今年5月发布的Q1财报中，Zentalis曾对Azenosertib的首个新药申请（NDA）作出预测。据披露，其有可能在2026年提交首个针对Azenosertib的新药上市申请，并透露这份申请将与“妇科恶性肿瘤”治疗有关。 02 Wee1赛道全景 如果Zentalis在其Q1公告中提到的消息确定能落实执行，那么就像这家公司公开展示在其官网的信息一样，Azenosertib将有望赛道第一。 图片来源：Zentalis官网 但是，如果各位读者对这个靶点有所了解的话，应该知道WEE1抑制剂赛道中最早被媒体关注到的，其实是阿斯利康。2013年9月，阿斯利康跟默沙东达成协议，阿斯利康将获得默沙东的一项已经进行到 IIa期临床Wee1抑制剂的全球权益。 图片来源：阿斯利康官网 目前，根据智慧芽数据库信息，布局Wee1赛道的企业并不多，进入II期临床阶段的管线除了Zentalis的Azenosertib，还有阿斯利康的Adavosertib，以及石家庄智康弘仁新药开发有限公司的SC-0191。 单看国内药企，除了智康弘仁，南京英派药业（I期），首药控股（I期），上海迪诺（临床前），上海医药集团（临床前）等也均有相关布局。 03 小结 从智慧芽数据库信息得知，在研的靶向Wee1的产品大部分均为小分子化药。现如今，在肿瘤领域已经出现CAR-T、基因疗法等更前沿上市产品时，用于肿瘤治疗的小分子化药热度似乎不如以前。 早前，因IRA法案中对生物制剂与小分子化药在保护期方面的区别对待，就有一部分声音表示，这将让企业考虑到成本问题而“抛弃”小分子项目转投生物制剂。 但其实在真实世界中小分子化药在肿瘤治疗中仍占据很大比例。其中原因直指患者端的支付能力。 就在近日，国际骨髓瘤基金会领导的改善癌症护理准入联盟（CIACC）的一场国会简报会就“我有保险，为什么却负担不起口服抗癌药物？”开展了相关讨论。 会议上，来自患者方的Tony Newberne分享道：“为了活下去，我支付了3000美元，但我知道我没有长期负担这笔钱的能力。” 此次会议在《癌症药物平价法案》基础上展开，该法案旨在确保口服和静脉化疗的更广泛的覆盖率。 参考资料： 1."I Have Insurance, Why Can't I Afford My Oral Anticancer Medications?" International Myeloma Foundation Highlights the Urgent Need for Cancer Drug Parity Act at Congressional Briefing 2.各公司官网 3.其他公开资料 封面图来源：Pixabay 股价暴涨477%，CD20 CAR-T再突破 >50%破发！2024年纳斯达克IPO的biotech公司依然面临挑战 MNC新药管线大比武！罗氏蝉联榜首，辉瑞第二，恒瑞首次上榜，排名第八 点击这里，发现价值信息！

1922年，哥伦比亚大学摩尔根实验室的遗传学家Calvin Bridges，在黑腹果蝇身上发现一种有趣的现象：当某两个特定的基因同时突变失活时，会导致果蝇的死亡；而这两个基因单独任何一个突变失活，都不会给果蝇带来致命的伤害。1946年，Theodosius Dobzhansky给这种现象取了个名字—— “合成致死”效应。所谓“合成致死”，就是对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡；而两者同时突变或者不能表达时，就会导致细胞死亡，利用该原理可实现选择性杀伤肿瘤细胞而不对正常体细胞产生影响。基于合成致死原理的肿瘤治疗尽管如今“合成致死”的概念已蓬勃发展，成为新兴热门赛道。但是其发展经历了漫长的过程。2014年，全球首款“合成致死”理念相关药物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂Olaparib，获FDA批准用于治疗卵巢癌。自此，“合成致死”由概念变成现实。如今，国内外大量资源投入到“合成致死”研究中，除了PARP外，PRMT5、WEE1、ATR、ATM等靶点的研究也逐渐展露头角，它们的研究进展到哪一步了呢？PRMT5抑制剂PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。在哺乳动物中，共有9种PRMTs, 分为I、II、III三种类型。其中I型包括PRMT1、2、3、4、6、8，主要催化生成单甲基精氨酸（MMA）和不对称二甲基精氨酸（ADMA）；Ⅱ型包括PRMT5、9，主要催化生成MMA和对称二甲基精氨酸（SDMA）；III型包括PRMT7，主要催化生成MMA。其中PRMT5是关注度最高的一种亚型。PRMT5通过对称二甲基化，翻译后修饰组蛋白和其他蛋白质；这种由PRMT5催化的蛋白质底物甲基化在调节关键细胞进程中起着重要作用，如DNA修复、细胞周期进展、转录调控和RNA剪接等。PRMT5被认为是一种潜在的致癌基因。PRMT5作用机制2016年，发表在《Science》的文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）缺失肿瘤中的“合成致死”效应，文章指出与PRMT5构成合成致死的基因是MTAP，这是一种抑癌基因，常在肿瘤中发生缺失。因此，PRMT5/MTAP抑制剂被认为是潜在的抗肿瘤药物。目前，大约有十几款PRMT5抑制剂已进入临床阶段。全球部分在研PRMT5抑制剂来源：公开资料其中，Epizyme和GSK共同研发的GSK3326595是目前进展最快的PRMT5选择性小分子抑制剂。它带有一个四氢异喹啉片段（THIQ），THIQ环与PRMT5特有的残基Phe327形成潜在的π-π堆积作用，可有效抑制肿瘤体积。另外，GSK3326595具有良好的脑通透性和抗肿瘤效果。WEE1抑制剂Wee1激酶最早发现于裂殖酵母中，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一。它是一种高度保守的细胞周期调节蛋白，主要由3个结构域组成，即N-端结构域、中心激酶结构域和1个短的C-端结构域。N-端结构域是Wee1激酶的激活结构域，也是抑制周期蛋白依赖性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）复合物去磷酸化的潜在位点，这些泛素化识别位点可以严格控制Wee1的细胞内半衰期；C-端结构域主要包含催化段和活化段。Wee1激酶作用机制来源：PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2022,46 (1): 71-80Wee1激酶可通过磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位点来抑制CDK激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂。与Wee1 形成合成致死效应的搭档是TP53。该基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下，当细胞的DNA受损时，P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1/S期，直到损伤修复好后才能进入G2期，如不能修复则促进细胞凋亡。因此，TP53属于抑癌基因，在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变。由于TP53突变在多种癌症中普遍存在，因此Wee1抑制剂具有巨大的市场潜力，目前在研的Wee1药物有十余种。全球部分在研Wee1抑制剂来源：高特佳投资、公开资料在全球Wee1抑制剂研发进展中，Zentalis的ZN-c3进展最快。ZN-c3由Zentails公司开发，是一款治疗晚期实体瘤的Wee1口服抑制剂。它能使癌细胞在不修复DNA损伤的情况下进行有丝分裂，导致有丝分裂提前进行，造成癌细胞凋亡。ZN-c3作用机制ZN-c3已在单药和联合用药中展现出广泛疗效。与单药治疗相比，Wee1和PARP抑制剂联合用药具有更强的抗肿瘤能力。Wee1抑制剂加吉西他滨治疗铂类难治性复发性卵巢癌、单药治疗复发性或持续性子宫浆液性癌均取得较好的抗肿瘤效果。在国内Wee1抑制剂研发上，布局的企业仍只是少数，仅有英派药业、智康弘仁、首药控股等。ATR抑制剂ATR全称共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶，是一种在DNA损伤后能够激活细胞应答，进而阻滞细胞周期进程并稳定复制叉及修复DNA，从而回避细胞凋亡的重要激酶。当细胞内DNA复制压力、DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白参与调控ATR的激活。当ATR激活后，可通过多种信号调控细胞生物过程，包括细胞周期阻滞、抑制复制起点、启动复制叉以及修复DNA双链断裂等。ATR作用机制由于肿瘤细胞的多种DNA修复通路存在缺陷，因此相对于正常细胞，肿瘤细胞更依赖ATR修复通路并对ATR抑制剂更加敏感。因此ATR抑制剂凭借选择性影响肿瘤细胞、而对正常细胞影响较小的优势，有望成为肿瘤治疗的优异潜在药物。ATR抑制剂赛道吸引了一批跨国药企入局，目前全球已有多款ATR抑制剂处于临床阶段。全球部分在研ATR抑制剂来源：公开资料Berzosertib是全球首款进入临床试验的ATR 激酶抑制剂。此前，由美国国家癌症研究所（NCI）开展的一项II期概念验证性研究的结果证实，Berzosertib联合拓扑替康（一种化疗药物）治疗复发性小细胞肺癌（SCLC）患者疗效显著，客观缓解率（ORR）达36%（n=9/25），试验达到主要疗效终点。而且在铂耐药患者中，大部分患者表现出持久的缓解（通常情况下铂耐药患者会在复发的数周内死亡）。目前国内布局ATR抑制剂的企业仍较少，进入临床阶段的仅有英派药业和智康弘义。ATM抑制剂ATM是PIKK家族的成员，主要参与对DNA双链断裂（DSB）的反应。ATM 有五个主要的自磷酸化位点：Ser367，Ser1893，Ser1981、Ser2996 和 Thr1885。正常状态下，ATM以二聚体的状态存在，当ATM 受到 DNA 损伤的刺激，其二聚体形式就会解离并转化为单体，导致上述残基（自磷酸化位点）的磷酸化。ATM的下游通路来源：Progress towards a clinically-successful ATR inhibitor for cancer therapyATM磷酸化后，会相继调控其他激酶活性，如细胞周期检测点激酶2（CHK2）；另P53曾经被用作ATM活化的标记物，其作用机制也被广泛研究。目前ATM抑制剂均处于临床早期阶段，仅有4款处于临床I期，分别是：阿斯利康的AZD-1390、默克的M-4076、XRadTherapeutics的XRD-0394，威尚生物的WSD0628。全球部分在研ATM抑制剂来源：公开资料今年1月18日，威尚生物宣布其创新药物WSD0628获FDA批准在美国开展临床试验。WSD0628是一款能穿透血脑屏障的ATM靶向抑制剂，拟开发联合放疗作为放疗增敏剂用于脑胶质母细胞瘤、间变型胶质瘤以及其他肿瘤的神经中枢转移。“合成致死”疗法为原本只能针对1个靶点的小分子靶向治疗打开了无限想象空间。这既有潜力针对部分传统上不可成药的常见致癌基因；又能克服由常规靶向疗法耐药突变的一些情况；此外，还可通过联合用药，造成主动合成致死的情况。可以说，合成致死作为肿瘤治疗的新兴领域，前途无限。当前，合成致死领域商业化成功运作的只有PARP抑制剂，也是竞争激烈的赛道。与其在PARP抑制剂这片红海中内卷，不如转而尝试以上刚刚崭露头角的靶点，寻找适合自己的差异化破局之道。参考来源Yuanxiang Wang et al; Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) as an Anticancer Target and ItsInhibitor Discovery; J. Med. Chem. 2018, 61, 9429−9441；Yudao shen et al; Discovery of First-in-Class Protein Arginine Methyltransferase 5 (PRMT5) Degraders; J. Med. Chem. 2020, 63, 9977−9989；Genetic control of cell size at cell division in yeast[J]. Nature, 1975, 256(5518): 547-551；Nijman S M, Friend S H. Potential of the Synthetic Lethality Principle[J]. Science, 2013, 342(6160): 809-811.  DOI：10.1126/science.1244669；《“合成致死”赛道风再起，ATR抑制剂会是下一片蓝海？》，免疫时间，2022-06-06。END👇关注药渡数据媒体矩阵

「谋划」未来，「实践」真知！「挑战」已至，「政策」先行！——第三届中国新药CMC高峰论坛精彩回顾！Wee1 激酶最早发现于裂殖酵母中，是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的重要成员之一。它是一种高度保守的细胞周期调节蛋白，主要由3 个结构域组成，即N-端结构域、中心激酶结构域和1 个短的C-端结构域。N-端结构域是Wee1 激酶的激活结构域，也是抑制周期蛋白依赖性激酶1-周期蛋白B（CDK1-CyclinB）复合物去磷酸化的潜在位点，这些泛素化识别位点可以严格控制Wee1 的细胞内半衰期；C-端结构域主要包含催化段和活化段。Wee1 激酶细胞分裂间期S期能磷酸化CDK1的第15 位酪氨酸，进而抑制CDK1活性；在G2 期，DNA 复制完成后，Wee1 转而磷酸化组蛋白2B（H2B）的37 位酪氨酸，抑制转录共激活因子核蛋白（NPAT）和RNA 聚合酶Ⅱ的结合，并招募上游组蛋白1（Hist1）的分子伴侣HIR 组蛋白细胞周期调控缺陷同源物A（HIRA），下调H2B 表达，抑制S 期末期组蛋白转录，维系DNA-组蛋白的化学计量比。polo样蛋白激酶1（PLKl）磷酸化激活周期蛋白25 同源蛋白C（Cdc25C），Cdc25C 通过去磷酸化激活CDK1， 活化的CDK1 结合CyclinB 形成CDK1-CyclinB复合物，驱动细胞进入分裂期。然而，基因毒性应激、烷基化剂、辐射等刺激导致DNA 发生单链或双链断裂，DNA 损伤反应信号通路（DDR） 被激活，从而激活下游共济失调毛细血管扩张激酶（ATM） 信号通路或共济失调毛细血管扩张Rad3 相关激酶（ATR） 信号通路。Wee1 激酶通过2 条途径阻滞细胞有丝分裂：1）磷酸化组蛋白H2B 的37 位酪氨酸，抑制转录共激活因子NPAT和RNA聚合酶Ⅱ的结合，并招募了上游组蛋白伴侣HIRA，下调H2B 表达，产生S 期阻滞；2）抑制Cdc25C 从而抑制CDK1 去磷酸化或直接磷酸化CDK1 的第15 位酪氨酸，抑制CDK1活性，产生G2/M 阻滞，为修复受损DNA争取时间，维持染色质的完整性。合成致死（SL）是指2 个或多个非致死基因同时失活导致细胞死亡的现象。在正常细胞中，DNA 损伤还可通过抑癌基因p53介导的2种通路：ATM/ATR-P53-CDK4/CyclinD 和ATM/ATR-P53-CDK2/CyclinE。然而，在肿瘤细胞中，抑癌基因p53 突变率较高，超过50% 的肿瘤细胞中存在该基因的突变。p53 功能缺陷的肿瘤细胞G1/S 检查点失活，这使得DNA修复主要依赖于G2/M 检查点。Wee1抑制剂能够驱动细胞过早进入分裂期，从而产生SL 效应。理论上，抑制Wee1 激酶活性能够选择性地杀死p53 功能缺陷肿瘤细胞，而不影响正常细胞，相关研究表明，Wee1 激酶在肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤、胶质母细胞瘤、桥内弥漫性脑胶质瘤中过表达，且在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与不良预后相关，是一种理想的肿瘤治疗途径。01最新研究进展1、据不完全统计，目前在研的Wee1药物十余种，其中包括Wee1激酶抑制剂和PROTAC。其中Wee1激酶抑制剂按结构类型可分为嘧啶并吡啶酮类、嘧啶并吡唑酮类、咔唑并吡咯二酮类及其他类。2、在研究企业上，其中AI制药公司Schrödinger，以及国外企业阿斯利康、辉瑞、Debiopharm等均在该领域布局；中国公司英派药业、首药控股、迪诺医药、智康弘仁也均在该领域进行布局。3、将在研的Wee1药物统计如下：02重点产品介绍1、ZN-c3ZN-c3是一款口服的Wee1抑制剂，目前由Zentalis和辉瑞共同开发，旨在诱导癌细胞中的合成致死，目前正在开发用于晚期实体瘤。此前，FDA已授予口服ZN-c3快速通道资格，用于治疗复发或持久性子宫浆液性癌。2022年10月，Zentalis宣布，计划启动ZN-c3 与encorafenib 和西妥昔单抗（BEACON方案）联合治疗 BRAF V600E 突变的转移性结直肠癌(mCRC) 患者的1/2 期剂量递增研究。2022年4月，Zentalis在AACR大会上公布了ZN-c3与化疗联用，治疗对含铂化疗耐药，或难治性卵巢癌患者的1b期临床试验数据，结果显示：在43名可以评估疗效的患者中，组合疗法达到30.2%的客观缓解率（ORR）和86.0%的疾病控制率（DCR）。2、adavosertibAdavosertib 是首个进入临床的Wee1 小分子抑制剂，2012 年在欧盟获批孤儿药资格，用于治疗卵巢癌。2013 年，默沙东将该产品的全球开发和营销授权给阿斯利康。目前主要开发用于治疗卵巢癌和胰腺癌。在铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中，评估了adavosertib 联合卡铂、吉西他滨治疗的有效性和安全性。显示与吉西他滨联用组ORR和中位PFS 分别为31.9% 和5.5 个月；与卡铂联用组的疗效最好，其ORR 为66.7%，中位PFS 为12 个月。除此以外，adavosertib在II期卵巢癌、胰腺癌试验中，均展示出良好的治疗前景。3、Debio 0123Debio 0123是Debiopharm开发的一种口服小分子Wee1激酶抑制剂。体外实验表明，Debio 0123能够通过抑制CDK1磷酸化，剂量依赖性地诱导DNA损伤，从而促进肿瘤细胞凋亡；动物模型显示，在无胸腺裸鼠的A427皮下异种移植瘤模型中，30mg·kg-1剂量连续口服给药28d，肿瘤明显消退。目前，该药物与卡铂联合治疗复发或难治性局部晚期或转移性实体瘤正在进行中，预计于2022年12月完成。4、IMP7068IMP7068是英派药业自主研发的Wee1抑制剂，动物实验显示，它在动物体内的半衰期及药物暴露量均优于同类在研药物，有望成为best-in-class的药物。2022年9月，公司在2022 ESMO上公布IMP7068在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和药效学特征的初步数据，显示在8个爬坡队列中纳入的32例患者，中位随访时间为212天，其中一例患者（子宫浆液性癌）最佳疗效评估达到部分缓解。与研究药物相关的不良事件发生率为65.6%，大多数为1-2级不良事件。说明IMP7068具有良好的耐受性和对WEE1的抑制作用，其药代动力学和药效学特征与剂量水平一致。5、SY-4835SY-4835是由首药控股开发的选择性WEE1抑制剂，临床前研究结果表明，SY-4835对多种肿瘤均有显著抑制活性，抗癌谱广泛。目前，该药正在进行I期临床试验，其潜在开发适应症包括胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种实体瘤。版权声明/免责声明本文为授权转载内容，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！中国制药江湖冬天里的一把火！请欣赏图片直播！已被欣赏８万＋点击这里，欣赏中国制药江湖「冬天里的一把火」！