年度盘点 | 2023年FDA批准的突破性疗法药物

2024-01-30

突破性疗法优先审批快速通道上市批准siRNA

2023年，美国FDA药品评价与研究中心（CDER）共批准了55款新药，包括38款新分子实体和17款生物制品。其中，有9款药物（16%）被指定为突破性治疗。这9款药物从分子类型来看，有4款抗体、3款化药小分子、1款siRNA和1款酶替代疗法；从治理领域来看，有4款抗肿瘤药、3款罕见病治疗、1款眼科治疗药以及1款神经治疗药物。表1: 9款突破性治疗药物突破性治疗认定（Breakthrough Therapy Designation，BTD）是美国食品药品监督管理局（FDA）自2012年7月开始实施的一种新药研发与审评的加速通道，旨在加快用于治疗严重疾病的药物（包括生物制品）的研发与审评，从而尽早满足患者的治疗需求。获得BTD的药物必须同时满足下列条件：（1）用于治疗严重疾病；（2）与现有治疗药物相比，有初步临床证据表明该药物单用或与一种或多种其他药物联用时，在具有临床意义的疗效指标上有显著改善。本期盘点我们将向大家逐一介绍这9款药物有何特殊之处？20年来首款获FDA完全批准的阿尔茨海默病新药2023年7月6日，FDA宣布在确认临床疗效后，将卫材/渤健 Biogen联合开发的阿尔茨海默病疗法仑卡奈单抗Leqembi（lecanemab）转为传统批准，是20年来FDA首次完全批准一款阿尔茨海默病药物。2023年9月，该药9月在日本获得批准；2024年1月9日，仑卡奈单抗在中国获批上市，是迄今为止第一款在中国获批上市的抗Aβ抗体药物。据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，在靶向Aβ治疗AD的药物中，目前临床上研究进展最快的是来自礼来的多奈单抗（Donanemab），在全球和中国都已处于申请上市阶段，该药物也很可能是未来仑卡奈单抗最大的竞争对手，已被美国FDA授予治疗阿尔兹海默（AD）的突破性疗法认定以及优先审评资格。据预测多奈单抗（Donanemab）很可能成为Aducanumab、Lecanemab之后第3款获FDA批准的Aβ单抗药物，并有望在2024上半年获得NMPA批准上市。表2: AD治疗领域临床上在研的β淀粉样蛋白拮抗剂来源: Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心全球首款获FDA批准上市的GPRC5D/CD3双抗2023年8月10日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（Janssen Pharmaceutical Companies）公司宣布，美国FDA已加速批准塔奎妥单抗Talvey（talquetamab）用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤成人患者的治疗。塔奎妥单抗是一种“first-in-class”的双特异性T细胞结合抗体，可结合T细胞表面表达的CD3受体和G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5D），这是一种新型多发性骨髓瘤靶标，在多发性骨髓瘤细胞和非恶性浆细胞以及一些健康组织如皮肤和舌上皮细胞表面高度表达。图1：Talquetamab的作用机制GPRC5D是继BCMA后下一个成功的复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）靶点，根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台显示，截至到目前，全球范围内已公布的靶向GPRC5D的药物共有20款左右。GPRC5D目前已有双抗、三抗、ADC、CAR-T细胞、CAR-NK细胞等药物形式，部分药物已进入临床阶段，拟开发适应症都是多发性骨髓瘤。目前，强生的GPRC5D/CD3双抗Talquetamab遥遥领先，已经获批上市，未来一段时间或将迎来GPRC5D药物上市热潮。表3: 临床上靶向GPRC5D的药物研发进展来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心第二款获FDA批准上市的CD3/BCMA双抗2023年8月14日，辉瑞宣布其研发的CD3/BCMA双抗ELREXFIO（elranatamab）获FDA加速批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM），这些患者既往至少接受过四种治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。是美国首个获批每隔一周一次给药方案的BCMA疗法。这也是继强生特立妥单抗Tecvayli（teclistamab-cqyv）后，第二款获FDA批准上市的CD3/BCMA双抗。B细胞成熟抗原BCMA是TNF受体超家族中的一员，主要表达在多发性骨髓瘤细胞系及多发性骨髓瘤患者的细胞中，且表达呈现出随着疾病的进展而增加的特点，因此成为了治疗多发性骨髓瘤的理想靶点。埃纳妥单抗Elranatamab是一款靶向B细胞成熟抗原的双特异性抗体。它的一端与BCMA相结合，另一端与T细胞表面的CD3受体结合，从而激活T细胞杀伤表达BCMA的癌细胞。表4: 临床上在研的CD3/BCMA双抗or三抗赛道来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心FDA 批准上市首款中国自主研发和生产的创新PD-1单抗2023年10月27日，Coherus与君实生物宣布，FDA批准其PD-1单抗Loqtorzi PD-1单抗Loqtorzi（toripalimab，特瑞普利单抗）联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗。其单药也获批用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗。特瑞普利单抗成为FDA批准的治疗鼻咽癌的首个免疫疗法，也是国产PD-1在美国斩获的首个上市批准，具有里程碑意义。特瑞普利单抗注射液是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物；根据Coherus新闻稿，特瑞普利单抗也是首个FDA批准用以治疗鼻咽癌的药物；并且，特瑞普利单抗还是FDA批准的首个中国PD-1药物。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，除了君实生物外，国内还有恒瑞医药、百济神州等在等待着PD-1产品通过FDA的审核。图2: 特瑞普利单抗简介来源：CPM新药研发监测数据库中国医药工业信息中心全球第二款获批上市治疗地理萎缩(GA)的C5抑制剂2023年8月5日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，美国FDA批准Izervay avacincaptad pegol玻璃体内注射液用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。Izervay是Iveric Bio旗下的一款补体C5蛋白抑制剂。借由靶向C5蛋白，Izervay具潜力抑制补体系统活化，进而避免视网膜细胞萎缩与地图样萎缩病程的进展。补体的失衡在包括罕见病和常见病在内的多种疾病的发病机制中至为关键，影响甚广，覆盖从眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，到癌症、自体免疫疾病、神经退行性疾病、肾脏疾病和慢性溶血性疾病等慢性病。地图样萎缩是一种晚期的年龄相关性黄斑变性，是导致患者失明的主要原因，影响全世界超过500万人。此疾病是由于过量补体活化引起不可逆病变，导致视网膜细胞受损所导致。IZERVAY通过玻璃体内注射直接进入眼睛给药，中断补体级联反应，减缓甚至停止GA进展。鉴于补体系统对多种疾病的产生具有重大影响，补体系统逐渐成为新药研发布局的热门方向。而补体蛋白C5处于级联反应末端，靶向其可以调控所有3种不同通路激活的补体信号，因此C5成为补体药物研发的热门靶点。这张表上根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计了临床上进展较快的C5补体抑制剂。目前已有4款药物获批上市。表5: 临床上在研的C5补体抑制剂来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心首个获FDA批准的口服单药治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的药物2023年12月5日，FDA批准诺华的伊普可泮Fabhalta（iptacopan）上市，用于成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的治疗。这是首个获FDA批准的口服单药治疗成人PNH的药物。PNH是一种罕见、慢性且严重的补体介导的血液疾病，以血管内溶血和血红蛋白尿为特征。造血干细胞中PIGA基因发生突变导致所有GPI锚定蛋白缺失，包括血细胞表面上重要的补体调节蛋白CD59。因此，细胞更易被补体激活，导致持续性血管内溶血。Iptacopan是一款首创(FIC)、口服、强效、选择性、小分子、可逆性补体因子B抑制剂，同时控制血管内溶血和血管外溶血，弥补了抗C5抗体的不足，同时为患者提供了口服单药的选择。据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，除PNH之外，伊普可泮Fabhalta目前也处于其他许多补体介导疾病的研究阶段，包括免疫球蛋白A肾病（IgAN）、C3肾小球疾病（C3G）C3肾小球疾病（C3G）、免疫复合物膜增殖性肾小球肾炎（IC-MPGN）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。其中，它在治疗IgA肾病的3期clinical trial中也已达到主要终点，预计于2024年递交加速批准的监管申请。图3: Iptacopan在研的其他适应症来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心首款针对庞贝病患者的双成分疗法2023年9月28日，Amicus Therapeutics公司宣布，美国FDA已经批准Pombiliti（cipaglucosidase alfa）+ Opfolda（miglustat）65 mg胶囊上市，治疗晚发型庞贝病患者，这些患者体重超过40公斤并且接受现有酶替代疗法（ERT）之后病情没有改善。Cipaglucosidase alfa是一种重组人酸性a-葡萄糖苷酶(rhGAA)，具有优化的聚糖结构，可增强细胞的吸收，而miqlustat则可稳定cipaglucosidasealfa构象，从而增强疗效，联合治疗因GAA缺乏而引起庞贝病。晚发性庞贝病是一种罕见的、使人衰弱且危及生命的溶酶体疾病，由酸性α-葡萄糖苷酶(GAA)缺乏 GAA)缺乏引起。GAA水平降低会导致底物糖原在肌肉细胞溶酶体中积聚，而糖原积聚会导致肌肉损伤。全球第二款原发性1型高草酸尿症(PH1)RNAi疗法2023年9月29日，美国FDA批准诺和诺德的RNAi疗法尼德司瑞钠Nedosiran（商品名：Rivfloza）上市，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。原发性高草酸尿症（PH）是一种超罕见、危及生命的遗传性肝脏疾病，根据基因突变分为三种已知亚型PH1、PH2和PH3。PH1约占80%，是最常见、也是最严重的类型。这些基因突变引起的代谢酶缺乏，导致草酸盐的过度产生。草酸盐的过量积累会引起复发性肾结石、肾钙质沉着症和慢性肾病，可能进展为需要透析的终末期肾病。尼德司瑞钠Nedosiran是Dicerna利用专有GalXC™RNAi技术平台开发的每月一次、皮下注射的RNAi疗法，被设计用于抑制乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达，这种酶可在草酸产生的途径中催化最后一步反应。我们根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计了临床上治疗原发性高草酸尿症的药物进展。早在2020年11月23日,美国FDA批准Alnylam制药公司的RNAi疗法Oxlumo(Lumasiran)作为首个治疗原发性高草酸尿1型的药物，是近5年内第三款获得批准的RNAi药物。对比这两款药物在给药方面，Lumasiran（Oxlumo）为每三个月皮下注射一次，而Rivfloza则是每月一次。表6: 临床上治疗PH的药物研发进展来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心首个获批的硬纤维瘤治疗药物2023年11月28日，纳斯达克上市公司SpringWorks Therapeutics, Inc的Ogsiveo（nirogacestat，PF-03084014）片剂获得FDA批准，用于需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成人患者，成为该类型疾病的首个批准药物。硬纤维瘤也称韧带样瘤，是一种多发于青年的、罕见的软组织肿瘤。该疾病能侵入关节、肌肉、血管、神经和内脏等周围健康组织，可出现在身体的任何部位。硬纤维瘤最常见于20至44岁的患者，女性患病率高出两到三倍。Nirogacestat是一种口服、选择性、小分子γ分泌酶抑制剂，可阻断Notch受体的蛋白水解激活发挥作用。据Pharma ONE智能药物大数据分析平台统计，除了针对成人硬纤维瘤，SpringWorks公司还正在开发Ogsiveo的其他适应症，包括作为卵巢颗粒细胞肿瘤患者和多发性骨髓瘤患者的潜在治疗方法，作为几种B细胞成熟抗原（BCMA）联合治疗方案的一部分。图4: Ogsiveo的其他在研适应症来源：Pharma ONE智能药物大数据分析平台中国医药工业信息中心END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001