Nedosiran

RNAi现象发现于上世纪90年代初期，早在1998年，科学家AndrewFire和CraigMello在线虫中首次揭示了RNAi现象，两人因此2006年获得诺贝尔生理医学奖。 在诺奖的影响下，罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲等大药厂纷纷进入RNAi领域。但随后却因siRNA的不稳定性、潜在的免疫原性及高效体内递送技术的缺乏，小核酸药物的发展一度在2009年至2013年陷入低谷期。 经历过低谷期的Alnylam、Arrowhead、Dicerna等公司，纷纷潜心技术，在低谷期结束后，逐渐成长为RNAi领域的三巨头。从技术路线上看，三家企业专利多存在交叉授权，抑制效率，毒副作用等大同小异，适应症的选择也多有重合。 三家企业之间的最主要区别在于同一适应症下，选择靶向的基因不同，以及临床执行能力的高低，而非技术方面的差异。但三家企业的发展却天壤之别，Alnylam业已成为市值300多亿美元的RNAi龙头企业，Dicerna及时卖身，给与股东回报，而Arrowhead迄今仍未有药物上市，市值仅为Alnylam的十分之一。 1 Alnylam：扛起RNAi疗法大旗 “Alnilam”是猎户座腰带中明亮的中心恒星，数千年来一直被用于航海导航的“宇宙灯塔”，这就是Alnylam公司名称的由来。 自2002年成立之后，Alnylam一直致力于解决siRNA的递送问题，尝试了偶联物、脂质纳米颗粒、生物材料等多种递送方式，最终GalNAc成为了向肝脏递送寡核苷酸的主要技术，形成了公司的专利核心。 在Alnylam潜心研发递送技术的同时，行业对RNAi领域的态度也由热转冷，罗氏、辉瑞、默沙东等大药企纷纷退出该领域，Alnylam的股价也跌入低点，不能不裁员续命。 为了重获市场信心，Alnylam决定将发展重心从平台技术转移到管线研发，只要临床数据过硬，资金会再次涌入RNAi领域。2011年，Alnylam启动了“Alnylam5x15”的战略计划，意在在2015年底前将5个RNAi治疗药物推进到临床阶段。 这次战略转向非常成功，到2015年末，Alnylam将8个项目推进临床阶段，并于2018年推出全球首款siRNA疗法ONPATTRO，自此之后，Alnylam实现了几乎每年一款新药的获批上市，至今，Alnylam已获得了五种RNAi药物的批准，包括patisiran、vutrisiran、givosiran、lumasiran（与诺华合作开发）和inclisiran。 2021年初，Alnylam又制定并启动“Alnylam p5×25”战略，重点计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术（Biotech）公司，具体而言，Alnylam打算在2025年结束时实现以下目标： 在高目标的背后，是Alnylam超高临床转化率带来的自信。在临床1期至3期阶段，公司累计转化率达到64.4%，而行业整体的转化率只有5.7%，Alnylam是行业平均水平的11倍。 与大部分biotech糟糕的商业化不同，Alnylam在药物销售方面表现优异。8月1日，Alnylam发布了2024年第二季度财报，上半年总收入11.54亿美元，同比增长80.9%；净产品收入7.75亿美元，同比增长33.2%，同时将全年业绩指引上调至15.75亿美元至16.5亿美元。 除了良好的业绩，Alnylam在研发方面依然有着不俗的表现，仅在上半年就有多个突破： 今年4月，Anlynam宣布了其针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的研究型RNAi疗法Zilebesiran的KARDIA-2临床二期研究达到了主要终点和次要终点，具有令人鼓舞的安全性和耐受性，该疗法仅需一年两针，大幅提升了用药便利度； 今年6月，公司公布了RNAi治疗药物vutrisiran的HELIOS-B临床三期研究达到了主要终点和所有次要终点。根据此积极结果，Alnylam将使用优先审评券向美国FDA递交补充新药申请。 此外，Anlynam还在脑淀粉样血管病、2型糖尿病、阿尔海默兹症等领域进入临床阶段。 借助RNAi技术平台，Anlynam每年申请2-4个研究性新药(IND)。鉴于高效的研发与出色的商业化能力，2020年，黑石生命科学（Blackstone Life Sciences）和Alnylam达成战略合作，黑石将提供高达20亿美元的资金来支持Alnylam开发创新RNAi疗法，治疗多种严重疾病患者。 在一系列研发和销售成功的推进下，Anlynam的市值在过去十年间上涨了近6倍，产品收入几乎可以覆盖研发及管理费用，已经具备自我造血能力，成为RNAi领域名副其实的领头企业。 2 Arrowhead：战略失误下的千年老二 趁着RNAi领域在2010年前后的艰难之际，Arrowhead通过收购罗氏、诺华的siRNA资产，获得关键专利技术储备，绕过Alnylam的专利限制，形成其专属的TRiM平台。 Arrowhead的TRiM平台的肝外递送能力则已经被初步验证，显示出应用于多个组织的潜力，如肺、肌肉、中枢神经系统等，看到了TRiM平台的潜力，Arrowhead开发了在肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发管线，目前拥有16款在研管线，其中3款已进入临床III期：ARO-APOC3（Plozasiran）、ARO-ANG3、Fazirsiran。 与Anlynam类似，Arrowhead也提出了“20 in 25”发展战略，计划在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或上市。 但与已经手握5款获批上市药物的Anlynam不同的是，Arrowhead还在证明自己的路上，临床研发执行效率成为Arrowhead发展的最大短板： 一方面，临床进度缓慢，使得后续不断涌现的新技术对公司管线构成竞争，甚至来自同一RNAi领域的后起之秀，对公司形成威胁，如Avidity(NASDAQ:RNA)的市值已经超过Arrowhead； 另一方面，缓慢的临床进度直接导致了自身造血能力的匮乏，这一点在Arrowhead的发展过程中体现的尤其明显。面对融资环境不佳，以及管线搁置等难题，Arrowhead选择了大量剥离资产，并以BD的形式获得融资。 自2019年开始，Arrowhead便舍弃了原有股权融资的方式，开启靠BD维持企业运营的阶段，合作企业包括强生、GSK、安进、武田等MNC。过去两年，Arrowhead每年都能获得将近2亿美元的首付款。2023年财报显示，全年收入2.41亿美元，其中绝大部分收入来自于大药企的合作收入。 但是，合作带来的收入规模无法满足同时拥有十几条在研管线的Arrowhead。过去两年，公司的现金消耗都在4亿美元以上。截至2023财年，账上现金只有4亿美元，仅能满足公司一年的发展需求。而Alnylam在2023年底便拥有超过24亿美元的现金，几乎与Arrowhead市值相当。 以2019年开始就没有股权融资为自豪的Arrowhead，被迫于今年4月完成了一轮4.5亿美元的增发融资，增发价28.5美元/股。然而多条管线的开展依然让Arrowhead的资金吃紧，今年11月，Arrowhead宣布与Sarepta 达成全球许可和合作协议，其中首付款有8.5亿美元，未来5年获得等额分期付款2.5亿美元，并有望在未来12个月内实现目标并获得额外3亿美元近期付款，以及潜在100亿美元的里程碑付款。 前有龙头企业Alnylam的快速发展，后有Avidity的迅猛追赶，长时间无法证明自己的Arrowhead难以获得资本市场的青睐，公司市值长期维持在30亿美元附近，不仅低于Avidity的40亿美元，而且仅为Alnylam的十分之一。不过Arrowhead已于今年11月递交了plozasiran上市申请，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS)，即将进入的商业化，看能否成为改变Arrowhead命运的变量。 3 Dicerna：及时卖身的行业老三 Dicerna制药(NASDAQ:DRNA)成立于2007年，也是一家RNAi疗法企业，拥有能够实现肝脏靶向（GalXC™）和肝外靶向（GalXC-Plus™）的递送平台。 Dicerna的主要管线是用于治疗原发性高草酸尿综合征（PH）的nedosiran，而行业老大哥Alnylam当时也在开发PH的RNAi药物，当时已经申请NDA了，比DRNA至少快2年。 为了形成差异化，不同于Alnylam药物主要靶向GO基因，Dicerna的nedosiran靶向LDHA（乳酸脱氢酶A），对某些亚型的PH患者有差异化优势。此外，公司还布局了α-1抗胰蛋白酶缺乏症导致的肝损伤（AATD-LD）、乙肝等适应症。 自2019年以来，诺和诺德和Dicerna保持者合作伙伴关系，前者利用Dicerna专有的技术平台开发RNAi疗法，合作范围包括对30多个肝细胞靶标的探索，有可能为包括慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、2型糖尿病、肥胖和罕见疾病在内的疾病提供多种临床候选药物，而这些领域都是诺和诺德的发展方向。 2021年11月，诺和诺德宣布以33亿美元的价格收购Dicerna，折合每股收购价为38.25美元，溢价80%。对于细分领域无法成为前两名的企业而言，在行业热度较高时，及时被收购是不错的选择。 2023年9月，FDA批准诺和诺德RNAi疗法Nedosiran上市，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平，并于2024年正式上市。 4 投资警示：赛道与技术之外的因素 处于同一赛道的三家RNAi企业，都经历了行业的高潮低估，技术路线有差异，却无明显的水平高下之分，但因发展方向、执行能力等方面的差异，导致公司发展局面迥然：近五年来，Alnylam市值增长1.5倍，Dicerna市值增长2倍，而Arrowhead的市值却跌去三分之二。 对于投资人而言，在选定赛道与技术的基础上，还要看企业的战略与执行能力，后者不仅是充分发挥技术潜力的重要保障，而且是产生股东回报的重要条件。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

明天上午9点，2024年诺奖预测，药时代直播间见！ 正文共： 3679字 16图 预计阅读时间： 10分钟 （图片来源：诺奖官网） 诺贝尔奖，这个代表着科学界最高荣誉的名字，它的成果不仅在学术界享有盛誉，更在不知不觉中走进了我们的日常生活，并非与我们十万八千里遥不可及。 今天，就让我们一起来探索那些与我们息息相关的诺贝尔奖成果，看看它们是如何在医疗领域发挥着重要作用，如何呵护着你我他的健康。 1. 胰岛素（1923年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：胰岛素 早在1923年，加拿大科学家弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯特就因发现胰岛素而获得诺贝尔生理学或医学奖。胰岛素是调节血糖水平的关键激素，对于糖尿病患者来说，胰岛素的发现和提纯是革命性的。它使得1型糖尿病患者能够通过注射胰岛素来控制血糖，极大地改善了他们的生活质量和预期寿命。 2. 改变寄生虫疾病治疗的发现（2015年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：青蒿素、阿维菌素 2015年诺贝尔生理学或医学奖表彰了两项革命性的发现：中国科学家屠呦呦从青蒿中提取的青蒿素，以及爱尔兰和日本科学家发现的阿维菌素。青蒿素的发现为治疗疟疾提供了新途径，有效降低了疟疾死亡率。阿维菌素则对抗盘尾丝虫病和淋巴丝虫病有显著效果，两者的发现彻底改变了寄生虫疾病的治疗方式。 3. HPV病毒感染引起宫颈癌（2008年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：宫颈癌疫苗 2008年，科学家因揭示HPV（人乳头状瘤病毒）感染与宫颈癌之间的联系而获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现促成了HPV疫苗的开发，这是人类历史上第一个用于预防癌症的疫苗，对女性健康产生了重大影响。 4. RNA干扰现象（2006年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：RNAi疗法 2006年，科学家因发现RNA干扰现象而获得诺贝尔生理学或医学奖。RNA干扰技术为治疗基因变异引起的疾病提供了新的思路。2018年，首款RNAi疗法Onpattro（patisiran）在美国获批，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病，标志着RNAi疗法在临床应用上迈出了重要一步。 目前，全球已有数款RNAi疗法获批上市，其中包括： Patisiran (Onpattro®)：由Alnylam Pharmaceuticals开发，用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（hATTR-PN），是全球首款获得FDA批准的RNAi疗法。 Givosiran (Givlaari®)：同样由Alnylam开发，用于治疗急性肝卟啉病（AHP）。 Lumasiran (Oxlumo®)：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。 Inclisiran (Leqvio®)：由Novartis开发，用于治疗高胆固醇血症，通过抑制PCSK9基因的表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。 Vutrisiran：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR），目前正在进行III期临床试验。 Fitusiran：用于治疗血友病，通过靶向抗凝血酶（AT）来增加凝血因子水平。 Nedosiran：用于治疗原发性高草酸尿症，通过靶向LDH基因来减少草酸盐的生成。 此外，在中国，心血管疾病患者迎来了首个针对慢病领域的siRNA药物英克司兰（商品名：乐可为）的上市，用于治疗动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）。 这些疗法的成功上市标志着RNAi技术在医学治疗上的应用潜力，为多种疾病的治疗提供了新的策略和方法。 5. 免疫检查点蛋白的发现（2018年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：抗CTLA-4抗体、抗PD-1/PD-L1抗体 2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4和PD-1的发现者。这一发现为癌症免疫疗法领域带来了革命性的变化。以抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体为代表的免疫疗法，通过解除癌细胞的“踩刹车”系统，为癌症患者带来了新的治疗希望。 6. “噬菌体展示”技术（2018年诺贝尔化学奖） 代表药物：阿达木单抗 1985年诞生的“噬菌体展示”技术在2018年荣获诺贝尔化学奖。该技术通过在噬菌体表面展示外源基因编码的蛋白质，筛选出具有特定功能的蛋白质。此方法不仅促进了抗体药物的发展，还催生了如修美乐（阿达木单抗）等治疗免疫疾病的药物，为全球患者带来了福音。 7. 氧感知通路（2019年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：罗沙司他、belzutifan、daprodustat 2019年，科学家因在氧感知通路研究领域做出重要贡献而获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现对创新药的研发颇具意义，比如通过调控低氧诱导因子-1（HIF-1）通路，促进红细胞的生成，有望治疗贫血。此外，基于氧感知通路的创新疗法，如罗沙司他、belzutifan、daprodustat等，已在治疗贫血、VHL疾病相关癌症等方面取得了显著成效。 8. 丙型肝炎病毒的发现（2020年诺贝尔生理学或医学奖） 代表药物：针对丙肝的抗病毒类药物 2020年，三位科学家因发现丙型肝炎病毒而获此殊荣。这一发现不仅使得血液检查成为可能，有效预防了输血后肝炎的发生，还推动了针对丙肝的抗病毒治疗药物的研发，使得丙肝成为历史上第一个可以治愈的慢性肝炎。 这些诺贝尔奖的成果，不仅仅是科学界的荣耀，更是我们每一个人的健康守护者。它们让我们深刻感受到，科学的力量就在我们身边，从未走远。 还有很多获得诺贝尔奖殊荣的科学研究正在被开发成药物、疗法的过程中，这些药物、疗法很有可能在不远的将来获批上市，惠及你我他。下面举几个例子。 泛素-蛋白酶体系统（2004年诺贝尔化学奖） 代表疗法：靶向蛋白降解药物 泛素-蛋白酶体系统是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了80%以上的蛋白质降解。2004年诺贝尔化学奖表彰了这一系统发现，它为疾病治疗提供了新思路。靶向蛋白降解药物利用泛素-蛋白酶体系统，有望攻克传统药物无法解决的蛋白质功能失调问题。目前，科学家正在开发这类药物，以治疗癌症、自身免疫性疾病等，为“不可成药”的蛋白质提供了新的治疗策略。 难成药靶点蛋白降解研究进展和技术交流 | 药时代直播间 将成熟细胞重新“编程”（2012年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：诱导多能干细胞疗法 诱导多能干细胞（iPSC）疗法是一种革命性的技术，它将成熟细胞重新编程为早期干细胞状态。2012年诺贝尔生理学或医学奖表彰了这一发现。iPSC技术为治疗多种疾病提供了新途径，包括炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中、帕金森病、糖尿病和遗传性疾病。尽管目前iPSC疗法大多处于临床试验阶段，但已有一些研究取得积极进展，预示着未来可能有更多的iPSC疗法获批上市。 囊泡运输的调节机制（2013年诺贝尔生理学或医学奖） 代表疗法：外泌体疗法 外泌体疗法是一种利用外泌体（Exosomes）——一种由细胞释放的微小囊泡，携带蛋白质、RNA等生物分子，进行细胞间通讯和物质运输的特性，来实现治疗目的的新兴治疗手段。外泌体疗法在多个领域展现出了巨大的潜力，包括但不限于肿瘤治疗、组织修复、免疫调节等。2013年诺贝尔生理学或医学奖授予了发现细胞内主要运输系统的囊泡转运调控机制的科学家，这一发现为外泌体疗法的研究和应用提供了重要的理论基础。目前，已有一些外泌体疗法处于临床试验阶段，例如Codiak BioSciences公司的exoSTING和exoIL-12，以及Kimera Labs的胎盘细胞系衍生的间充质干细胞外泌体（MSC-Exo）。随着研究的深入和技术的发展，预计未来会有更多基于外泌体的疗法获批上市，为多种疾病的治疗提供新的解决方案。 2021年开始，药时代与返朴等合作伙伴联手，连续三年共同举办诺奖预测直播，特别邀请多年来对诺贝尔奖背后科学史深度钻研的徐亦迅博士主讲，受到广大朋友们的关注和好评。 今年合作继续，而且参加的媒体阵容更加强大。直播将于2024年10月5日（星期六）上午9点开始。 现在，我们邀请广大朋友们对今年的诺贝尔生理学或医学奖进行预测。欢迎大家无记名投票！ 参考资料：10类诺贝尔奖级创新疗法公布！（医药观澜）谁能获得今年的诺贝尔奖？（药明康德） 药时代文章、视频 其它公开资料 封面图来源：网络 版权声明/免责声明 本文为原创文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 十年上市20款重磅创新药！169页罗氏制药研发日PPT展望十年雄心壮志（可下载） 又一个10万+！ 2024年诺贝尔奖即将公布！药时代全程直播官宣实况。徐亦迅博士「赛前」展望诺贝尔生理学或医学奖 「金赛药业首届研发日」直播预约通道开启！诚邀观看！ 重塑癌症诊疗格局，携手共筑健康未来！阿斯利康诚邀合作伙伴，探索联合治疗创新方案 点击这里，发现与众不同的商机！